專(zhuān)利名稱(chēng)：環(huán)戊烯醇衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作制備殺蟲(chóng)劑的中間體的環(huán)戊烯醇衍生物的制備方法。
日本專(zhuān)利公開(kāi)56－156238和55－147233公開(kāi)了用作制備殺蟲(chóng)劑的有用中間體的式Ⅰ所示的環(huán)戊烯醇化合物 式中，R1表示2－丙烯基或2－丙炔基。但是，該公開(kāi)方法的制備產(chǎn)率不能令人滿(mǎn)意，該方法采用環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ
(式中R1的定義同上)與鹵化甲基三苯基鏻和堿的Wittig反應(yīng)。因此，需要一種可高產(chǎn)率地制備所述環(huán)戊烯醇化合物Ⅰ的優(yōu)異方法。
本發(fā)明人為克服上述方法的缺點(diǎn)，進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)了一種從環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ高產(chǎn)率地制備所述環(huán)戊烯醇化合物Ⅰ的優(yōu)異方法，該方法使用了保護(hù)基團(tuán)和包括(a)四氯化鈦、(b)鋅和(c)二溴甲烷或二磺甲烷的試劑物系。
即，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供環(huán)戊烯醇化合物Ⅰ的制備方法， (式中，R1表示2－丙烯基或2－丙炔基)該方法包括下列步驟(ⅰ)保護(hù)環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ的醇基，
(式中R1的定義同上)得到式Ⅲ所示的環(huán)戊烯醇酮衍生物； (式中R1的定義同上，A是羥基的保護(hù)基)(ⅱ)在惰性有機(jī)溶劑中，使鋅和二溴甲烷或二碘甲烷的混合物與四氯化鈦反應(yīng);
(ⅲ)將(ⅱ)所得反應(yīng)混合物與環(huán)戊烯醇酮衍生物Ⅲ反應(yīng)，制得環(huán)戊烯醇衍生物Ⅳ；和
(式中R1和A的定義同上)(ⅳ)去除環(huán)戊烯醇衍生物Ⅳ上的保護(hù)基A，制得環(huán)戊烯醇化合物Ⅰ。
本發(fā)明的另一目的是提供環(huán)戊烯醇衍生物Ⅳ的制備方法， (式中，R1和A的定義同上)該方法包括下列步驟(ⅰ)在惰性有機(jī)溶劑中，使鋅和二溴甲烷或二碘甲烷的混合物與四氯化鈦反應(yīng)；和(ⅱ)將所得反應(yīng)混合物與式Ⅲ所示的環(huán)戊烯醇酮衍生物反應(yīng)，
式中，R1和A的定義同上。
本發(fā)明的另一目的是提供環(huán)戊烯醇衍生物Ⅳ 式中，R1和A的定義同上。
根據(jù)本發(fā)明，用于制備殺蟲(chóng)劑的式Ⅰ所示環(huán)戊烯醇化合物可以用環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ高產(chǎn)率地制備。
式Ⅰ所示環(huán)戊烯醇化合物例如包括下列化合物(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙烯基)－2－環(huán)戊烯－1－醇，(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－醇，(RS)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙烯基)－2－環(huán)戊烯－1－醇，和(RS)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－醇。
下面詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明方法的第一步驟，即從環(huán)戊醇酮化合物Ⅱ制備環(huán)戊烯醇酮衍生物Ⅲ。
保護(hù)環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ上的羥基可以采用如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis，2nd Edition，第10－86頁(yè)，John Wiley and Sons，lnc.(1991)上描述的保護(hù)基團(tuán)和方法。
但是，本發(fā)明保護(hù)基團(tuán)的優(yōu)選示例為三(C1－C6)烷基硅基，2－四氫呋喃基，2－四氫吡喃基，以及α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1－C2烷基。該三(C1－C6)烷基硅基例如包括三甲基硅基、三乙基硅基、叔丁基二甲基硅基和三異丙基硅基；α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1－C2烷基包括如甲氧基甲基、1－甲氧基乙基、乙氧基甲基或1－乙氧基乙基的基團(tuán)。
本發(fā)明優(yōu)選采用下列ⅰ)－ⅲ)的保護(hù)方法。
ⅰ)A表示三(C1－C6)烷基硅基時(shí)，通常使環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中、在有機(jī)堿存在下、在－30℃至50℃、優(yōu)選－10℃至20℃下與氯化三(C1－C6)烷基硅或三氟甲磺酸三(C1－C6)烷基硅反應(yīng)。氯化三(C1－C6)烷基硅或三氟甲磺酸三(C1－C6)烷基硅的用量相對(duì)于環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ通常為1－2摩爾、優(yōu)選為1－1.5摩爾。堿的用量相對(duì)于環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ通常為1－10摩爾、優(yōu)選為1.2－1.5摩爾。使用的有機(jī)堿有咪唑、三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2，6－二甲基吡啶等。使用的非質(zhì)子有機(jī)溶劑是氯代烴溶劑如二氯甲烷等，醚溶劑如四氫呋喃等，非質(zhì)子極性溶劑如二甲基甲酰胺等，或者它們的混合溶劑。
