17α-羥基-19-去甲孕甾-4,9-二烯-3,20-二酮的制備工藝的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥制備領(lǐng)域，具體涉及一種17a-羥基-19 -去甲孕留-4,9 -二 帰-3, 20 -二麗的制備工藝。采用該新工藝，產(chǎn)品收率高，成本低，非常適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【背景技術(shù)】
[0002] 醋酸烏利司他扣lipristalAcetate)是由法國的HRA化arma公司研發(fā)的新 型緊急避孕藥，于2009年在法國上市，商品名為Ella化e，為口服片劑，用于120小時 巧天）內(nèi)無保護性交或避孕失敗的緊急避孕。醋酸烏利司他的化學(xué)名為17a-己醜氧 基-11目-[4-(N，N-二甲基氨基）苯基]-19-去甲孕留-4, 9-二帰-3, 20-二麗。
[0003]
【主權(quán)項】
1. 一種17a-羥基-19 -去甲孕甾-4, 9 -二烯-3, 20 -二酮⑴的制備工藝，反應(yīng) 式為：
包括以下步驟： 將反應(yīng)底物2加入到無水混合溶劑中，再加入甲基格式試劑，在適當(dāng)溫度下反應(yīng)一段 時間后，檢測所述反應(yīng)底物反應(yīng)完全后，再將得到的中間產(chǎn)物在酸存在下水解反應(yīng)完全，反 應(yīng)混合物后處理得到17a-羥基-19 -去甲孕甾-4, 9 -二烯-3, 20 -二酮。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備工藝，其特征在于，所述后處理包括再將反應(yīng)液冷卻到 〇°C，緩慢滴加氨水中和使其pH值到7,再將其分液收集有機層，將其干燥后蒸干得到黃色 粗品，該粗品重結(jié)晶得到淡黃色固體17a-羥基-19 -去甲孕甾-4, 9 -二烯-3, 20 -二 酮。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備工藝，其特征在于，所述甲基格式試劑選自甲基氯化 鎂、甲基溴化鎂、甲基碘化鎂；優(yōu)選甲基溴化鎂。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備工藝，其特征在于，所述反應(yīng)底物2與甲基溴化鎂的摩爾 比為 1:4 - 1:7。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備工藝，其特征在于，所述反應(yīng)底物2與甲基溴化鎂的摩爾 比為1:6。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備工藝，其特征在于，所述無水溶劑選自四氫呋喃、甲 苯或其混合溶劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的制備工藝，其特征在于，所述無水溶劑為四氫呋喃/甲苯1:1 的混合溶劑。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備工藝，其特征在于，所述適當(dāng)溫度為65 -80°C，優(yōu)選 70。。。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備工藝，其特征在于，所述酸為醋酸、三氟乙酸、對甲苯 磺酸或鹽酸；優(yōu)選三氟乙酸。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的制備工藝，其特征在于，所述重結(jié)晶溶劑為丙酮與正己 烷的混合溶劑。
【專利摘要】本發(fā)明提供了17α‐羥基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮的制備工藝，包括以下步驟：將反應(yīng)底物2加入到無水混合溶劑中，再加入甲基格式試劑，在適當(dāng)溫度下反應(yīng)一段時間后，檢測所述反應(yīng)底物反應(yīng)完全后，再將得到的中間產(chǎn)物在酸性條件下水解反應(yīng)完全，反應(yīng)混合物后處理得到17α‐羥基‐19‐去甲孕甾‐4,9‐二烯‐3,20‐二酮，反應(yīng)式為：該工藝具有如下優(yōu)點：避免較苛刻的反應(yīng)條件，且收率高達88.5%；條件溫和，容易操作，易于放大，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07J7-00
【公開號】CN104774231
【申請?zhí)枴緾N201410014619
【發(fā)明人】袁森林, 單曉燕, 陳旭東
【申請人】上海醫(yī)藥工業(yè)研究院, 中國醫(yī)藥工業(yè)研究總院
【公開日】2015年7月15日
【申請日】2014年1月13日