(1S,3aR,6aS)-八氫環(huán)戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及氮雜雙環(huán)甲酸草酸鹽的制備方法，特別涉及（IS, 3aR，6aS)_八氫環(huán)戊 烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸鹽的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] S構(gòu)型氮雜環(huán)作為立體化學(xué)中常見的化合物以及多種藥物的重要中間體廣泛被人 關(guān)注。在早期工業(yè)合成中，人們常常得到消旋體，然后再用手性拆分去提純，從而得到單一 的對(duì)映體，這樣有一半沒有生理活性的異構(gòu)體成為廢物，浪費(fèi)原料、增加成本。近幾年來運(yùn) 用手性不對(duì)稱合成法，篩選各種有機(jī)配體，使反應(yīng)具有立體選擇性，既提高收率又實(shí)現(xiàn)配體 的可回收套用已成為的研究熱點(diǎn)。但關(guān)于S構(gòu)型氮雜雙環(huán)甲酸的不對(duì)稱合成的報(bào)道極少， 而且拆分效果不盡人意?，F(xiàn)有技術(shù)盡管也試圖采用了立體化學(xué)選擇性合成，探索各種配體， 探索各種拆分體，但收效甚微。較好的手性合成結(jié)果也只是S:R=60:40,經(jīng)手性拆分收率只 有約40%，不易工業(yè)化生產(chǎn)。所以目前非常欠缺一種收率高、手性純度高、易于放大的合成和 拆分工藝。
[0003] 本發(fā)明跟現(xiàn)有技術(shù)相比，可以大大提高手性合成的立體選擇性，原子利用率提高， 三廢減少，更環(huán)保，合成配體可循環(huán)套用，手性拆分配體拆分得到的手性純度高，易于放大 生產(chǎn)。
[0004] 現(xiàn)有技術(shù)中制備S構(gòu)型的氮雜雙環(huán)甲酸酯鹽的方法主要有以下5條路線： 路線1 : CN1451014公開了以（lS，3aR，6aS)-1-乙基_2_(苯基甲基）酯為原料，經(jīng)過硼 氫化鈉還原，羥基保護(hù)，還原，脫Cbz保護(hù)制備（1S，3aR，6aS)-八氫環(huán)戊烯并[C]吡咯-1-羧 酸乙酯(鹽酸鹽)。具體合成路線如下所示：
該路線主原料價(jià)格昂貴，且多個(gè)步驟需要用硅膠柱層析分離和純化產(chǎn)物，大大降低產(chǎn) 物的收率，也增加了操作的難度和生產(chǎn)成本，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0005] 路線2 :CN101291909公開了以（3aR，6aS)-八氫環(huán)戊烯并[C]吡咯(鹽酸鹽)為原 料，通過氨基上保護(hù)，插羰，拆分，游離并上酯基保護(hù)基，氨基脫保護(hù)制備（1S，3aR，6aS)-八 氫環(huán)戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯(鹽酸鹽)。具體合成路線如下所示：
該路線避免了羧基手性碳的外消旋化，需要引入氣體反應(yīng)，反應(yīng)在-78°C的低溫操作。 主要是拆分提純后，另外一個(gè)構(gòu)型的化合物完全損失，導(dǎo)致總收率不是很高，鹽酸鹽產(chǎn)物， 極易吸潮不利于長(zhǎng)期保存，需要進(jìn)一步的優(yōu)化以降低生產(chǎn)成本，減少三廢。
[0006] 路線3 :CN103450066A公開了以3-氮雜雙環(huán)【3. 3. 0】辛烷為原料，通過氧化，氰 基加成，氰基水解，氨基上保護(hù)基，拆分，羧基酯化得到（lS，3aR，6aS)_八氫環(huán)戊烯并[C]吡 咯-1-羧酸酯(鹽酸鹽)。具體合成路線如下所示
該路線以3-氮雜雙環(huán)【3. 3. 0】辛烷為原料，通過次氯酸鹽和季銨鹽，將仲胺氧化為烯 胺，然后和金屬氰化物在無機(jī)酸的條件下加成上氰基。氰基水解成羧酸，氨基上保護(hù)，拆分， 游離得到（lS，3aR，6aS)_八氫環(huán)戊烯并[C]吡咯-1-羧酸酯(鹽酸鹽)。但是其中金屬氰化 物在無機(jī)酸的條件下加成上氰基這一步風(fēng)險(xiǎn)非常大，會(huì)有大量劇毒的氰化氫氣體產(chǎn)生，對(duì) 安全造成非常不利的影響，不適合工業(yè)化大生產(chǎn)。
[0007] 路線4 :TO2010008828公開了使用單胺氧化酶生物催化合成（IS, 3aR，6aS)_八氫 環(huán)戊烯并[C]吡咯-1-羧酸酯(鹽酸鹽）的方法，然而，生物酶首先要通過發(fā)酵制備，而市售 的酶產(chǎn)品價(jià)格過高，導(dǎo)致工業(yè)化生產(chǎn)成本過高。