ⅱ)A表示2－四氫呋喃基或2－四氫吡喃基時(shí)，使環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ在催化量的酸的存在下、在0℃至室溫或30℃下與二氫吡喃或二氫呋喃反應(yīng)。二氫吡喃或二氫呋喃的用量相對(duì)于環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ通常為1－50摩爾、優(yōu)選1－10摩爾。用于本反應(yīng)的酸例如是有機(jī)酸如對(duì)甲苯磺酸等，或者無(wú)機(jī)酸，如磷酸、氫氯酸、硫酸等，以及如對(duì)甲苯磺酸的酸與如吡啶的有機(jī)堿形成的鹽。反應(yīng)可在非質(zhì)子有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行，溶劑的示例包括如乙醚、四氫呋喃等的醚溶劑，如苯、甲苯等的烴溶劑，或者如二氯甲烷、氯仿的氯代烴溶劑。
ⅲ)A表示α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1－C2烷基時(shí)，通常使環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ在堿和非質(zhì)子有機(jī)溶劑存在下、在－20℃～50℃、優(yōu)選0℃－20℃與α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1－C2烷基氯反應(yīng)。α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1－C2烷基氯的用量相對(duì)于環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ通常為1－50摩爾、優(yōu)選為1－5摩爾。用于本反應(yīng)的堿是如三乙胺、二異丙基乙基胺、2，6－二甲基吡啶等的有機(jī)堿，或如氫化鈉、氫化鉀等的堿金屬氫化物。堿的用量相對(duì)于環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ通常為1－10當(dāng)量、優(yōu)選為1－5當(dāng)量。使用的非質(zhì)子有機(jī)溶劑是如二氯甲烷、氯仿等的氯代烴溶劑，如乙醚、四氫呋喃等的醚溶劑，如苯、甲苯等的烴溶劑。
下面將詳述從環(huán)戊烯醇酮衍生物Ⅲ制備環(huán)戊烯醇衍生物Ⅳ的步驟。
環(huán)戊烯醇酮衍生物Ⅲ與含有(a)四氯化鈦、(b)鋅和(c)二溴甲烷或二碘甲烷的試劑物系的反應(yīng)通常在惰性有機(jī)溶劑存在下進(jìn)行。該溶劑的示例包括如二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷的氯代烴溶劑，如四氫呋喃(THF)或乙醚的醚溶劑，如甲苯的烴溶劑，或者它們的混合溶劑。
四氯化鈦可以直接使用可商購(gòu)得到的四氯化鈦(如，Kanto Chemical公司銷(xiāo)售的產(chǎn)品)，或者使用以如二氯甲烷或甲苯的有機(jī)溶劑稀釋的四氯化鈦。
四氯化鈦的用量相對(duì)于環(huán)戊烯醇酮衍生物Ⅲ通常為0.5－5摩爾、優(yōu)選為0.9－1.2摩爾。通常使用粉料狀鋅(鋅粉)。鋅粉可以使用毋需任何提純的市售鋅(如至多325篩目的鋅粉，Aldrich Chemical Company Inc.出售)，或者使用根據(jù)Fieser等的“Reagents for Organic Synthesis"Vol.1(1967)，第1276頁(yè)上描述的方法活化處理后的鋅。鋅的用量相對(duì)于環(huán)戊烯醇酮衍生物Ⅲ通常為2－50摩爾、優(yōu)選為4－10摩爾。
二溴甲烷或二碘甲烷的用量相對(duì)于四氯化鈦通常為1－10摩爾，優(yōu)選為1－5摩爾。
這個(gè)步驟的典型示例包括下列步驟
(ⅰ)使鋅和二溴甲烷或二碘甲烷的混合物在惰性有機(jī)溶劑中與四氯化鈦反應(yīng)；和(ⅱ)使所得反應(yīng)混合物與上述式Ⅲ所示的環(huán)戊烯醇酮衍生物反應(yīng)，得到式Ⅳ所示的環(huán)戊烯醇酮衍生物。
通常以下列方式進(jìn)行這個(gè)反應(yīng)步驟在－40℃～50℃、優(yōu)選在－20℃～10℃下，向懸浮于含有二溴甲烷或二碘甲烷的惰性有機(jī)溶劑中的鋅中加入四氯化鈦，并且在相同溫度下將所得反應(yīng)混合物攪拌，然后在保持在相同溫度的條件下，攪拌下向其中加入式Ⅲ所示的環(huán)戊烯醇酮衍生物。
上述反應(yīng)完成后，例如在冰水冷卻下向反應(yīng)溶液中加入碳酸氫鈉和水，并將所得混合物過(guò)濾。過(guò)濾后的溶液進(jìn)行如用有機(jī)溶劑萃取和／或濃縮的后處理，以分離出需要的產(chǎn)品，或者后處理以后的所要產(chǎn)品的溶液可直接用于隨后的反應(yīng)中。如需要，可以用如色譜柱分離或蒸餾的操作進(jìn)一步純化分離后的產(chǎn)品。
