專利名稱：對(duì)羥基苯海因合成技術(shù)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明為醫(yī)藥化工中間體生產(chǎn)領(lǐng)域，化學(xué)名稱對(duì)羥基苯海因，結(jié)構(gòu)式如下:
通過化學(xué)合成得到的是外消旋混合物，經(jīng)酶解后制得左旋對(duì)羥基苯甘氨 酸，是半合成阿莫西林、頭孢羥氨芐的側(cè)鏈。
本發(fā)明所述領(lǐng)域?yàn)獒t(yī)藥化工中間體生產(chǎn)，本發(fā)明之前的工藝合成的對(duì)羥 基苯海因顏色和純度均不能滿足拆分的要求，須經(jīng)精制方可達(dá)標(biāo)，這樣既增加 了成本，也使工藝操作復(fù)雜。本發(fā)明克服了上述缺點(diǎn)，經(jīng)一步合成得到的產(chǎn)品， 其質(zhì)量指標(biāo)可滿足拆分工藝的要求。降低了生產(chǎn)成本，使操作簡(jiǎn)單易行，質(zhì)量 明顯提高。
本發(fā)明所用苯酚為工業(yè)苯酚。
本發(fā)明所用乙醛酸為10-50%濃度的乙醛酸，市受商品乙醛酸濃度為40%， 而乙二醛氧化法直接值的乙醛酸濃縮之前濃度為16-20%,該濃度的乙醛酸也 可滿足本發(fā)明要求。
苯酚與乙醛酸的比(摩爾比)也可是0.85-1.2，比較理想的是l-2，最好的 是1.2—1.3。
反應(yīng)物應(yīng)不分順序的一次性投入，因?yàn)楸景l(fā)明是一鍋燴反應(yīng)(one-pot
背景技術(shù)：
發(fā)明內(nèi)容Reaction )。
反應(yīng)溫度應(yīng)在25—90。C之間，較理想的是在30—80。C，最好是在40—70 °C。反應(yīng)可以是始終保持特定的溫度，也可以在不同的溫度下分階段反應(yīng)。 反應(yīng)時(shí)間為5—20小時(shí)，較理想的是在8—16小時(shí)，最好是在10—14小時(shí)。
最后用堿調(diào)PH值，堿可以是氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰及其溶液， 也可以是氨水，PH控制在3—6，，較理想的是在4一5，最好是在4.0—4.5之 間，反應(yīng)溫度控制在25—7(TC之間，最好是45—65。C之間。
結(jié)晶溫度應(yīng)在0—6(TC之間，較理想的是在25—5(TC，最好是在35—40 "C之間，結(jié)晶時(shí)間1—10小時(shí)，最好是2小時(shí)。
母液分離用大量水洗，然后用有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、丙酮、冰醋酸等洗， 其中尤以甲醇效果最好，得到的本產(chǎn)品為白色粉末，含量(HPLC) >98.5%， 可滿足拆分需要。
以下是其實(shí)例，但本發(fā)明不受其局限。
例l: 5000L搪瓷反應(yīng)釜中，投入40。/。乙醛酸740Kg,水580Kg，熔融的苯 酚400Kg，尿素500Kg，攪拌升溫至70'C，保溫反應(yīng)12小時(shí)，反應(yīng)完畢，加 入水500Kg，降溫至45。C，滴加氨水，在2小時(shí)之間調(diào)PH值4.2—4.4，降溫 至36—4(TC，離心分離，水洗至無泡沫，甲醇洗至濾液無色，干燥得456Kg， 含量98.8%，收率65.0%。
權(quán)利要求
1、本發(fā)明所述的對(duì)羥基苯海因合成技術(shù)，其特征在于利用乙二醛氧化法直接生產(chǎn)的乙醛酸，與苯酚、尿素不分順序的一次性投入，在不同的溫度下分階段反應(yīng)一定時(shí)間，反應(yīng)結(jié)束后，用堿調(diào)PH值，降溫，保溫，離心分離后用水洗、醇洗，得到的含量(HPLC)≥98.5％的合格產(chǎn)品。
2、 根據(jù)權(quán)力要求1中所述的乙醛酸，其特征在于濃度為》18%乙醛酸。
3、 根據(jù)權(quán)力要求l中在不同溫度條件下分階段反應(yīng)，其特征在于反應(yīng)溫度為25—9(TC之間，較理想的是在30—80。C，最好是在40—70°C。反應(yīng)可 以是始終保持特定的溫度，也可以。反應(yīng)時(shí)間為5—20小時(shí)，較理想的是 在8—16小時(shí)，最好是在10—14小時(shí)。
4、 根據(jù)權(quán)力要求1中所述的最后用堿調(diào)PH值，其特征在于堿可以是氫 氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰及其溶液，也可以是氨水，PH控制在3—6，， 較理想的是在4一5，最好是在4.0—4.5之間，反應(yīng)溫度控制在25—7(TC之 間，最好是45—65。C之間。結(jié)晶溫度應(yīng)在0—60。C之間，較理想的是在25 一5(TC，最好是在35—40。C之間，結(jié)晶時(shí)間1一10小時(shí)，最好是2小時(shí)。
5、 根據(jù)權(quán)力要求1中所述的離心分離后用水洗、醇洗，其特征在于水為 自來水，醇為甲醇。
全文摘要
本發(fā)明所屬領(lǐng)域?yàn)獒t(yī)藥化工中間體生產(chǎn)，本發(fā)明之前的工藝合成的對(duì)羥基苯海因顏色和純度均不能滿足拆分的要求，須經(jīng)精制方可達(dá)標(biāo)，這樣既增加了成本，也使工藝操作復(fù)雜。本發(fā)明克服了上述缺點(diǎn)，經(jīng)一步合成得到的產(chǎn)品，其質(zhì)量指標(biāo)可滿足拆分工藝的要求。降低了生產(chǎn)成本，使操作簡(jiǎn)單易行，質(zhì)量明顯提高。
文檔編號(hào)C07D233/72GK101591297SQ20081004992
公開日2009年12月2日 申請(qǐng)日期2008年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日
發(fā)明者謝建中, 車云峰 申請(qǐng)人:河南新天地藥業(yè)有限公司;謝建中;車云峰