用于制備環(huán)薰衣草醇及其衍生物的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及用于制備作為生物活性物質(zhì)或其合成中間體來說十分重要的單祗醇 及其衍生物的方法。更具體地，本發(fā)明設(shè)及用于制備稱為環(huán)薰衣草醇的（2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締）甲醇的方法和用于制備來源于該醇化合物的（2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締基）甲基醋 化合物的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 昆蟲的性信息素是通常由雌性個(gè)體分泌并具有引誘雄性個(gè)體功能的生物活性物 質(zhì)。少量性信息素顯示強(qiáng)的引誘活性。性信息素已廣泛用作為預(yù)測(cè)昆蟲羽化或用作為確定 區(qū)域擴(kuò)展(侵入特定區(qū)域）的工具W及用作為防治害蟲的工具。作為防治害蟲的工具，實(shí)踐 中廣泛使用的是被稱為大量誘捕法、引誘并殺死(又名:誘殺）、引誘并感染(又名：吸引并感 染）W及交尾干擾的防治方法。為利用性信息素，基礎(chǔ)研究W及應(yīng)用都要求經(jīng)濟(jì)生產(chǎn)所需量 的信息素產(chǎn)品。
[0003] 已在控制粉階(mealybug)時(shí)將下酸（2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締基）甲醋（（2,4,4-T;rimeth5d-2-cyclohexenyl)methyl butyrate)(其他名稱：正-下酸（2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán) 己締基）甲醋、下酸環(huán)薰衣草醋)分離用作一種重要黃蜂的引誘劑。更具體地，Tabata等人已 發(fā)現(xiàn)下酸（2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締基）甲醋，其為引誘廣角跳小蜂(Anagyrus sawadai)的 物質(zhì)，廣角跳小蜂是與粉階一起寄生性生存的一種黃蜂；已將其作為活性物質(zhì)從熏衣草醇 與下酷氯反應(yīng)而形成下酸熏衣草醋時(shí)所生成的副產(chǎn)物中分離;并且已鑒定其結(jié)構(gòu)(非專利 文件DsTabata等人還發(fā)現(xiàn)，作為起始材料的熏衣草醇與下酷氯反應(yīng)，產(chǎn)生下酸(2,4,4-Ξ 甲基-2-環(huán)己締基）甲醋，產(chǎn)率1.2%。
[0004] Teshiba等人已報(bào)道，在藤臀紋粉階(Planococcus kraunhiae)毀壞樹木的柿樹田 中，該物質(zhì)吸引一種黃蜂(廣角跳小蜂，其并非固有地與藤臀紋粉階一起寄生性生存)和另 一種黃蜂(枯粉介殼蟲寄生蜂化eptomastix dactylopii));并因此具有提供控制藤臀紋粉 階的有效手段的可能性(非專利文件2)。
[0005] 為了包括運(yùn)些生物活性物質(zhì)的結(jié)構(gòu)活性研究在內(nèi)的基礎(chǔ)的生物和藥物研究，W及 為了應(yīng)用和實(shí)際用途，要求供應(yīng)足夠量的所述物質(zhì)。因此，強(qiáng)烈需要用于制備運(yùn)些生物活性 物質(zhì)的高效且選擇性的方法，其中異構(gòu)副產(chǎn)物的量很小并且可容易實(shí)現(xiàn)分離。
[0006] 現(xiàn)有技術(shù)文件
[0007] 非專利文件
[000引 非專利文件l:Appl.Entomol.Zool. ,46,117-123(2011)
[0009] 非專利文件2:化urnal of Pharma巧 Research，4,2126-2128(2011)
[0010] 非專利文件3:Appl.Entomol.Zool. ,43,369-375(2008)

【發(fā)明內(nèi)容】

[00"] 發(fā)明要解決的問題
[0012] 然而，運(yùn)些合成實(shí)例設(shè)及低產(chǎn)率耗時(shí)長的過程，或設(shè)及難W在工業(yè)規(guī)模上執(zhí)行的 中間體純化技術(shù)，例如色譜法。因此，認(rèn)為極難按所需量供應(yīng)產(chǎn)物。
[0013] 考慮到上述情況，本發(fā)明的目的為提供一種簡單、高效和選擇性的制備方法，W便 供應(yīng)生物學(xué)、藥物學(xué)或農(nóng)學(xué)活性研究、實(shí)踐應(yīng)用和其他目的所需要的足夠量的產(chǎn)物。
[0014] 用于解決問題的方案
[0015] 由于為實(shí)現(xiàn)所述目的而進(jìn)行深入研究，本發(fā)明的發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)，從作為起始材料 的2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)已締酬來制備（2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締）甲醇和通過醋化該醇而進(jìn) 一步制備(2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締基）甲基醋化合物可在工業(yè)規(guī)模上W高產(chǎn)率和高選擇性 來實(shí)施，并且已完成本發(fā)明。