使用從沒(méi)有在先前步驟中外消旋化的旋光性環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ制得的式Ⅲ所示的旋光性環(huán)戊烯醇酮衍生物時(shí)，可以保持原來(lái)的構(gòu)象，制得式Ⅳ所示的旋光性環(huán)戊烯醇衍生物，因此，本發(fā)明既包括式Ⅲ和Ⅳ所示化合物的外消旋混合物，又包括它們的旋光異構(gòu)體。
式Ⅳ所示的環(huán)戊烯醇衍生物例如包括下列化合物(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙烯基)－1－三甲基硅氧基－2－環(huán)戊烯，(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙炔基)－1－三甲基硅氧基－2－環(huán)戊烯，(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙炔基)－1－叔丁基二甲基硅氧基－2－環(huán)戊烯，(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙炔基)－1－三乙基硅氧基－2－環(huán)戊烯，(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙炔基)－1－三異丙基硅氧基－2－環(huán)戊烯，(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙烯基)－1－叔丁基二甲基硅氧基－2－環(huán)戊烯，(RS)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙烯基)－1－三乙基硅氧基－2－環(huán)戊烯，(RS)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙炔基)－1－三甲基硅氧基－2－環(huán)戊烯，(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙炔基)－1－(2－四氫吡喃基)氧基－2－環(huán)戊烯，(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙炔基)－1－甲氧基甲氧基－2－環(huán)戊烯，(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙烯基)－1－(2－四氫吡喃基)氧基－2－環(huán)戊烯，
(RS)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙烯基)－1－甲氧基甲氧基－2－環(huán)戊烯，和(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙炔基)－1－乙氧基乙氧基－2－環(huán)戊烯。
隨后，根據(jù)如T.W.Greene和P.G.M.Wuts在Protective Groups in Organic Synthesis，2nd Edition，第10－86頁(yè)，John Wiley and Sons，Inc.(1991)上描述的方法，除去保護(hù)基A。
但是，優(yōu)選采用下列ⅰ)－ⅲ)方法除去保護(hù)基A。
ⅰ)A表示三(C1－C6)烷基硅基時(shí)，使具有所述保護(hù)基A的環(huán)戊烯醇衍生物與如氟化四丁銨或氫氟酸(氟化氫)的氟離子、或者與包括如氫氯酸或硫酸的無(wú)機(jī)酸或者如甲酸或乙酸的有機(jī)酸的酸反應(yīng)，通常在0℃－30℃下，在如四氫呋喃或乙醚等的醚溶劑中、如二氯甲烷等的氯代烴溶劑中、如苯、甲苯等的烴溶劑中、或如水、甲醇、乙醇等的質(zhì)子溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。A是三甲基硅基時(shí)，可以通過(guò)使該甲硅烷基化的化合物與水接觸而除去保護(hù)基。
ⅱ)A表示2－四氫呋喃基或2－四氫吡喃基時(shí)，使具有所述保護(hù)基A的環(huán)戊烯醇衍生物與催化量至過(guò)量的酸(如對(duì)甲苯磺酸的有機(jī)酸或其鹽，或者如氫氯酸或硫酸的無(wú)機(jī)酸)反應(yīng)，并且通常在0℃－50℃，在如水、甲醇或乙醇的質(zhì)子溶劑中、或者在如醚溶劑(如乙醚、四氫呋喃等)的非質(zhì)子有機(jī)溶劑中、或者在它們的混合溶劑中進(jìn)行反應(yīng)。
ⅲ)A表示α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1－C2烷基時(shí)，使具有所述保護(hù)基A的環(huán)戊烯醇衍生物與酸反應(yīng)。該酸的示例為如甲酸、乙酸或甲磺酸的有機(jī)酸，或者如氫氯酸或硫酸的無(wú)機(jī)酸。通常在如乙醚、四氫呋喃等的醚溶劑中、或在如水、甲醇、乙醇等的質(zhì)子溶劑中、或在它們的混合溶劑中，在20℃至溶劑回流溫度下進(jìn)行反應(yīng)。
上述ⅰ)－ⅲ)方法之后，經(jīng)過(guò)常規(guī)后處理，得到環(huán)戊烯醇化合物Ⅰ。
根據(jù)上述方法，公開(kāi)于日本專(zhuān)利公開(kāi)56－156238和55－147233、用作殺蟲(chóng)劑中間體的式Ⅰ所示環(huán)戊烯醇化合物可以從環(huán)戊烯醇衍生物Ⅳ高產(chǎn)率地制備。本發(fā)明方法可高產(chǎn)率地從環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ制備環(huán)戊烯醇化合物Ⅰ，并且構(gòu)象不變。
