一種孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的合成方法及其中間體的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，具體涉及一種孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四 烯-3, 20-二酮的合成方法及其中間體。
【背景技術(shù)】
[0002] 孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮是合成孕激素和腎上腺皮質(zhì)激素類藥 物的非常重要的中間體，可以通以9-a -羥基雄留為原料得到。9-a -羥基雄留則可以通 過生物降解植物留醇（如：大豆中的豆留醇）得到。然而，以往在引入C17位的羰基邊鏈常 用的方法是采用劇毒的丙酮氰醇來進行。丙酮氰醇屬于高毒性化合物，毒性作用與氫氰酸 相似。其蒸氣或液體可經(jīng)呼吸道、皮膚及消化道進入機體，導(dǎo)致急性中毒。主要引起CNS損 害，出現(xiàn)頭昏、頭痛、無力、胸悶、心悸、惡心、嘔吐、食欲減退，甚至抽搐、昏迷、死亡。因此，結(jié) 合具體試驗情況，必須從合成的手段來解決這一問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供合成孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二 酮的中間體。
[0004] 本發(fā)明所要解決的另一技術(shù)問題是提供一種避免使用劇毒丙酮氰醇的孕 甾-1，4, 9 (11)，16(17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法。
[0005] 為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：
[0006] -種合成孕甾-1，4,9(11)，16(17) -四烯-3, 20-二酮的中間體，所述的中 間體為式A、B、C或D所示的物質(zhì)，其中，A的結(jié)構(gòu)式為：
【主權(quán)項】
1 一釉各F#S巡-1 Zl 0(? 1、1以17、-而德州-一 W的由問欲_甘_紅亦平.Bi
。
2. -種孕甾-1，4, 9(11)，16(17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法，其特征在于：包括依 次進行的如下步驟： 步驟（1)、在堿的作用下，將第二中間體與對甲苯磺酰甲基異腈在有機溶劑 中，在-35 °C以下反應(yīng)，然后在中和試劑和脫水劑的作用下，生成第三中間體，所述 的第二中間體的結(jié)構(gòu)式為
述的第三中間體的結(jié)構(gòu)式為：
步驟（2)、在堿和催化劑的作用下，將所述的第三中間體與甲基化試劑在有機溶劑中， 在70°C~90°C下反應(yīng)，然后在酸的作用下，脫除甲醚保護基和對甲苯磺酰基異腈得到第四 中間體，所述的第四中間體的結(jié)構(gòu)式為
步驟（3)、將所述的第四中間體在3-留酮-1-脫氫酶的作用下反應(yīng)生成孕 甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮，所述反應(yīng)在25~35°C下以及pH6~8的磷酸 鹽緩沖液、Tris-HCl緩沖液或三乙醇胺緩沖液中進行，所述的孕留-1，4, 9(11)，16(17)-四 烯-3, 20-二酮的結(jié)構(gòu)式為：
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的孕甾-1，4, 9(11)，16(17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法， 其特征在于：步驟（1)中，將溶有所述的對甲苯磺酰甲基異腈的有機溶劑冷卻到-45°C 以下，加入所述的堿，反應(yīng)10~20min后，加入溶有所述的第二中間體的有機溶劑，升溫 到-35°C~_40°C反應(yīng)2~3h，然后加入所述的中和試劑，反應(yīng)10~20min后，加入所述的 脫水劑和三乙胺，升溫到_5°C~5°C反應(yīng)50~70min后，經(jīng)萃取得到所述的第三中間體；所 述的第二中間體、所述的對甲苯磺酰甲基異腈、所述的堿、所述的中和試劑、所述的脫水劑、 所述的三乙胺的摩爾投料比為1:1~I. 4 :L 4~L 6 :L 4~L 6 :2· 2~2. 4 :11~12。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法， 其特征在于：步驟（1)中，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、正丁基鋰、叔丁基鋰、 仲丁基鋰、氫化鈉、氫化鈣、氫化鉀、甲基鋰、甲醇鈉、2,6-二叔丁基-4-甲基-苯氧基鋰、六 甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉中的一種或多種；所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、 異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4_二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、 苯、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或多種；所述的中和試劑為硫酸、 鹽酸、高氯酸、氫氟酸、亞磷酸、氯化鋅、三氟化硼乙醚、二氯化鈷、三氯化鈰、對甲苯磺酸、氯 化鋁、氯化鐵中的一種或多種；所述的脫水劑為甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、三氯氧磷、硫酸、 N-(三乙基銨磺酰）氨基甲酸甲酯、三氟醋酐、醋酸、三氟醋酸中的一種或多種。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的孕甾-1，4, 9(11)，16(17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法， 其特征在于：步驟（2)中，將所述的第三中間體溶于所述的有機溶劑中，然后加入所述的 堿、所述的催化劑和所述的甲基化試劑，反應(yīng)1~3h后，經(jīng)萃取后加入所述的酸，反應(yīng)8~ 12min后，調(diào)節(jié)pH到中性，然后經(jīng)萃取得到所述的孕甾-4, 9 (11)，16 (17)-三烯-3, 20-二 酮。
