專(zhuān)利名稱(chēng)：4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及-一種甾族化合物的合成方法，具體涉及-一種4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法。
背景技術(shù)：
4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物能抑制雄激素的生物合成。其中乂以4-羥基—i-雄甾烯-3，1.7-二酮(俗稱(chēng)福馬司坦)的抑制作用最大。它還具有一定的抗著床、抗早孕作用，且對(duì)乳腺癌也有-一定的抑制作用。目前d有的福馬司坦的合成方法復(fù)雜，產(chǎn)品質(zhì)量差，收率不到20%。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服上述問(wèn)題，提供-一 種反應(yīng)歩驟少，收率高的4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法。 實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的的技術(shù)方案是-,中4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，具有以下步驟①將4-烯-3-酮甾族化合物、氧化劑、醇類(lèi)溶劑以及堿性溶液在-5°C 5°C的溫度下反應(yīng)3h 10h，經(jīng)后處理制得4， 5-環(huán)氧-3- S甾族化合物；②將步驟①得到的4，5-環(huán)氧-3-酮蹈族化合物在15°C 25t的溫度——F加入到濃度為4(hrt% 70wt、的稀硫酸中，反應(yīng)2h 4h，經(jīng)后處理制得4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品；③將歩驟②得到的4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到重結(jié)晶溶劑中進(jìn)行精制得精品。
反應(yīng)式如下
<formula>formula see original document page 5</formula>
式中I表示4-羥基-4-烯-3-,留族化合物；II表示4，5-環(huán)氧-3-,甾族化合
物；I:I::[表示4-烯-3-酮甾族化合物；其巾R,為氫原子或者甲基;R2為氫原子或者羥基且
R3為氫原子或者甲基，或者R2和R3共同為氧原子。 上述步驟①屮所述的氧化劑為雙氧水或者氧化鋨。 上述歩驟①中所述的醇類(lèi)溶劑為甲醇、丙二醇或者乙二醇。 上述步驟①中所述的堿性溶液為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉溶液或者
碳酸鉀溶液。 上述步驟①中所述的后處理為將反應(yīng)液倒入冰水中攪拌lh 4h后過(guò)濾，濾渣用 水至中性，在60。C 80°C的溫度下烘干至恒重。 l:述步驟②中所述的后處理為將反應(yīng)液倒入冰水中攪拌lh 4h后靜置6h 24h，過(guò)濾，濾渣用水洗至中性，在60°C 80^的溫度下烘干至恒重。 上述步驟③屮所述的精制為二次精制第一次精制的歪結(jié)晶溶劑為甲醇，第二次 精制的重結(jié)晶溶劑為內(nèi)S或者甲醇。 上述步驟③中所述的二次精制方法為將4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加 入到甲醇中并加熱至完全溶解，隨后加入碳并加熱至沸騰J兌色熱過(guò)濾后回收甲醇，析出晶 體后冷凍處理得半精品；接著將半精品加入到丙酮或者甲醇中并加熱至完全溶解，回收丙 ftl或者甲醇并留下部分內(nèi)酮或者甲醇直至析出晶體,冷凍處理后得精品。 木發(fā)明具有積極的效果(l)木發(fā)明的方法改變了傳統(tǒng)的破環(huán)氧時(shí)采用酸為催化 劑在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，而是釆用稀硫酸在常溫下直接破環(huán)氧，這樣可以直接在C4位引入羥 某(傳統(tǒng)方法先引入甲氧基，再經(jīng)水解才能引入輕棊)，不僅縮短了工藝流程，而且反應(yīng)溫 和，另外稀硫酸價(jià)格便宜，又進(jìn)一歩降低了成本，對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量和收率也仃較大提高。(2)本 發(fā)明的方法采用兩次精制的方法得到精品,對(duì)f產(chǎn)品質(zhì)一:和收率也有較大提高。
具體實(shí)施例方式(實(shí)施例1、合成4-羥基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮)
