專利名稱：(S)－3－羥基－γ－丁內(nèi)酯的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機(jī)合成領(lǐng)域，具體是(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的合成方法。
(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯是一種非常重要的有機(jī)合成中間體，也是非常重要的手性源(Chiral Pool)。例如，它是合成神經(jīng)調(diào)節(jié)劑(R)-γ-氨基-β-羥基丁酸[(R)-GABOB)]的關(guān)鍵中間體，(R)-GABOB用來治療高血脂，(S)-Oxiracetam(N-氨甲?；谆?(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酰胺)是腦新陳代謝的促進(jìn)劑，也由其合成；從(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯可以得到(S)-3-羥基四氫呋喃，后者是艾滋病藥物的不可少的中間體，由它合成的(S)-3-羥基-4-溴丁酸為潛在的安定劑。由(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯還可以合成很多的天然產(chǎn)物，尤其是合成L-肉堿。L-肉堿存在于動物組織中，也叫維生素BT，具有極重要的生理活性。以前主要以消旋體給藥，但文獻(xiàn)報(bào)道D-肉堿與L-肉堿有相反的生理活性，因此現(xiàn)在一般都以L-肉堿給藥。L-肉堿的應(yīng)用相當(dāng)廣泛。能助消化，促進(jìn)食欲；作為肉堿缺乏癥的治療可降血脂，減肥和治療血管疾?。蛔鳛闋I養(yǎng)劑可治療急性氨中毒，昏迷及神經(jīng)系統(tǒng)疾病。L-肉堿還可以作為機(jī)能性食品添加劑用于嬰兒奶粉，以促進(jìn)嬰兒生長發(fā)育；用于運(yùn)動員飲料，以提高運(yùn)動持久力和爆發(fā)力。L-肉堿能夠使體內(nèi)蓄積的脂肪轉(zhuǎn)變?yōu)槟芰浚哂薪抵瑴p肥作用，可用于減肥健美食品，此類食品在歐美市場相當(dāng)暢銷。另外，L-肉堿添加到動物飼料和餌料中可以促進(jìn)動物的生長。目前，L-肉堿在國內(nèi)的需求很大。
(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯目前的合成主要有1.以L蘋果酸為原料，經(jīng)酯化，還原，酸解成環(huán)合成；2.由糖類物質(zhì)或其他手性化合物經(jīng)氧化而得。L-蘋果酸可以用微生物方法大量制得，價(jià)格極為低廉，用L-蘋果酸作原料可制得(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯[美國專利5,808,107(1990)Chem.Lett.，1389～1392(1984)]，該法將蘋果酸轉(zhuǎn)化為蘋果酸二甲酯或二乙酯，采用硼烷或金屬硼氫化物還原而得到(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯，但這些方法不可避免地存在過度還原產(chǎn)物，且硼烷有毒，價(jià)格昂貴，不宜操作。糖類也是價(jià)格非常低廉的化合物，近來有以麥牙糖[USP4,855,232(1989)]、乳糖(WO 98/04543)、淀粉(WO 00/05399)等為原料合成(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯。但這些方法都有一個(gè)缺點(diǎn)，由于反應(yīng)混合物成分相當(dāng)復(fù)雜，要從復(fù)雜的成分中分離出所需要的內(nèi)酯并非易事。