用作本發(fā)明的原料、上述式Ⅱ所示的環(huán)戊烯醇酮化合物包括如(RS)－4－羥基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－酮和(RS)－4－羥基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－酮的化合物，它們可根據(jù)如Agric.Biol.Chem.，46(7)，1911-1922(1982)上描述的方法制備。如(S)－4－羥基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－酮的旋光性環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ例如可以用Pestic.Sci.，11，202(1980)或Tetrahedron Letters，32(38)，5119－5122(1991)上描述的方法制備。
下列制備實(shí)施例將進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明的范圍不限于此。
實(shí)施例1①將(S)－4－羥基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－酮(50.0g)溶于干燥二甲基甲酰胺(600ml)中，向該二甲基甲酰胺溶液中加入咪唑(27.3g)。在冰水冷卻下，將氯化叔丁基二甲基硅(55.3g)加入該溶液中，并且使所得混合物反應(yīng)2小時(shí)，然后在20℃反應(yīng)14小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入冰水冷卻下的草酸水溶液中，并用乙醚(200ml)萃取三次。將乙醚層合并，并依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌合并的醚層。用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸去溶劑。將所得殘余物減壓蒸餾，得到(S)－4－叔丁基二甲基硅氧基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－酮(76.0g，產(chǎn)率86.0%)，它為淺黃色油狀物。
b.p.136－139℃(4mmHg)［α］D23＋30.5°(純凈)H－NMR(溶劑CDCl3，內(nèi)標(biāo)TMS)δ值(ppm):4.69(brd，1H)，3.11(ABq，2H)，2.74(dd，1H)，2.28(dd，1H)，2.16(s，3H)，1.96(t，1H)，0.92(s，9H)，0.15(s，3H)，0.12(s，3H).
②向四氫呋喃(120ml)中加入二溴甲烷(13.04g)和鋅粉(14.71g)，并將所得混合物冷卻至0－5℃。用約10分鐘向四氫呋喃溶液中加入1M四氯化鈦的二氯甲烷溶液(50ml)，并使所得混合物在0－5℃反應(yīng)3天。然后用約10分鐘、在0－5℃加入(S)－4－叔丁基二甲基硅氧基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－酮(13.22g)在二氯甲烷(50ml)中的溶液。在相同溫度下繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)以后，加入己烷(200ml)，然后加入由碳酸氫鈉(75g)和水(40ml)組成的漿液。在0－5℃攪拌2小時(shí)以后，傾析分出有機(jī)層。用正已烷(200ml)將所得殘余物萃取3次。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)層，并用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑，用硅膠色譜柱處理所得殘余物(洗脫劑正己烷／乙酸乙酸＝50／1)，得到所要產(chǎn)物(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙炔基)－1－叔丁基二甲基硅氧基－2－環(huán)戊烯(9.02g，產(chǎn)率68.7％)，它為淺黃色油狀物。
［α］D19－74.5°(C＝3.07，CHCl3)H－NMR(溶劑CDCl3，內(nèi)標(biāo)TMS)δ值(ppm):4.91(s，1H)，4.77(s，1H)，4.66(br，1H)，3.08(br，2H)，2.90(dd，1H)，2.38(m，1H)，1.95(t，1H)，1.83(s，3H)，0.92(s，9H)，0.11(s，3H)，0.09(s，3H).
③在冰水冷卻下，向(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙炔基)－1－叔丁基二甲基硅氧基－2－環(huán)戊烯(7.52g，上述得到)在四氫呋喃(50ml)中的溶液中，加入由1M氟化四丁銨的氫呋喃溶液(80份)和46％氫氟酸(3份)組成的溶液混合物(30ml)。然后將該溶液在室溫下攪拌14小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入冰水中，然后用醚提取(150ml×2)。將醚層合并，并用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓下蒸去溶劑。用硅膠色譜柱(洗脫劑正已烷／乙酸乙酯＝2／1)處理所得殘余物，得到所需產(chǎn)物(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－醇(3.40g，產(chǎn)率81.0％)，它為淺黃色油狀物。
H－NMR(溶劑CDCl3，內(nèi)標(biāo)TMS)δ值(ppm):4.97(s，1H)，4.84(s，1H)，4.64(br，t，1H)，3.10(d，2H)，2.99(m，1H)，2.38(m，1H)，1.96(t，1H)，1.92(s，3H)，1.48(d，1H).