[0008] 路線5 :W020140094616A1公開了以環(huán)戊烯甲醛為原料，通過和硝基甲烷的加成， 醛基上保護(hù)基，硝基的還原，氨基上保護(hù)，醛基脫保護(hù)，關(guān)環(huán)，氰基取代，氰基水解，羧酸上酯 基得到（13,3 &1?，6&5)-八氫環(huán)戊烯并[(：]吡咯-1-羧酸酯(鹽酸鹽)。具體合成路線如下所 示：
該路線用一個(gè)新的角度合成所需產(chǎn)物，且原料價(jià)格便宜易得，但是路線中使用到了硝 基甲烷（易燃易爆)，氰化鈉(劇毒品)，路線也非常長(zhǎng)，總收率不是很高，不太適合工業(yè)化放 大生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明目的是提供一種S構(gòu)型氮雜雙環(huán)甲酸叔丁酯草酸鹽的制備及拆分方法，主 要解決現(xiàn)有合成方法少，手性純度低，收率低等技術(shù)問題。
[0010] 本發(fā)明的技術(shù)方案：（lS，3aR，6aS)_八氫環(huán)戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸 鹽的制備方法，包括以下步驟：步驟一，是將化合物SM( (3aR，6aS)_八氫環(huán)戊烯并[C]吡咯 (鹽酸鹽))氨基上保護(hù)基得到化合物A ;步驟二，是將化合物A在N配體的誘導(dǎo)下，插羰生成 手性化合物B ;步驟三，是將手性化合物B用H拆分體拆分生成單一構(gòu)型（1S，3aR，6aS)化合 物C ;步驟四，是將單一構(gòu)型（IS, 3aR，6aS)化合物C用酸游離生成單一構(gòu)型（IS, 3aR，6aS) 化合物D;步驟五是將單一構(gòu)型（lS，3aR，6aS)化合物D的氨基脫保護(hù)成并成鹽得E ((15,3 &1?，6&5)-八氫環(huán)戊烯并[(：]吡咯-1-羧酸叔丁酯草酸鹽)。
[0011] N配體結(jié)構(gòu)式如下：
式中，&，R2為氫、1~7個(gè)碳原子的烷烴，取代芳烴或取代芐基中的一種?；衔颪配體 優(yōu)選3, 7-二丙基-3, 7-二氮雜二環(huán)[3. 3. 1]壬烷，結(jié)構(gòu)式如下：
[0012] H拆分體結(jié)構(gòu)式如下：
式中，R3, R4為氫、1~7個(gè)碳原子的不飽和烷烴，取代芳烴，取代芐基中的一 種。H拆分體優(yōu)選（幻-(+)-1，2,3,4-四氫萘胺；結(jié)構(gòu)式如下：
[0013] 本發(fā)明制備路線：
[0014] 步驟一中，化合物SM與（Boc)20的摩爾比為1:1-1:10,優(yōu)選1:1?；衔颯M與 碳酸鉀的摩爾比為1:0. 5-1:10,優(yōu)選1:0. 6。氨基上保護(hù)基反應(yīng)的溫度為-20~80°c，優(yōu)選 0-15°C。反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二甲基四氫呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸異 丙酯，甲基叔丁基醚，1，4-二氧六環(huán)，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，丙酮，N，N-二甲 基甲酰胺，乙腈，1，2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一種或多種。溶劑優(yōu)選正庚 烷。
[0015] 步驟二中，化合物A與N配體的摩爾比為1:1-1:10,優(yōu)選1:1.4?；衔顰與仲 丁基鋰的摩爾比為1:1-1:10,優(yōu)選1:1. 13?；衔顰與二氧化碳摩爾比為1:1-1:20,優(yōu)選 1:2.4。在N配體的誘導(dǎo)下，插羰氧化反應(yīng)的溫度為-120~0°C，優(yōu)選-80~-70°C。溶劑為四 氫呋喃，二甲基四氫呋喃，甲基叔丁基醚，甲苯，1，4-二氧六環(huán)，乙醚，1，2-二氧基乙烷，正 己烷或正庚烷其中的一種或多種。優(yōu)選甲基叔丁基醚。
[0016] 步驟三中，化合物B和H拆分體拆分試劑的摩爾比為1:1-1:10,優(yōu)選1:1.03。反 應(yīng)溫度為0-140°C，優(yōu)選90-110°C。溶劑為二氯甲燒，四氫呋喃，甲苯，二甲基四氫呋喃，氯 仿，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，甲基叔丁基醚，1，4-二氧六環(huán)，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁 醇，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，1，2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一種或多 種。溶劑優(yōu)選甲苯和甲基叔丁基醚的混合溶液。
