一種由2-甲基-2-環(huán)戊烯酮制備維生素B₆的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種由2?甲基?2?環(huán)戊烯酮制備維生素B6的方法。該方法是以2?甲基?2?環(huán)戊烯酮為起始原料，在堿性催化劑催化下，和甲醛經(jīng)羥甲基化反應(yīng)生成4,5?二羥甲基?2?甲基?2?環(huán)戊烯酮，不經(jīng)分離，4,5?二羥甲基?2?甲基?2?環(huán)戊烯酮經(jīng)臭氧化得到2,3?二羥甲基?4,5?二氧代正己醛，所得2,3?二羥甲基?4,5?二氧代正己醛直接和氨縮合、鹽酸酸化制得維生素B6。本發(fā)明的工藝流程短，所用原料原子利用率高，產(chǎn)品成本低，廢水排放少，環(huán)保性好，適于VB6的工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說(shuō)明】
一種由2-甲基-2-環(huán)戊烯酮制備維生素 B6的方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種由2-甲基-2-環(huán)戊烯酮制備維生素 B6的方法，屬于醫(yī)藥生物化工
技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 維生素 B6,化學(xué)名：5_羥基-6-甲基-3,4-吡啶二甲醇鹽酸鹽或3-羥基-2-甲基-4， 5-二羥甲基吡啶鹽酸鹽，簡(jiǎn)稱VB6,是人體所必需的維生素之一，其在動(dòng)物生長(zhǎng)過(guò)程中起關(guān) 鍵作用，因此被廣泛用于醫(yī)藥、食品、飼料添加劑及化妝品工業(yè)等領(lǐng)域。維生素 B6在自然界 中以吡哆醇、吡哆醛和吡哆胺三種形式存在，在一定條件下，三者在體內(nèi)可相互轉(zhuǎn)化，工業(yè) 上合成的一般為吡哆醇鹽酸鹽，即2-甲基-3-羥基-4,5-二羥甲基吡啶鹽酸鹽。
[0003]
[0004] 工業(yè)上通常采用化學(xué)合成法生產(chǎn)維生素 B6,例如美國(guó)專利US3227721使用2-甲基-3-羥基-吡啶-4,5-二甲酸二乙酯為起始原料，經(jīng)四氫鋁鋰還原制備維生素 B6,但四氫鋁鋰 用量大，價(jià)格昂貴，成本高，操作安全隱患大。為了克服早期方法的不足，我國(guó)在維生素&生 產(chǎn)中有采用草酰噁唑工藝的，雖然總收率提高到54%左右，但該工藝是以4-甲基-5-烷氧基 噁唑?yàn)殛P(guān)鍵中間體，而4-甲基-5-烷氧基噁唑的制備較為繁瑣，需要使用三氯氧磷等脫水劑 關(guān)環(huán)，廢水量大，不利于環(huán)境保護(hù)。
[0005] 目前，現(xiàn)有的化學(xué)合成法制備VB6工藝，大都使用4-甲基-5-烷氧基-噁唑與2-正丙 基-4，7-二氫-1，3-二噁庚英為起始原料，經(jīng)過(guò)加成及芳構(gòu)化反應(yīng)、水解反應(yīng)等制備VB 6，此 類方法在4-甲基-5-烷氧基-噁唑與2-正丙基_4,7_二氫-1，3-二噁庚英在Diels-Alder加成 反應(yīng)過(guò)程中需要加入堿性試劑，在芳構(gòu)反應(yīng)過(guò)程中需要加入金屬離子絡(luò)合劑去除了體系中 的金屬離子。因此，存在著生產(chǎn)周期長(zhǎng)，產(chǎn)生的三廢多，環(huán)境污染，以及Diels-Alder加成反 應(yīng)溫度高（150°C以上)產(chǎn)品著色較重，脫色困難等問題。
[0006] 綜上，現(xiàn)有的化學(xué)合成制備vb6的方法主要問題是步驟繁瑣、生產(chǎn)周期長(zhǎng)，產(chǎn)生的 三廢多、環(huán)境污染嚴(yán)重，產(chǎn)品著色較重、脫色困難;本發(fā)明旨在克服這些技術(shù)難題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供一種環(huán)境友好的維生素 B6的便捷制備方法，產(chǎn) 品易于脫色，后處理容易，廢水少;本發(fā)明提供的是一種由2-甲基-2-環(huán)戊烯酮制備維生素 B6的方法。
[0008] 術(shù)語(yǔ)說(shuō)明：
[0009] 化合物I:維生素 B6;具有式I所示的結(jié)構(gòu)；
[0010] 化合物11:2-甲基-2-環(huán)戊稀酮(II);
[0011] 化合物II1:4，5-二羥甲基-2-甲基-2-環(huán)戊烯酮（III);
[0012] 化合物IV:2，3-二羥甲基-4，5-二氧代正己醛（IV)。