[α］D23－116.1°(C=2.43，CHCl3)m.p.73.2℃實(shí)施例2①將(RS)－4－羥基－3－甲基－2－(2－丙烯基)－2－環(huán)戊烯－1－酮(5.0g)和咪唑(2.91g)溶于干燥二甲基甲酰胺(20ml)中，在室溫下向其中加入氯化叔丁基二甲基硅(5.45g)，并且使所得混合物在室溫下反應(yīng)14小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入冰水冷卻下的檸檬酸水溶液中，并用乙醚萃取三次。將有機(jī)層合并，并依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌合并的有機(jī)層。用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓下蒸去溶劑。用色譜柱(洗脫劑正己烷／乙酸乙酯＝4∶1)處理所得殘余物，得到(RS)－4－叔丁基二甲基硅氧基－3－甲基－2－(2－丙烯基)－2－環(huán)戊烯－1－酮(8.48g，產(chǎn)率97.0%)，它為淺黃色油狀物。
H－NMR(溶劑CDCl3，內(nèi)標(biāo)TMS)δ值(ppm):5.77(m，1H)，5.00(m，2H)，4.67(m，1H)，2.95(m，2H)，2.71(dd，1H)，2.24(dd，1H)，2.03(s，3H)，0.92(s，9H)，0.15(s，3H)，0.12(s，3H).
②向干燥四氫呋喃(100ml)中加入二溴甲烷(6.13g)和鋅粉(6.92g)，并將所得混合物冷卻至0－5℃。用約10分鐘向該四氫呋喃溶液中加入1M四氯化鈦的二氯甲烷溶液(25.9ml)，并使所得混合物在0－5℃反應(yīng)4天。然后用約10分鐘、在0－5℃加入(RS)－4－叔丁基二甲基硅氧基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－酮(6.27g)在二氯甲烷(30ml)中的溶液。在相同溫度下繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí)以后，用已烷(150ml)稀釋反應(yīng)混合物，然后慢慢加入由碳酸氫鈉(150g)和水(80ml)組成的漿液。在相同溫度下攪拌2小時(shí)以后，使反應(yīng)混合物通過(guò)一硅藻土絮(celite pad)而過(guò)濾，分出的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓下蒸去溶劑，用硅膠色譜柱處理所得殘余物(洗脫劑正已烷／乙酸乙酸＝50／1)，得到所要產(chǎn)物(RS)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙烯基)－1－叔丁基二甲基硅氧基－2－環(huán)戊烯(5.0g，產(chǎn)率88.4％)，它為淺黃色油狀物。
′H－NMR(溶劑CDCl3，內(nèi)標(biāo)TMS)δ值(ppm):5.77(m，1H)，5.0(m，2H)，4.75(s，1H)，4.66(s，1H)，4.65(m，1H)，2.94(d，2H)，2.86(dd，1H)，2.35(brd，1H)，1.76(s，3H)，0.91(s，9H)，0.09(s，3H)，0.10(s，3H).
③在冰水冷卻下，向(RS)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙烯基)－1－叔丁基二甲基硅氧基－2－環(huán)戊烯(1.0g，上述得到)在干燥四氫呋喃(10ml)中的溶液中，加入1M氟化四丁銨的四氫呋喃溶液(5.7ml)。然后將該溶液在室溫下攪拌12小時(shí)。將反應(yīng)溶液倒入冰水中，然后用醚提取(100ml×2)。將醚層合并，并用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓下蒸去溶劑。用硅膠色譜柱(洗脫劑正已烷／乙酸乙酯＝3／1)處理所得殘余物，得到所需產(chǎn)物(RS)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙烯基)－2－環(huán)戊烯－1－醇(460mg，產(chǎn)率82.3%)，它為淺黃色油狀物。
H－NMR(溶劑CDCl3，內(nèi)標(biāo)TMS)δ值(ppm):5.75(m，1H)，4.90～5.10(m，2H)，4.82(s，1H)，4.72(s，1H)，4.60(brd，1H)，2.95(m，3H)，2.35(dd，1H)，1.89(s，3H)，1.55(br，1H).
