專利名稱：一種2-羥基-1,5-萘啶的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種2-羥基-1，5-萘啶的合成方法改進(jìn)，屬醫(yī)藥生物化工技術(shù)領(lǐng)域， 還涉及通過該法得到的某些中間體。
2-羥基-1，5-萘啶是一種淡黃色晶體，是一種重要的醫(yī)藥生物化工中間體。
現(xiàn)有的2-羥基-1，5-萘啶合成方法有很多有的方法以2-甲氧基-5-氨基吡啶和丙三醇為原料在硫酸中關(guān)環(huán)然后脫甲氧基得到；有的方法以2-溴-3-氨基吡啶為原料與丙烯酸乙酯進(jìn)行heck反應(yīng)然后利用堿進(jìn)行關(guān)環(huán)得到；還有以2-羥基-5-氨基吡啶和丙三醇為原料在砷酸為催化劑下關(guān)環(huán)制的。以上方法各有利弊。發(fā)明內(nèi)容
針對上述方法，本發(fā)明對第二種方法進(jìn)行了研究與改進(jìn)，使2-羥基-1，5-萘啶的制備更簡便，收率更高，更有利于放大生產(chǎn)。
本發(fā)明提供式(3 )化合物
權(quán)利要求
1.2-羥基-1，5-萘啶的合成方法，將3-氨基吡啶在二氯甲烷溶液中用NBS溴化成2-溴-3-氨基批唳，然后以2-溴-3-氨基批唳為原料和丙烯酸丁酯進(jìn)行heck反應(yīng)，把丙烯酸丁酯取代溴生成化合物(2)，化合物(2)在乙醇鈉為堿的條件下進(jìn)行關(guān)環(huán)即得2-羥基-1，5-萘啶。
2.如權(quán)利要求所述2-羥基-1，5-萘啶的制備方法，其特征在于第一步NBS溴代3-氨基吡啶時反應(yīng)溶劑包括但不限于苯、二氯甲烷、四氫呋喃、DMF,但二氯甲烷效果最好，反應(yīng)溫度5-負(fù)15度，反應(yīng)時間15-30分鐘。
3.如權(quán)利要求所述2-羥基-1，5-萘啶的制備方法，其特征在于第二步heck反應(yīng)時反應(yīng)底物包括不限于丙烯酸乙酯、丙烯酸丁酯，但丙烯酸丁酯效果較好；堿包括但不限于碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺、N，N-異丙基乙胺，其中N，N-異丙基乙胺效果較好，反應(yīng)溶劑包括但不限于N，N- 二甲基甲酰胺、N，N- 二甲基乙酰胺、異丙苯、二甲苯、二氧六環(huán)，反應(yīng)溫度為130-150度，反應(yīng)時間為6-48小時。
4.如權(quán)利要求所述2-羥基-1，5-萘啶的制備方法，其特征在于第三步堿性條件下關(guān)環(huán)，所用堿包括但不限于乙醇鈉、氫化鈉、碳酸鉀，反應(yīng)溫度70-120度，反應(yīng)時間3-18小時。
5.如權(quán)利要求所述2-羥基-1，5-萘啶的制備方法，其特征在于所述2-羥基-1，5-萘啶的合成方法制得取47克(0.5 mol ) 3-氨基吡啶溶于750毫升(15倍量)CH2C12中，I升的三口瓶，利用干冰和乙醇控溫-10°C (內(nèi)溫)，分批向里面加入89克(0. 5 mol)NBS約15分鐘加完，反應(yīng)15分鐘后原料幾乎消失，加水分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有機(jī)相干燥，旋干，以二氯甲烷/石油醚=1:3為洗脫劑過柱即得2-溴-3-氨基吡啶25克，取2-溴-3-氨基吡啶17. 3克，丙烯酸丁酯15. 4克，醋酸鈀0. 5克，N，N- 二異丙基乙胺27克，三叔丁基膦四氟硼酸鹽I. 5克溶于200毫升異丙苯中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下加熱回流24小時，反應(yīng)完畢后加水稀釋然后用醋酸調(diào)至弱酸性，加入乙酸乙酯萃取，分液干燥有機(jī)相，過柱分離即得化合物(2) 13克，取4. 5克鈉溶于乙醇中做成乙醇鈉溶液，然后加入10克化合物(2)，加熱回流6小時，TLC點(diǎn)板檢測，反應(yīng)完畢后蒸走乙醇，剩下的固體用氯仿萃取，干燥旋干氯仿即得粗品2-羥基-1，5-萘啶8克，把這8克粗品溶于熱的丙酮中重結(jié)晶即得2-羥基-1，5-萘啶6. 5克。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種2-羥基-1,5-萘啶的合成方法，對原有合成方法進(jìn)行了改進(jìn)及優(yōu)化，降低了反應(yīng)成本及處理難度，使每步反應(yīng)操作簡單可控，利于放大生產(chǎn)，并提高了反應(yīng)的收率。
文檔編號C07D471/04GK102977094SQ20121050019
公開日2013年3月20日 申請日期2012年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2012年11月30日
發(fā)明者田旭升, 丁炬平, 張仁延, 余強(qiáng) 申請人:盛世泰科生物醫(yī)藥技術(shù)(蘇州)有限公司