[0016] 在本發(fā)明的一方面，提供一種制備(2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締）甲醇的方法，所述方 法包含W下步驟:使由下式（1)表示的2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)已締酬的幾基基團(tuán)反應(yīng)，W獲得 由下式(2)表示的1-亞甲基-2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締；和使所述1-亞甲基-2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締的環(huán)外雙鍵反應(yīng)，W獲得由下式(3)表示的（2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締）甲醇。
[0017]
[001引在本發(fā)明的另一方面，提供一種制備（2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締基）甲基醋化合物 的方法，所述方法包含：上述獲得(2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締）甲醇的方法構(gòu)成的步驟;和醋 化所述(2,4,4-S甲基-2-環(huán)己締）甲醇W獲得由通式(4)表示的（2,4,4-S甲基-2-環(huán)己締 基）甲基醋化合物的步驟：
[0019]
[0020] 其中R表示氨原子或具有1至10個(gè)碳原子的一價(jià)控基。 陶]發(fā)明效果
[0022] 根據(jù)本發(fā)明，可簡單、高效和選擇性地合成單祗醇及其衍生物，所述單祗醇及其衍 生物作為生物活性物質(zhì)或其合成中間體是很重要的，所述單祗醇及其衍生物即（2,4,4-Ξ 甲基-2-環(huán)己締）甲醇和(2,4,4-S甲基-2-環(huán)己締基）甲基醋化合物。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 現(xiàn)將詳細(xì)描述本發(fā)明的實(shí)施方案，但本發(fā)明并非限于所述實(shí)施方案。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明，起始材料2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)已締酬（1)可容易地通過締胺方法(例 如）從締胺（其為醒衍生物）和乙基乙締基酬（ethyl vinyl ketone)合成(G.Stork等人， Journal of Organic Chemistry , 85,207-221;和Y. Chan等人，Organic Syntheses , Coll. Vol. 6,496-498)。通過起始材料的后續(xù)單碳(Cl)同素化和官能團(tuán)轉(zhuǎn)變可制備相應(yīng)的 目標(biāo)化合物。
[0025] 第一步驟為將作為起始材料的2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)已締酬（1)的幾基基團(tuán)轉(zhuǎn)換為 亞甲基基團(tuán)，從而形成1-亞甲基-2,4,4-Ξ甲基-2-環(huán)己締(2)的步驟。
[0026]
[0027]在該步驟中，可使用選自各類已知方法的方法，例如，使用憐內(nèi)鐵鹽(phosphorus ylide)的維蒂希反應(yīng)，設(shè)及添加 α-甲娃烷基甲基碳負(fù)離子和后續(xù)酸或堿處理的皮特遜反應(yīng) (Peterson reaction)，使用Te化e復(fù)合物的方法，使用化tasis試劑的方法，可使用通過在 四氯化鐵存在下用鋒處理二艦甲燒或二漠甲燒而獲得的試劑的方法，和設(shè)及添加例如甲基 儀面化物、甲基裡和Ξ甲基侶的甲基碳負(fù)離子（甲基有機(jī)金屬試劑)和使所得叔醇后續(xù)脫水 的方法。在所述方法中，從獲取單個(gè)異構(gòu)體而不改變現(xiàn)有雙鍵的位置的觀點(diǎn)來看，優(yōu)選的是 使用維蒂希反應(yīng)或皮特遜反應(yīng)。從反應(yīng)條件W及后處理和產(chǎn)物分離的容易性觀點(diǎn)來看，特 別優(yōu)選的是使用維蒂希反應(yīng)。
[002引在維蒂希反應(yīng)的優(yōu)選實(shí)例中，使Ξ苯基憐甲內(nèi)鐵鹽（triphenylphosphonium 1116扣711(16)[(〔6配）3口 =畑2](其為通過在溶劑內(nèi)用堿處理^苯基甲基憐鐵面化物 (triphenylmethylphosphonium halide)所制備的憐內(nèi)鐵鹽試劑)與作為起始材料的酬反 應(yīng)。
[0029] 在憐內(nèi)鐵鹽試劑的制備中待使用的Ξ苯基甲基憐鐵面化物的實(shí)例包括Ξ苯基甲 基憐鐵氯化物、Ξ苯基甲基憐鐵漠化物和Ξ苯基甲基憐鐵艦化物。
[0030] 在憐內(nèi)鐵鹽試劑的制備中待使用的溶劑的實(shí)例包括:酸，例如二乙酸、二正下酸、 四氨巧喃和1,4-二氧六環(huán);控，例如己燒、庚燒、苯、甲苯、二甲苯和異丙基苯;非質(zhì)子性極性 溶劑，例如N，N-二甲基甲酯胺(DMF)、1，3-二甲基-2-咪挫嘟酬(DMI)、二甲基亞諷(DMS0)和 六甲基憐酸Ξ酷胺(HMPA);和臘，例如乙臘和丙臘。所述溶劑可單獨(dú)使用或兩種或更多種組 合使用。
[0031] 在憐內(nèi)鐵鹽試劑的制備中待使用的堿的實(shí)例包括:有機(jī)金屬試劑，例如甲基裡、乙 基裡、正下基裡和甲基氯化儀;醇化物，例如甲醇鋼、乙醇鋼和叔下醇鐘；金屬酷胺，例如二 異丙基酷胺裡、六甲基二娃基氨基裡（lithium hexamethyldisilazide)、六甲基二娃基氨 基鋼和二環(huán)己基酷胺裡;金屬氨化物，例如氨化鋼、氨化鐘和氨化巧;和二甲基