實(shí)施例3①在冰水冷卻下，向(S)－4－羥基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－酮(20.0g)在二氯甲烷(200ml)的溶液中，攪拌下加入3，4－二氫－2H－吡喃(12.5g)和催化量的對(duì)甲苯磺酸水合物，然后將該溶液在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將該溶液在乙醚和鹽水之間分配，并且用鹽水將有機(jī)層洗滌兩次，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，然后減壓下蒸去溶劑，用硅膠色譜柱(洗脫劑正己烷／乙酸乙酯＝5／1)處理所得殘余物，得到(S)－4－(2－四氫吡喃基氧基)－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－酮(27g，產(chǎn)率86.6％)，它為淺黃色油狀物。
′H－NMR(溶劑CDCl3，內(nèi)標(biāo)TMS)δ值(ppm)4.79～4.88(m，1H)，4.70～4.75(m，0.5H)，4.52～4.61(m，0.5H)，3.81～4.02(m，2H)，3.51～3.66(m，2H)，3.02～3.22(m，2H)，2.81(dd，0.5H)，3.02～3.22(m，2H)，2.50(dd，0.5H)，2.71(dd，0.5H)，2.28(dd，0.5H)，2.31(s，1.5H)，1.97(brs，1H)，2.21(s，1.5H)，1.51～1.93(m，4H).
②在冰水冷卻下，向氬氣下的二溴甲烷(26.08g)、鋅粉(29.42g)和四氫呋喃(240ml)的混合物中，攪拌下加入1M四氯化鈦的二氯甲烷溶液(100ml)，然后將所得混合物在4℃攪拌3天。加入二氯甲烷(80ml)后，在冰水冷卻下加入(S)－4－(2－四氫吡喃基氧基)－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－酮(23.2g，上述得到)在二氯甲烷(100ml)中的溶液。加完后，將所得混合物在相同溫度下攪拌2小時(shí)。然后加入二丁基羥基甲苯(抗氧化劑，0.10g)和已烷(200ml)，并加入由碳酸氫鈉(150g)和水(100ml)組成的漿液，攪拌10分鐘。向傾析分離出的反應(yīng)溶液中再加入由碳酸氫鈉(70g)和水(50ml)組成的漿液，并攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)溶液通過(guò)一硅藻土絮而將其過(guò)濾，并依次用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌過(guò)濾后的溶液，用無(wú)水硫酸鎂干燥。然后減壓下蒸去溶劑，用硅膠色譜柱(洗脫劑正已烷／乙酸乙酯＝50／1)處理所得殘余物，得到(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙炔基)－1－(2－四氫吡喃基氧基)－2－環(huán)戊烯(14.1g，產(chǎn)率60.8%)，它為淺黃色油狀物。
n24D1.5180′H－NMR(溶劑CDCl3，內(nèi)標(biāo)TMS)δ值(ppm):4.70～5.00(m，3.5H)，4.50(br，0.5H)，3.91(m，2H)，3.53(m，2H)，3.10(m，2H)，2.30～3.05(m，2H)，1.96(m，2.5H)，1.87(s，1.5H)，1.45～1.85(m，4H).
實(shí)施例4①在冰水冷卻下，用5分鐘向(S)－4－羥基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－酮(12.88g)和三乙胺(13.2g)在四氫呋喃(200ml)中的溶液中滴加氯化三甲基硅(10.4g)，然后將該溶液在冰水冷卻下攪拌2小時(shí)、在室溫下攪拌13小時(shí)。然后將其倒入冰水中，并用乙醚萃取兩次。將醚層合并，并用鹽水洗滌兩次。分出的有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓下蒸去溶劑。用硅酸鎂色譜柱處理所得殘余物(洗脫劑正己烷／乙酸乙酯＝20／1)，得到淺黃色油狀物(S)－4－三甲基硅氧基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－酮(18.0g，產(chǎn)率79.1%)。
′H－NMR(溶劑CDCl3，內(nèi)標(biāo)TMS)δ值(ppm)4.66(brd，1H)，3.12(m，2H)，2.73(dd，1H)，2.25(dd，1H)，2.15(s，3H)，1.95(t，1H)，0.19(s，9H).