L-肉堿的合成主要有以下方法1.拆分法利用化學(xué)拆分，DL-肉堿或其衍生物消旋體與一光學(xué)活性的拆分劑反應(yīng)生成非對映體，利用非對映體在某一溶劑中溶解度的不同采用重結(jié)晶的方法進(jìn)行分離，通常采用的拆分劑有D-樟腦磺酸[US 4,254,053(1981)]，L-酒石酸[歐洲專利157,315(1985)]，二苯甲?；鵇-酒石酸[美國專利4,933,490(1990)]，二苯甲?；?L-酒石酸[美國專利4,610,828(1986)]等。但化學(xué)拆分有嚴(yán)重的缺點(diǎn)所用拆分劑昂貴，需要回收拆分劑，往往要經(jīng)復(fù)雜的重結(jié)晶步驟才能得到純的單一異構(gòu)體。
2.利用微生物或酶的生物化學(xué)方法用4-三甲基氨基-丁酸鹽作原料，經(jīng)酶催化的立體選擇性羥基化得到L-肉堿[美國專利4,371,618(1983)，5,187,093(1999)]，或用4-三甲基氨基2-丁烯酸經(jīng)適當(dāng)?shù)拿复呋u基化制得[美國專利4,650,759(1987)，5,248,601(1993)，歐洲專利457,735(1991)]，生物化學(xué)方法耗時(shí)太長，且反應(yīng)混合物濃度要求非常低。
3.用手性化合物作原料(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯經(jīng)一系列反應(yīng)合成L-肉堿[美國專利5,473,104(1995)]。該法沒有提到收率，我們在重復(fù)該專利時(shí)沒有得到任何L-肉堿。
本發(fā)明的目的在于提供一種(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的合成方法，該方法收率高，避免過度還原產(chǎn)物的出現(xiàn)，降低生產(chǎn)成本。
本發(fā)明的目的是通過下述技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的。
將光學(xué)活性的蘋果酸在酰氯類化合物作用下生成酸酐，酸酐在四氫呋喃作溶劑下用金屬硼氫化物為還原劑，Lewis酸為催化劑進(jìn)行還原，不經(jīng)分離用鹽酸處理即得(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯。
(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯與磺酰氯類化合物反應(yīng)進(jìn)行活化，在酸性水溶液中開環(huán)，堿性溶液中生成構(gòu)型反轉(zhuǎn)的(R)-3，4-環(huán)氧丁酸鹽，再與25％三甲胺水溶液作用即得L-肉堿。
上述方案中，所用的酰氯類化合物為乙酰氯或苯甲酰氯，還原劑為硼氫化鉀或硼氫化鈉，催化劑為氯化鋅或氯化鋰。
上述方案中，所用的磺酰氯類化合物為甲烷磺酰氯或?qū)?甲基苯磺酰氯，L-肉堿的分離純化用陽離子交換樹脂或重結(jié)晶的辦法。
上述方案中，生成酸酐時(shí)，蘋果酸與酰氯類化合物的用量之比為1∶1～1.5(摩爾比)，反應(yīng)時(shí)間為1～5小時(shí)；還原反應(yīng)時(shí)，溶劑的用量為每摩爾酸酐1500ml，還原劑的用量為1∶0.8～1.3(酸酐∶還原劑)，催化劑的用量為0.5∶1(還原劑∶催化劑)，反應(yīng)時(shí)間為3～6小時(shí)。
上述方案中，將L-蘋果酸和酰氯類化合物按1∶1～1.5(摩爾比)的比例配成混合物，攪拌1～5小時(shí)，減壓蒸除所有溶劑，得到的殘余物溶解在5～10倍氯仿中(以酸酐計(jì))，往其中加入25～50倍石油醚(以酸酐計(jì))，低溫?cái)嚢杓次龀鼍w，得酰氧基蘋果酸酐；在8～12倍THF中(以酸酐計(jì))依次加入催化劑、還原劑和酰氧基蘋果酸酐，用量比為1∶1∶0.5(摩爾比)，攪拌3～6小時(shí)，蒸除溶劑，用鹽酸調(diào)成酸性，回流1～2小時(shí)后蒸除溶劑，用60倍乙酸乙酯萃取，萃取液用無水Na2SO4干燥，減壓蒸去溶劑，柱層析得(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯純品。