[0013]以上化合物編號(hào)與說(shuō)明書中的反應(yīng)式中的結(jié)構(gòu)式編號(hào)是對(duì)應(yīng)一致的。
[0014] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0015] 一種由2-甲基-2-環(huán)戊烯酮制備維生素 B6的方法，包括步驟：
[0016] (1)在溶劑中，2-甲基-2-環(huán)戊烯酮（II)與甲醛或多聚甲醛在堿催化作用下，經(jīng)羥 甲基化反應(yīng)生成4，5-二羥甲基-2-甲基-2-環(huán)戊烯酮（III)的溶液；
[0017] (2)向步驟（1)所得的溶液中通入臭氧，使4,5-二羥甲基-2-甲基-2-環(huán)戊烯酮 (III)的碳碳雙鍵氧化，得到2,3_二羥甲基-4,5-二氧代正己醛(IV)的溶液;去除溶液中的 臭氧;然后，
[0018] (3)加入氨源，使2，3_二羥甲基-4,5-二氧代正己醛（IV)和氨進(jìn)行縮合成環(huán)的反 應(yīng)，反應(yīng)完畢蒸出溶劑和水，向所得殘余物中加入乙醇、鹽酸和活性炭，加熱成鹽脫色，過(guò) 濾，濾液冷卻析晶，得維生素B 6。
[0019] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(1)中所述的溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇或其混合物;優(yōu)選 溶劑用量為2-甲基-2-環(huán)戊烯酮4-15倍(質(zhì)量比）。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（1)的甲醛是濃度25_35wt%的甲醛水溶液、多聚甲醛之 一或組合；甲醛與2-甲基-2-環(huán)戊烯酮的摩爾比為2.0-4.0:1;所述多聚甲醛優(yōu)選低聚合度 多聚甲醛，聚合度在8~30,折合甲醛單體計(jì)，多聚甲醛與2-甲基-2-環(huán)戊烯酮的摩爾比為 2.0-4.0:1〇
[0021]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（1)中所用的堿催化劑是氟化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙 胺、三正丁胺、吡啶、哌啶之一或組合。優(yōu)選堿催化劑的用量是2-甲基-2-環(huán)戊烯酮（II)質(zhì)量 的1 -10%，最優(yōu)選堿催化劑占2-甲基-2-環(huán)戊烯酮(II)質(zhì)量的6-8%。
[0022]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（1)所述羥甲基化反應(yīng)溫度為20-70°C，進(jìn)一步優(yōu)選30-60 °C，最優(yōu)選45-50 °C。所述羥甲基化反應(yīng)時(shí)間4-8小時(shí)。
[0023] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(2)中所述臭氧是由臭氧發(fā)生器產(chǎn)生，利用臭氧發(fā)生器調(diào) 節(jié)臭氧的通入速度為〇. 5-3.0克/小時(shí)。步驟(2)臭氧化反應(yīng)溫度為-40至-10°C ;反應(yīng)時(shí)間以 GC監(jiān)測(cè)III完全轉(zhuǎn)化為依據(jù)，一般需要3-6小時(shí)。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（2)中所述去除溶液中的臭氧是通入氮?dú)庵脫Q臭氧20-40min。檢測(cè)溶液中臭氧檢測(cè)未達(dá)陰性時(shí)，再加入還原劑分解殘余的臭氧。分解殘余臭氧所 用的還原劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或保險(xiǎn)粉，加入還原劑的量以臭氧檢測(cè)為陰性為止。
[0025] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(3)中所述氨源是:氨氣、氨醇溶液或氨水。所述氨源中所 含的氨與2-甲基-2-環(huán)戊烯酮(II)的摩爾比為1.2-3.0。
[0026]以上所述氨醇溶液優(yōu)選含20_40wt %氨氣的甲醇溶液，含20_40wt %氨氣的乙醇溶 液，特別優(yōu)選含25-30wt %氨氣的甲醇溶液，均為質(zhì)量分?jǐn)?shù)。
[0027]以上所述氨水的濃度優(yōu)選質(zhì)量分?jǐn)?shù)15-25%的氨水