[0017] 步驟四中，將化合物C游離所用的酸為鹽酸，硫酸，甲酸，乙酸，甲磺酸或硝酸中的 一種。優(yōu)選鹽酸?；衔顲與游離所用的酸的摩爾比為1:0. 5-1:10,優(yōu)選1:0. 8。反應(yīng)溫 度為o-ioo°c，優(yōu)選o-i5 °c。溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二甲基四氫呋喃，氯仿，乙 酸乙酯，乙酸異丙酯，甲基叔丁基醚，1，4-二氧六環(huán)，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，丙 酮，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，1，2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷或水其中的一種或多種。溶 劑優(yōu)選甲基叔丁基醚。
[0018] 步驟五中，氨基脫保護(hù)所用的酸為鹽酸，硫酸，甲酸，乙酸，甲磺酸或硝酸中的一 種。優(yōu)選甲磺酸?；衔顳的氨基脫保護(hù)與所用的酸的摩爾比為1:1-1:10,優(yōu)選1:2. 4。 (lS，3aR，6aS)_八氫環(huán)戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯成鹽所用的酸為鹽酸，硫酸，草酸或 磷酸中的一種。優(yōu)選草酸。（lS，3aR，6aS)_八氫環(huán)戊烯并[C]吡咯-1-羧酸叔丁酯與所 用成鹽的酸的摩爾比為1:1-1:10,優(yōu)選1:1. 1。氨基脫保護(hù)時(shí)溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃， 甲苯，二甲基四氫呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，甲基叔丁基醚，1，4-二氧六環(huán)，甲醇， 乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈，1，2-二氧基乙烷，正己烷， 正庚烷或水其中的一種或多種。優(yōu)選甲基叔丁基醚。（lS，3aR，6aS)_八氫環(huán)戊烯并[C]吡 咯-1-羧酸叔丁酯和草酸成鹽生成化合物E的反應(yīng)溫度為0-KKTC，優(yōu)選0-15°C。成鹽時(shí) 溶劑為二氯甲烷，四氫呋喃，甲苯，二甲基四氫呋喃，氯仿，乙酸乙酯，乙酸異丙酯，甲基叔丁 基醚，1，4-二氧六環(huán)，甲醇，乙醇，正丙醇，異丙醇，叔丁醇，丙酮，N，N-二甲基甲酰胺，乙腈， 1，2-二氧基乙烷，正己烷，正庚烷，水其中的一種或多種。優(yōu)選乙酸乙酯和甲醇的混合溶劑。
[0019] 本發(fā)明的有益技術(shù)效果：本發(fā)明跟現(xiàn)有技術(shù)相比，可以大大提高手性合成的立體 選擇性，通過選擇性的不對(duì)成合成，減少了另外一個(gè)構(gòu)型的生成，自然三廢就減少了，原子 利用率提高，更環(huán)保，合成配體可循環(huán)套用，手性拆分配體拆分得到的手性純度高，易于放 大生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 首先要說明的是，每一步驟的反應(yīng)都是現(xiàn)有的常規(guī)反應(yīng)。
[0021] 實(shí)施例1 : 步驟一： 將131kg的K2C03溶入125kg的水中，加入25kg化合物SM和125kg正庚燒，攪拌lh， 降溫到0-15 °C，控溫0-15 °C，緩慢滴加326kg Boc20到反應(yīng)體系中，加料完畢，0-15 °C保 溫?cái)嚢?h，反應(yīng)完畢，將得到的有機(jī)層用濃縮后即得化合物A。
[0022] 步驟二/步驟三： 在凈含量為7〇kg的化合物A，98kg的N配體和400kg的甲基叔丁基醚加入到反應(yīng)爸 中，將體系降溫至-80~-70°C，緩慢滴加312kg的1. 2mol/L的仲丁基鋰溶液，加畢，保溫?cái)嚢?3小時(shí)。通入35kg C02，加畢保溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完畢，將體系加熱至0-10 °e，即可得到 化合物B (收率：90%，S:R=75:25)。加450kg的水，分液，水相用3N HC1調(diào)pH=3. 0-3. 5,調(diào) 節(jié)完畢，用甲基叔丁基醚萃取，將甲基叔丁基醚濃縮，濃縮后加90kg的甲苯并將體系升溫 到30-40 °C，加50kg的手性化合物H，將體系回流3h，緩