上述方案中，(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯溶于12～25倍的二氯甲烷中(以(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯計(jì))，加入N，N’-二甲基氨基吡啶、三甲胺和甲磺酰氯，用量分別為1∶1.2～1.6∶1.5～1.8，攪拌8～16小時(shí)，反應(yīng)完后依次用冰水、1NHCl和飽和NaCl水溶液洗滌后用無水Na2SO4干燥，蒸干溶劑得黃色油狀液體的(S)-3-甲磺酰氧基-γ-丁內(nèi)酯；(S)-3-甲磺酰氧基-γ-丁內(nèi)酯溶于8～12倍水中(以(S)-3-甲磺酰氧基-γ-丁內(nèi)酯計(jì)，以下同)，加入1∶0.005～0.006倍濃硫酸，攪拌2～4小時(shí)，用8～12倍的CH2Cl2萃取兩次，溶液加入3倍量3mol/L NaOH溶液，攪拌，加入1.3～2.0倍量的25％的三甲胺水溶液，攪拌1～2小時(shí)，減壓蒸去溶劑，用陽離子交換樹脂處理得L-肉堿。
本發(fā)明將L-蘋果酸轉(zhuǎn)化為乙?；O果酸酐，通過對乙酰基蘋果酸酐的催化還原從而提高了還原的區(qū)域選擇性并避免了過度還原。
從蘋果酸制得(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯直至L-肉堿的反應(yīng)式如下 本發(fā)明以價(jià)廉的L-蘋果酸為原料，將其轉(zhuǎn)化為乙?；O果酸酐，以金屬硼氫化物為還原劑，Lewis酸為催化劑高收率地合成了(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯。該方法無論在已有文獻(xiàn)還是發(fā)明專利中都未見報(bào)道，具有原始創(chuàng)新性，和已有技術(shù)相比，大大降低了成本，避免了過度還原產(chǎn)物的出現(xiàn)。(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯經(jīng)甲磺?；?、酸性水溶液中開環(huán)、堿性成環(huán)氧丁酸鹽及與三甲胺水溶液作用即可生成L-肉堿。整個(gè)過程不需要特別的試劑，反應(yīng)溫和，收率較現(xiàn)有專利高。L-蘋果酸價(jià)格非常低廉，以L-蘋果酸作原料，方便地合成了在有機(jī)合成中非常重要的手性合成子(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯和L-肉堿。
下面是本發(fā)明的實(shí)施例。
實(shí)施例一13.4克L-蘋果酸和50ml乙酰氯的混合物攪拌3小時(shí)，減壓蒸除所有溶劑，得到的殘余物溶解在20ml氯仿中，往其中加入100ml石油醚，低溫?cái)嚢杓次龀鼍w，得(S)-3-乙酰氧基蘋果酸酐。
實(shí)施例二在200ml THF中依次加入2.1g無水LiCl(45mmol)、2.7g KBH4(50mmol)和7.9g(S)-3-乙酰氧基蘋果酸酐(50mmol)，攪拌5小時(shí)，蒸除溶劑，用鹽酸調(diào)成酸性，回流2小時(shí)后蒸除溶劑，用200ml乙酸乙酯萃取，萃取液用無水Na2SO4干燥，減壓蒸去溶劑，柱層析得4.2克純品，收率82％。[α]D25＝-85°(c＝1，EtOH).
取102mg產(chǎn)品溶于10ml CH2Cl2中，加入三乙胺1ml，少量4-N，N’-二甲氨基吡啶，冷至0℃加入0.5ml乙酰氯。室溫反應(yīng)6小時(shí)后用水，稀鹽酸和飽和食鹽水洗滌，用無水Na2SO4干燥蒸干后柱層析得乙?；苌?，氣相色譜分析光學(xué)純度大于99％。
實(shí)施例三在6.8g(50mmol)氯化鋅中加入200mlTHF，溶解后入2.7gKBH4(50mmol)，加入7.9克(50mmol)(S)-3-乙酰氧基蘋果酸酐，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，蒸除溶劑，用鹽酸調(diào)成酸性，回流2小時(shí)后蒸除溶劑，用200ml乙酸乙酯萃取，萃取液用無水Na2SO4干燥，減壓蒸去溶劑，柱層析得3.2克純品，收率63％。[α]D25＝-85°(c＝1，EtOH).