[0028]根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(3)中，2,3_二羥甲基-4,5-二氧代正己醛（IV)和氨的縮 合成環(huán)反應(yīng)溫度為10-50 °C，進(jìn)一步優(yōu)選20-35 °C，最優(yōu)選20-25 °C?？s合成環(huán)反應(yīng)時(shí)間為2-6 小時(shí);優(yōu)選3-4小時(shí)。
[0029] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟（3)所用鹽酸與2-甲基-2-環(huán)戊烯酮（II)的摩爾比為 (1.2_3.0): 1，活性炭用量為2-甲基_2_環(huán)戊稀酮（II)的2-10% (質(zhì)量比）。
[0030] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，步驟(3)中所述的加熱成鹽脫色是加熱至50-70Γ，經(jīng)0.5-1小 時(shí)后，趁熱過(guò)濾;所述濾液冷卻析晶是使濾液冷卻至0-5°C，析出固體，過(guò)濾，得維生素 B6。
[0031] 本發(fā)明方法的反應(yīng)路線如下：
[0032]
[0033] 本發(fā)明的技術(shù)特點(diǎn)及優(yōu)良效果：
[0034] 本發(fā)明提供一種由2-甲基-2-環(huán)戊烯酮簡(jiǎn)便制備維生素 B6的綠色合成方法，該方 法利用2-甲基-2-環(huán)戊烯酮（II)活化的4,5_二位與甲醛或多聚甲醛經(jīng)羥甲基化反應(yīng)生成4， 5-二羥甲基-2-甲基-2-環(huán)戊烯酮（III)，該化合物III經(jīng)臭氧化得到2,3_二羥甲基-4,5-二 氧代正己醛(IV)，然后該化合物IV和氨縮合成環(huán)，加入鹽酸和活性炭，加熱成鹽脫色，過(guò)濾， 得維生素 B6。
[0035] 1、本發(fā)明不使用價(jià)格較高并且制備過(guò)程污染大的4-甲基-5-烷氧基噁唑，不需進(jìn) 行溫度高的Diels-Alder加成反應(yīng)，并因避免了溫度較高的Diels-Alder反應(yīng)，所得產(chǎn)品色 澤淺，易于脫色。
[0036] 2、與現(xiàn)有同類產(chǎn)品的制備方法相比，本發(fā)明的VB6制備過(guò)程幾乎沒有廢水產(chǎn)生、綠 色環(huán)保。
[0037] 3、本發(fā)明由2-甲基-2-環(huán)戊烯酮經(jīng)"一鍋法"制備VB6，易于操作和工業(yè)化，原料原 子經(jīng)濟(jì)性高，收率高，更重要的是，本發(fā)明廢水量少近乎為零排放，更適合于規(guī)模工業(yè)化生 產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0038] 以下所述的實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明了本發(fā)明，但是本發(fā)明不僅限于以下實(shí)施例。
[0039] 原料2-甲基-2-環(huán)戊烯酮為市購(gòu)或按現(xiàn)有技術(shù)由4-氧代正己醛經(jīng)分子內(nèi)脫水縮合 制備。
[0040] 原料II、中間產(chǎn)物III和IV的純度通過(guò)氣相色譜檢測(cè)，標(biāo)示為(GC);終產(chǎn)品純度通 過(guò)高效液相色譜檢測(cè)，標(biāo)示為(HPLC)。氣相色譜儀是島津GC-2010PLUS。臭氧發(fā)生器HC0-1。 [0041 ]實(shí)施例中使用溶劑的濃度％均為質(zhì)量百分比。多聚甲醛聚合度在9~12。
[0042]實(shí)施例1:維生素 B6(I)的制備
[0043]向500毫升帶有攪拌、溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗和回流冷凝管的四口燒瓶中加入90克 甲醇，13.4克(0.1摩爾）2-甲基-2-環(huán)戊烯酮，1.0克碳酸鉀，升溫至50 °C，滴加30克30 %甲醛 水溶液，滴畢，50°C反應(yīng)5小時(shí)得到化合物III的溶液。冷卻至-30°C，將恒壓滴液漏斗改為氣 體導(dǎo)入管，通入由臭氧發(fā)生器所制得的臭氧，臭氧通入速度為1.0-2.0克每小時(shí)，通入3小時(shí) 后，取樣檢測(cè)，化合物III完全轉(zhuǎn)化后，通入氮?dú)庵脫Q30分鐘，加入亞硫酸鈉消除殘余臭氧， 直至臭氧檢測(cè)為陰性。自然升至常溫，向其中通入3.5克氨氣，20-25 °C攪拌反應(yīng)3小時(shí)，減壓 回收甲醇和水，向殘余物中加入40克乙醇，18克35%的濃鹽酸，0.6克活性炭，55-60 °C脫色1 小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻至〇_5°C，結(jié)晶，抽濾，濾餅干燥后得到18.9克產(chǎn)品維生素 B6(I)， 純度99.7% (HPLC)，收率92.0% (以2-甲基-2-環(huán)戊烯酮計(jì)）。所得產(chǎn)品和維生素 B6標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn) 行比對(duì)，液相保留時(shí)間相同。