本實(shí)施例的合成方法具有以下歩驟 ①將5()g的4-雄甾烯-3， 17- 二酮加入到5()倍體積的甲醇中，同時(shí)加入129m i濃 度為4M的氫氧化鈉溶液，控制溫度為0"C ,然后滴加171ml濃度為36. 6wt %的雙氧水溶液， 滴完后保溫反應(yīng)5h，然后將反應(yīng)液倒入2500ml的冰水巾攪拌2h后過(guò)濾，濾渣用水至巾性， 并在75'C下烘干至恒重，得43g的4， 5-環(huán)氧-雄甾垸-3， 17- 二酮，收率為89% ，熔點(diǎn)為 146。C 174°C。 ②在20°C的溫度下將12g歩驟①制得的4, 5-環(huán)氧-雄甾烷-3， 17- 二酮分次加入 到93ml預(yù)先配置好的6()wt^的稀硫酸中，攪拌反應(yīng)3h，經(jīng)薄層層析檢測(cè)原始斑點(diǎn)消失(硫 酸顯色)后將反應(yīng)液倒入500ml的冰水中攪拌3h后靜置i2小時(shí)，過(guò)濾，濾渣用水洗至中性， 在75°C的溫度下烘千至恒重，得9g的4-羥基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮的制備粗品，熔點(diǎn)為 155。C 1S7。C。 ③精制先將9g粗品用30倍體積的甲醇加熱至全部溶解，加入少g碳至微沸后脫
色熱過(guò)濾，回收甲醇至有少量晶體析出，停止加熱，放冷后，冷凍處理，得4. 7g半精品，熔點(diǎn)
為195°C 2()7°C 。接著再用25倍體積的丙酮加熱至全部溶解，回收丙酮并留——F約4倍體積
的丙酮即Yj晶體析出，處理后得4g精品，熔點(diǎn)為20CTC 204°C ，收率高達(dá)33% ，用HPLC (高
效液相色譜)法測(cè)定成品純度為98.5%。(實(shí)施例2、合成4-羥基-4-雄甾烯-3， 17- 二酮) 本實(shí)施例的步驟①與實(shí)施例1相同。不同之處在于 步驟②中在25"C的溫度下將36g步驟①制得的4， 5- 甾烷-3,17- 二,
分次加入到1.86ml預(yù)先配置好的5(hrtX的稀硫酸中，攪拌反應(yīng)5h， "i芳li層析檢測(cè)原始斑 點(diǎn)消失(硫酸顯色)后將反應(yīng)液倒入2000ml的冰水中攪拌3h fi勁iS i2小時(shí)，過(guò)濾，濾渣 )1:]水洗至屮性，在75°C的溫度下烘千至恒歪,得29g的4-輕基-4-雄甾烯-3， 1.7- 二酮的制 備粗品，熔點(diǎn)為155°C 187°C。 步驟③的精制中先將29g粗品用30倍體積的甲醇加熱至全部溶解，加入3g碳至 微沸后，回流45min后脫色熱過(guò)濾，回收甲醇至有少量晶休析出，停止加熱，放冷后，冷凍處 理，得化g半精品，熔點(diǎn)為195°C 2()6°C。接著再用25倍體積的丙酮加熱至全部溶解，回收 內(nèi)酮并留下約4倍體積的丙酮即有晶體析出，處理后得12, 5g精品，熔點(diǎn)為200i: 204"C, 收率高達(dá)35%，用:HPLC法測(cè)定成品純度為98%。(實(shí)施例3、合成19降-4-羥基-4-雄甾稀-3-氧代-17 P -羥基)
①將4-()g的19降-4-雄甾烯-3-氧代-17 P -徑4^加入到40倍體積的的甲醇屮，同 時(shí)加入130ml的濃度為4M的氫氧化鈉，控制溫度為-rC,然后滴加170ml濃度為36. 6wt% 的雙氧水溶液，攪拌反應(yīng)8h,以薄層層析追蹤反應(yīng)終點(diǎn)。然后沖水水析，得平固體狀乳膠 物，用二氯甲烷提取處理得29g的19降 4， 5 環(huán)氧-雄甾烷-3-氧代-i7 f3 -羥基，收率為 75% ，烙點(diǎn)為16()°C 176。C 。 ②在15 "C的溫度下將10. 6g步驟①制得的19降-4， 5-環(huán)氧-雄甾烷-3-氧 代-17 f3 -羥基分次加入到158ml預(yù)先配置好的4()wt %的稀硫酸中，保溫反應(yīng)4h，以薄層層 析追蹤反應(yīng)終點(diǎn)，然后將反應(yīng)液倒入1000ml的冰水中攪拌3h，靜置16h，過(guò)濾，濾渣用水洗至中性，在65°C的溫度下烘干至恒重，得8g的19降羥基雄甾稀-3 氧代-17 P -羥 基粗品，熔點(diǎn)為137" 157"。 ③精制先將8g粗品用50倍休積的甲醇加熱至全部溶解，加少量碳至微沸后脫 色熱過(guò)濾，回收甲醇至有少量晶體析出，停止加熱，放冷后，冷凍處，得4. 9g半精品，熔點(diǎn)為 178"C 1S5。C 。接著W用40倍體積的甲醇加熱至全部溶解，回收甲醇留下約3倍體積甲醇 即有晶體析出，處理后得3, 3g精品，熔點(diǎn)184。C 189。C，收率為30%，用HPLC法測(cè)定成品 純度為98, 5%。