②在氬氣氣氛中，向四氫呋喃(190ml)中加入鋅粉(23.5g)和二溴甲烷(21g)，并在冰水冷卻下向其中加入1M四氯化鈦的二氯甲烷溶液(80ml)。加完后，在4℃繼續(xù)攪拌3天。在冰水冷卻下，向所述反應(yīng)溶液中加入(S)－4－三甲基硅氧基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－酮(17.8g)在二氯甲烷(80ml)中的溶液。加完后，使所得混合物在相同溫度下反應(yīng)2小時(shí)。加入已烷(240ml)后，在冰水冷卻下向其中加入由碳酸氫鈉(120g)和水(64ml)組成的漿液。約10分鐘以后，傾析分出反應(yīng)溶液，然后在冰水冷卻下向反應(yīng)溶液中加入由碳酸氫鈉(120g)和水(64ml)組成的漿液，并攪拌2小時(shí)。使反應(yīng)溶液通過(guò)一硅藻土絮而過(guò)濾，過(guò)濾后的溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，用碳酸鈉干燥。然后減壓下蒸去溶劑。用硅膠色譜柱(洗脫劑正己烷／乙酸乙酯＝3／1)處理所得殘余物，得到所要產(chǎn)品(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙炔基)－1－三甲基硅氧基－2－環(huán)戊烯(5.22g，產(chǎn)率29.6%)和去保護(hù)的產(chǎn)品(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－醇(3.5g，相當(dāng)于產(chǎn)率為46.1％)。
·(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙炔基)－1－三甲基硅氧基－2－環(huán)戊烯［α］D23－68.3°(C=2.02，CHCl3)′H－NMR(溶劑CDCl3，內(nèi)標(biāo)TMS)δ值(ppm)4.92(s，1H)，4.78(s，1H)，4.63(br，1H)，3.08(m，2H)，2.89(m，1H)，2.36(m，1H)，1.93(t，1H)，1.83(s，3H)，0.15(s，9H).
·(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－醇mp.73.2℃
［α］D23－116.1°(C=2.43，CHCl3)′H－NMR(溶劑CDCl3，內(nèi)標(biāo)TMS)δ值(ppm):4.98(s，1H)，4.85(s，1H)，4.62(br，1H)，3.10(d，2H)，3.00(m，1H)，2.39(m，1H)，1.96(t，1H)，1.92(s，3H)，1.55(br，1H).
用Wittig反應(yīng)從(RS)－3－甲基－2－(2－丙烯基)－4－羥基－2－環(huán)戊烯－1－酮制備(RS)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙烯基)－2－環(huán)戊烯－1－醇在室溫下將乙醚(125ml)、叔丁醇(13.2ml)和溴化甲基三苯基鏻(50g)攪拌混合，然后向該混合物中分批加入叔丁醇鉀(25.7g)，然后在室溫下將所得溶液攪拌5小時(shí)。在冰水冷卻下，向該溶液中加入(S)－3－甲基－2－(2－丙炔基)－4－羥基－2－環(huán)戊烯－1－酮(26.0g)在乙醚(25ml)中的溶液，將所得反應(yīng)混合在冰水冷卻下攪拌2小時(shí)，然后在室溫下攪拌6小時(shí)。將該反應(yīng)溶液倒入飽和磷酸二氫鈉水溶液中，用乙醚萃取產(chǎn)物。得到的醚層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。然后蒸餾過(guò)濾后的溶液。然后用硅膠色譜柱處理得到的油狀殘余物，得到(RS)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙烯基)－2－環(huán)戊烯－1－醇(10.0g)，產(chǎn)率為40％。
用Wittig反應(yīng)從(S)－3－甲基－2－(2－丙烯基)－4－羥基－2－環(huán)戊烯－1－酮制備(RS)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙烯基)－2－環(huán)戊烯－1－醇。
在室溫下將乙醚(70ml)、叔丁醇(6.6ml)和溴化甲基三苯基鏻(25g)攪拌混合，然后向該混合物中分批加入叔丁醇鉀(12.9g)，然后在室溫下將所得溶液攪拌5小時(shí)。在冰水冷卻下，向該溶液中加入(S)－3－甲基－2－(2－丙炔基)－4－羥基－2－環(huán)戊烯－1－酮(12.42g)在乙醚(13ml)中的溶液，將所得反應(yīng)混合在冰水冷卻下攪拌2小時(shí)，然后在室溫下攪拌6小時(shí)。將該反應(yīng)溶液倒入飽和磷酸二氫鈉水溶液中，用乙醚萃取產(chǎn)物。得到的醚層用鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鎂干燥。然后蒸餾過(guò)濾后的溶液。然后用硅膠色譜柱處理得到的油狀殘余物，但是既沒(méi)有得到希望的產(chǎn)物(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－醇，也沒(méi)有得到原料。
(S)－4－羥基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－酮與二溴甲烷、鋅和四氯化鈦反應(yīng)，制備(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－醇。