[0044]實(shí)施例2:維生素 B6(I)的制備
[0045]向500毫升帶有攪拌、溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗和回流冷凝管的四口燒瓶中加入100 克甲醇，13.4克(0.1摩爾）2-甲基-2-環(huán)戊烯酮，1.0克氟化鉀，升溫至50°C，滴加30克30 %甲 醛水溶液，滴畢，50°C反應(yīng)4小時(shí)得到化合物III的溶液。冷卻至-30°C，將恒壓滴液漏斗改為 氣體導(dǎo)入管，通入由臭氧發(fā)生器所制得的臭氧，臭氧通入速度為1.0-2.0克每小時(shí)，通入3小 時(shí)后，取樣檢測(cè)，化合物III完全轉(zhuǎn)化后，通入氮?dú)庵脫Q30分鐘，加入保險(xiǎn)粉消除殘余臭氧， 直至臭氧檢測(cè)為陰性。自然升至常溫，向其中通入11.5克30%氨氣甲醇溶液，20-25Γ攪拌 反應(yīng)3小時(shí)，減壓回收甲醇和水，向殘余物中加入40克乙醇，18克35%的濃鹽酸，0.6克活性 炭，55-60°C成鹽、脫色1小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻至0_5°C，結(jié)晶，抽濾，濾餅干燥后得到 18.8克產(chǎn)品維生素 B6(I)，純度99.6% (HPLC)，收率91.5% (以2-甲基-2-環(huán)戊烯酮計(jì)）。所得 產(chǎn)品和維生素 B6標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比對(duì)，液相保留時(shí)間相同。
[0046]實(shí)施例3:維生素 B6(I)的制備
[0047]向500毫升帶有攪拌、溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗和回流冷凝管的四口燒瓶中加入90克 乙醇，13.4克(0.1摩爾）2_甲基-2-環(huán)戊烯酮，1.0克三正丁胺，9.0克多聚甲醛，50°C反應(yīng)5小 時(shí)得到化合物III的溶液。冷卻至-25°C，將恒壓滴液漏斗改為氣體導(dǎo)入管，通入由臭氧發(fā)生 器所制得的臭氧，臭氧通入速度為1.0-2.0克每小時(shí)，通入3小時(shí)后，取樣檢測(cè)，化合物III完 全轉(zhuǎn)化后，通入氮?dú)庵脫Q30分鐘，加入亞硫酸鈉消除殘余臭氧，直至臭氧檢測(cè)為陰性。自然 升至常溫，向其中通入3.5克氨氣，20-25°C攪拌反應(yīng)3小時(shí)，減壓回收乙醇，向殘余物中加入 40克乙醇，18克35 %的濃鹽酸，0.6克活性炭，55-60°C脫色1小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液冷卻至0-5 。(：，結(jié)晶，抽濾，濾餅干燥后得到18.1克產(chǎn)品維生素 B6(I)，純度99.5% (HPLC)，收率88.1 % (以2-甲基-2-環(huán)戊烯酮計(jì)）。所得產(chǎn)品和維生素 B6標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比對(duì)，液相保留時(shí)間相同。 [0048]實(shí)施例4:維生素 B6(I)的制備