權(quán)利要求
一種4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于具有以下步驟①將4-烯-3-酮甾族化合物、氧化劑、醇類(lèi)溶劑以及堿性溶液在-5℃～5℃的溫度下反應(yīng)3h～10h，經(jīng)后處理制得4，5-環(huán)氧-3-酮甾族化合物；②將步驟①得到的4，5-環(huán)氧-3-酮甾族化合物在15℃～25℃的溫度下加入到濃度為40wt％～70wt％的稀硫酸中，反應(yīng)2h～4h，經(jīng)后處理制得4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品；③將步驟②得到的4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到重結(jié)晶溶劑中進(jìn)行精制得精品；反應(yīng)式如下式中I表示4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物；II表示4，5-環(huán)氧-3-酮甾族化合物；III表示4-烯-3-酮甾族化合物；其中R1為氫原子或者甲基；R2為氫原子或者羥基且R3為氫原子或者甲基，或者R2和R3共同為氧原子。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在f : 歩驟①中所述的氧化劑為雙氧水或者氧化鋨。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在于 步驟①中所述的醇類(lèi)溶劑為甲醇、丙二醇或者乙二醇。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1.所述的4-羥基-4-烯-3-酮蹈族化合物的合成方法，其特征在于 步驟①中所述的堿性溶液為氫氧化鈉溶液、氫氧化鉀溶液、碳酸鈉溶液或者碳酸鉀溶液。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1.所述的4-羥某-4-烯-3-酮蹈族化合物的合成力'法，其特征在于歩驟①中所述的后處理為將反應(yīng)液倒入冰水中攪拌1h 4h后過(guò)濾，濾渣用水至中性，在6()" s(rc的溫度'卜'烘.I '至恒重。
6. 根據(jù)權(quán)利要求i所述的4-羥基-4-烯-3-酮蹈族化合物的合成方法，其特征在于 步驟②中所述的后處理為將反應(yīng)液倒入冰水中攪拌lh 4h后靜置6h 24h，過(guò)濾，濾渣用水洗至中性，在eot: 80°C的溫度下烘干至恒重。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，其特征在f : 歩驟③中所述的精制為二次精制第- -次精制的重結(jié)晶溶劑為甲醇，第二次精制的重結(jié)晶 溶劑為丙酮或者甲醇。
8. 根據(jù)權(quán)利耍求7所述的4-羥基-4-烯-3-,甾族化合物的合成方法,其特征在T : 步驟③巾所述的二次精制方法為將4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到甲醇中并 加熱至完全溶解，隨后加入碳并加熱至沸騰，脫色熱過(guò)濾后回收甲醇，析出晶體后冷凍處理 得半精品；接著將半精品加入到丙酮或者甲醇屮并加熱至完全溶解，M收丙酮或者甲醇并 留下部分丙酮或者甲醇直至析出晶體，冷凍處理后得精品。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物的合成方法，具有以下步驟①將4-烯-3-酮甾族化合物、氧化劑、醇類(lèi)溶劑以及堿性溶液在-5℃～5℃的溫度下反應(yīng)3h～10h，經(jīng)后處理制得4，5-環(huán)氧-3-酮甾族化合物；②將步驟①得到的4，5-環(huán)氧-3-酮甾族化合物在15℃～25℃的溫度下加入到濃度為40wt％～70wt％的稀硫酸中，反應(yīng)2h～4h，經(jīng)后處理制得4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品；③將步驟②得到的4-羥基-4-烯-3-酮甾族化合物粗品加入到重結(jié)晶溶劑中進(jìn)行精制得精品。本發(fā)明的方法不僅縮短了工藝流程，而且反應(yīng)溫和，降低了成本，對(duì)于產(chǎn)品質(zhì)量和收率也有較大提高。
文檔編號(hào)C07J75/00GK101693734SQ200910309399
公開(kāi)日2010年4月14日 申請(qǐng)日期2009年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月6日
發(fā)明者湯志偉, 翁菊英, 蔣澄宇, 顧向忠 申請(qǐng)人:常州佳爾科藥業(yè)集團(tuán)有限公司;