向干燥四氫呋喃(20ml)中加入二溴甲烷(1.3g)和鋅粉(1.5g)，并將所得混合物冷卻至0－5℃。用約10分鐘向該四氫呋喃溶液中加入1M四氯化鈦的二氯甲烷溶液(5ml)，并使所得混合物在0－5℃反應(yīng)3天。然后用約10分鐘、在0－5℃加入(S)－4－羥基－3－甲基－2－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－酮(675mg)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。在相同溫度下繼續(xù)反應(yīng)2小時(shí)以后，加入己烷(40ml)，然后加入由碳酸氫鈉(8.9g)和水(4ml)組成的漿液。在0－5℃攪拌2小時(shí)以后，傾析分出有機(jī)層。用正已烷(20ml)將所得殘余物萃取3次。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌合并的有機(jī)層，并用無(wú)水硫酸鎂干燥。減壓下蒸去溶劑，用硅膠色譜柱處理所得殘余物(洗脫劑正己烷／乙酸乙酸＝3／1)，得到所要產(chǎn)物(S)－2－甲基－4－亞甲基－3－(2－丙炔基)－2－環(huán)戊烯－1－醇(17mg，產(chǎn)率2.6％)，它為淺黃色油狀物。
權(quán)利要求
1.式Ⅰ所示環(huán)戊烯醇化合物的制備方法， (式中，R1表示2-丙烯基或2-丙炔基)該方法包括下列步驟(ⅰ)保護(hù)環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ的醇基， (式中R1的定義同上)得到式Ⅲ所示的環(huán)戊烯醇酮衍生物； (式中R1的定義同上，A是羥基的保護(hù)基)(ⅱ)在惰性有機(jī)溶劑中，使鋅和二溴甲烷或二碘甲烷的混合物與四氯化鈦反應(yīng)；(ⅲ)將(ⅱ)所得反應(yīng)混合物與環(huán)戊烯醇酮衍生物Ⅲ反應(yīng)，制得環(huán)戊烯醇衍生物Ⅳ；和 (式中R1和A的定義同上)；(ⅳ)除去環(huán)戊烯醇衍生物Ⅳ上的保護(hù)基A，制得環(huán)戊烯醇化合物Ⅰ。
2.式Ⅳ所示環(huán)戊烯醇衍生物的制備方法， (式中，R1表示2－丙炔基或2－丙烯基；A表示羥基的保護(hù)基)該方法包括下列步驟(ⅰ)在惰性有機(jī)溶劑中，使鋅和二溴甲烷或二碘甲烷的混合物與四氯化鈦反應(yīng)；和(ⅱ)將所得反應(yīng)混合物與式Ⅲ所示的環(huán)戊烯醇酮衍生物反應(yīng)， 式中，R1和A的定義同上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，通過(guò)使環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ在有機(jī)堿的存在下與氯化三(C1－C6)烷基硅或三氟甲磺酸三(C1－C6)烷基硅反應(yīng)來(lái)保護(hù)環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ的羥基，通過(guò)使環(huán)戊烯醇衍生物Ⅳ與氟離子或酸反應(yīng)來(lái)除去環(huán)戊烯醇衍生物Ⅳ的保護(hù)基A。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，通過(guò)使環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ在有機(jī)堿存在下與α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1-C2烷基氯反應(yīng)來(lái)保護(hù)環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ的羥基，通過(guò)使環(huán)戊烯醇衍生物Ⅳ與酸反應(yīng)來(lái)除去環(huán)戊烯醇衍生物Ⅳ的保護(hù)基A。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中，通過(guò)使環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ在酸存在下與二氫呋喃或二氫吡喃反應(yīng)來(lái)保護(hù)環(huán)戊烯醇酮化合物Ⅱ的羥基，通過(guò)使環(huán)戊烯醇衍生物Ⅳ與酸反應(yīng)來(lái)除去環(huán)戊烯醇衍生物Ⅳ的保護(hù)基A。
6.式Ⅳ所示環(huán)戊烯醇衍生物 式中，R1表示2－丙烯基或2－丙炔基，A表示羥基的保護(hù)基。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的環(huán)戊烯醇衍生物，其中，R1表示2－丙烯基或2－丙炔基，A表示三(C1－C6)烷基硅基、2－四氫呋喃基、2－四氫吡喃基或α－位上被C1－C2烷氧基取代的C1－C2烷基。
全文摘要
本發(fā)明涉及環(huán)戊烯醇化合物I的制備方法，它包括(i)保護(hù)環(huán)戊烯醇酮化合物II的羥基，得到環(huán)戊烯醇酮衍生物III；(ii)使鋅和二溴甲烷或二碘甲烷的混合物在惰性有機(jī)溶劑中與四氯化鈦反應(yīng)；(iii)使(ii)所得反應(yīng)混合物與環(huán)戊烯醇酮衍生物III反應(yīng)，得到環(huán)戊烯醇衍生物IV；(iv)去除環(huán)戊烯醇衍生物IV的保護(hù)基A。式中R
文檔編號(hào)C07F7/18GK1100406SQ94106209
公開(kāi)日1995年3月22日 申請(qǐng)日期1994年6月2日 優(yōu)先權(quán)日1993年6月3日
發(fā)明者對(duì)島和禮, 巖崎智則, 鈴木雅也, 松尾憲忠 申請(qǐng)人:住友化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社