[0049]向500毫升帶有攪拌、溫度計(jì)、恒壓滴液漏斗和回流冷凝管的四口燒瓶中加入90克 甲醇，13.4克(0.1摩爾）2_甲基-2-環(huán)戊烯酮，1.0克哌啶，9.0克多聚甲醛，45°C反應(yīng)4小時(shí)得 到化合物III的溶液。冷卻至_30°C，將恒壓滴液漏斗改為氣體導(dǎo)入管，通入由臭氧發(fā)生器所 制得的臭氧，臭氧通入速度為1.0-2.0克每小時(shí)，通入3小時(shí)后，取樣檢測(cè)，化合物III完全轉(zhuǎn) 化后，通入氮?dú)庵脫Q30分鐘，加入保險(xiǎn)粉消除殘余臭氧，直至臭氧檢測(cè)為陰性。自然升至常 溫，向其中通入21.0克17 %的氨水，20-25 °C攪拌反應(yīng)3小時(shí)，減壓回收甲醇和水，向殘余物 中加入40克乙醇，18克35 %的濃鹽酸，0.6克活性炭，55-60 °C脫色1小時(shí)，趁熱過(guò)濾，濾液冷 卻至0-5°C，結(jié)晶，抽濾，濾餅干燥后得到18.5克產(chǎn)品維生素 B6(I)，純度99.8% (HPLC)，收率 90.0% (以2-甲基-2-環(huán)戊烯酮計(jì)）。所得產(chǎn)品和維生素 B6標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行比對(duì)，液相保留時(shí)間相 同。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種維生素 B6的制備方法，包括步驟： (1) 在溶劑中，2-甲基-2-環(huán)戊烯酮（II)與甲醛或多聚甲醛在堿催化作用下，經(jīng)羥甲基 化反應(yīng)生成4，5-二羥甲基-2-甲基-2-環(huán)戊烯酮（III)的溶液； (2) 向步驟（1)所得的溶液中通入臭氧，使4,5_二羥甲基-2-甲基-2-環(huán)戊烯酮（III)的 碳碳雙鍵氧化，得到2,3_二羥甲基-4,5-二氧代正己醛（IV)的溶液;去除溶液中的臭氧;然 后， (3) 加入氨源，使2,3_二羥甲基-4,5-二氧代正己醛（IV)和氨進(jìn)行縮合成環(huán)的反應(yīng)，反 應(yīng)完畢蒸出溶劑和水，向所得殘余物中加入乙醇、鹽酸和活性炭，加熱成鹽脫色，過(guò)濾，濾液 冷卻析晶，得維生素 B6。2. 如權(quán)利要求1所述的維生素 B6的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述的溶劑為甲醇、 乙醇、異丙醇或其混合物;優(yōu)選溶劑用量為2-甲基-2-環(huán)戊烯酮4-15質(zhì)量倍。3. 如權(quán)利要求1所述的維生素 B6的制備方法，其特征在于步驟（1)的甲醛是濃度25-35wt%的甲醛水溶液、多聚甲醛之一或組合;優(yōu)選甲醛與2-甲基-2-環(huán)戊烯酮的摩爾比為 2.0-4.0:1〇4. 如權(quán)利要求1所述的維生素 B6的制備方法，其特征在于步驟（1)中所用的堿催化劑是 氟化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、三正丁胺、吡啶、哌啶之一或組合。5. 如權(quán)利要求1所述的維生素 B6的制備方法，其特征在于步驟（1)所述羥甲基化反應(yīng)溫 度為20-70°(：，優(yōu)選反應(yīng)溫度為30-60°(：，進(jìn)一步優(yōu)選反應(yīng)溫度為45-50°(：。6. 如權(quán)利要求1所述的維生素 B6的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述臭氧是由臭氧 發(fā)生器產(chǎn)生，利用臭氧發(fā)生器調(diào)節(jié)臭氧的通入速度為0.5-3.0克/小時(shí);優(yōu)選步驟(2)臭氧化 反應(yīng)溫度為-40至-10 °C。7. 如權(quán)利要求1所述的維生素 B6的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述去除溶液中的 臭氧是通入氮?dú)庵脫Q臭氧20-40min。8. 如權(quán)利要求1所述的維生素 B6的制備方法，其特征在于步驟(3)中所述氨源是氨氣、氨 醇溶液或氨水;優(yōu)選的，所述氨源中所含的氨與2-甲基-2-環(huán)戊烯酮（II)的摩爾比為1.2-3.0〇9. 如權(quán)利要求1所述的維生素 B6的制備方法，其特征在于步驟(3)中，2,3_二羥甲基-4， 5_二氧代正己醛（IV)和氨的縮合成環(huán)反應(yīng)溫度為10-50°C ;優(yōu)選20-35Γ，進(jìn)一步優(yōu)選20-25 Γ。10. 如權(quán)利要求1所述的維生素 B6的制備方法，其特征在于步驟(3)所用鹽酸與2-甲基-2_環(huán)戊烯酮(II)的摩爾比為（1.2-3.0):1，活性炭用量為2-甲基-2-環(huán)戊烯酮(II)的2-10% 質(zhì)量比。
【文檔編號(hào)】C07D213/67GK106008332SQ201610423413
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年6月15日
【發(fā)明人】戚聿新, 鞠立柱, 王濤, 呂強(qiáng)三, 王景成, 李新發(fā)
【申請(qǐng)人】新發(fā)藥業(yè)有限公司