6. 根據(jù)權(quán)利要求2或5所述的孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法， 其特征在于：步驟（2)中，所述的堿為氫氧化鈉、氫氧化鉀、叔丁醇鉀、正丁基鋰、叔丁基鋰、 仲丁基鋰、氫化鈉、氫化鈣、氫化鉀、甲基鋰、甲醇鈉、2,6-二叔丁基-4-甲基-苯氧基鋰、六 甲基二硅基胺基鋰、六甲基二硅基胺基鈉中的一種或多種；所述的催化劑為四丁基氯化銨、 四丁基溴化銨、四丁基氟化銨、四丁基碘化胺、芐基碘化胺、十六烷基三甲基溴化銨、十二烷 基二甲基芐基氯化銨、雙十八烷基二甲基溴化銨或芐基三乙基氯化銨等中的一種或多種； 所述的甲基化試劑為碘甲烷或溴甲烷；所述的酸為硫酸、鹽酸、高氯酸、氯化鋅、三氟化硼乙 醚、二氯化鈷、三氯化鈰、對甲苯磺酸、氯化鋁、氯化鐵中的一種或多種；所述的有機溶劑為 甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4_二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、 氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或多種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法，其 特征在于：所述的第二中間體通過步驟（a)和步驟（b)合成： 步驟（a)、在O°C下，將9- α -羥基雄留、脫水試劑和酸加入有機溶劑中，在10~40°C下 反應(yīng)，得到第一中間體，所述的9- α -羥基雄甾的結(jié)構(gòu)式為
所述的第一 中間體的結(jié)構(gòu)式為：
步驟（b)、在酸催化下，將所述的第一中間體與甲醚化保護試劑在有機溶劑中，在10~ 40°C下反應(yīng)得到所述的第二中間體。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法，其 特征在于：步驟（a)中，所述的脫水試劑為甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、三氯氧磷、硫酸、N-(三 乙基銨磺酰）氨基甲酸甲酯、三氟醋酐、醋酸、三氟醋酸中的一種或多種；所述的有機溶劑 為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4_二氧六環(huán)、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、乙醚、 苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜中的一種或多種；所述的酸為硫酸、鹽酸、高氯酸、 氫氟酸、氯化鋅、三氟化硼乙醚、二氯化鈷、三氯化鈰、對甲苯磺酸、氯化鋁、氯化鐵中的一種 或多種。
9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法，其 特征在于：步驟（b)中，所述的酸為硫酸、鹽酸、高氯酸、氯化鋅、三氟化硼乙醚、二氯化鈷、 三氯化鈰、對甲苯磺酸、氯化鋁、氯化鐵中的一種或多種；所述的甲醚化保護試劑為原甲酸 三甲酯或甲醇；所述的有機溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、吡啶、乙腈、1，4_二氧六環(huán)、四 氫呋喃、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、苯、甲苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲基亞 砜、叔丁醇中的一種或多種。
10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的孕甾-1，4, 9 (11)，16 (17)-四烯-3, 20-二酮的合成方法，其 特征在于：步驟（a)中，在0°C以下，將所述的脫水試劑和所述的酸加入到所述的有機溶劑 中，然后加入溶有所述的9- α -羥基雄留的有機溶劑，在10~40°C下反應(yīng)2~3h，加入水， 然后調(diào)節(jié)PH為8. 5~9. 5后，經(jīng)分離、萃取、結(jié)晶得到所述的第一中間體。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮的合成方法及其主要中間體，包括依次進行的如下步驟：將第二中間體與對甲苯磺酰甲基異腈在有機溶劑中，在-35℃以下反應(yīng)，生成第三中間體；將第三中間體與甲基化試劑在有機溶劑中，在70℃~90℃下反應(yīng)，然后在酸的作用下，脫除甲醚保護基和對甲苯磺?；愲娴玫降谒闹虚g體；將第四中間體在3-甾酮-1-脫氫酶的作用下反應(yīng)生成孕甾-1,4,9(11),16(17)-四烯-3,20-二酮。本發(fā)明的原料便宜易得，并且產(chǎn)品具有較高的收率，采用對甲苯磺酰甲基異腈來引入C17位邊鏈，避免了劇毒試劑丙酮氰醇的使用，安全環(huán)保，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07J75-00, C07J7-00, C07J1-00, C07J41-00
【公開號】CN104628808
【申請?zhí)枴緾N201510090371
【發(fā)明人】徐朝煒, 陶軍華, 梁曉亮, 謝新開
【申請人】蘇州漢酶生物技術(shù)有限公司, 蘇州安捷生物科技有限公司
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年2月28日