實(shí)施例四在3.4g(25mmol)氯化鋅中加150mlTHF，溶解后入.1.9g NaBH4(50mmol)，加入7.9克(50mmol)(S)-3-乙酰氧基蘋果酸酐，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，蒸除溶劑，用鹽酸調(diào)成酸性，回流2小時(shí)后蒸除溶劑，用200ml乙酸乙酯萃取，萃取液用無水Na2SO4干燥，減壓蒸去溶劑，柱層析得4.5克純品，收率88％。[α]D25＝-85°(c＝1，EtOH).
實(shí)施例五在5.4g(40mmol)氯化鋅中加入150mlTHF，溶解后加入4g KBH4(74mmol)，加入12g L-蘋果酸二甲酯(74mmol)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，蒸除溶劑，用鹽酸調(diào)至酸性，回流2小時(shí)蒸除溶劑，用200ml乙酸乙酯萃取，萃取液用無水硫酸鈉干燥，減壓蒸去溶劑，柱層析得5.6克純品，收率73％。[α]D25＝-85°(c＝1，EtOH).
實(shí)施例六1.02g(10mmol)(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯溶于20ml二氯甲烷中，加入少許N，N’-二甲基氨基吡啶和2ml三甲胺，加入1ml甲磺酰氯并攪拌16小時(shí)，反應(yīng)完后用冰水、1NHCl和飽和NaCl水溶液洗滌后用無水Na2SO4干燥。蒸干溶劑得黃色油狀液體直接用于下步反應(yīng)。
實(shí)施例七
4.5克(25mmol)(S)-3-甲磺酰氧基-γ-丁內(nèi)酯溶于45ml水中，加入0.25g濃硫酸，攪拌3小時(shí)，用35ml CH2Cl2萃兩次，溶液加入3mol/L NaOH溶液12.2ml攪拌10分鐘，加入6.8ml 25％的三甲胺水溶液，攪拌2小時(shí)，減壓蒸去掉溶劑，用陽離子交換樹脂處理得2.1克L-肉堿。[α]25D＝-30°(c＝1，H2O)，收率52％。
權(quán)利要求
1.(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的合成方法，其特征在于將光學(xué)活性的蘋果酸在酰氯類化合物作用下生成酸酐，酸酐在四氫呋喃作溶劑下用金屬硼氫化物為還原劑，Lewis酸為催化劑進(jìn)行還原，不經(jīng)分離用鹽酸處理即得(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的合成方法，其特征在于將(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯與磺酰氯類化合物反應(yīng)進(jìn)行活化，在酸性水溶液中開環(huán)，堿性溶液中生成構(gòu)型反轉(zhuǎn)的(R)-3，4-環(huán)氧丁酸鹽，再與25％三甲胺水溶液作用即得L-肉堿。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的合成方法，其特征在于所用的酰氯類化合物為乙酰氯或苯甲酰氯，還原劑為硼氫化鉀或硼氫化鈉，催化劑為氯化鋅或氯化鋰。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的合成方法，其特征在于所用的磺酰氯類化合物為甲烷磺酰氯或?qū)?甲基苯磺酰氯，L-肉堿的分離純化用陽離子交換樹脂或重結(jié)晶的辦法。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的合成方法，其特征在于生成酸酐時(shí)，蘋果酸與酰氯類化合物的用量之比為1∶1～1.5(摩爾比)，反應(yīng)時(shí)間為1～5小時(shí)；還原反應(yīng)時(shí)，溶劑的用量為每摩爾酸酐1500ml，還原劑的用量為1∶0.8～1.3(酸酐∶還原劑)，催化劑的用量為0.5∶1(還原劑∶催化劑)，反應(yīng)時(shí)間為3～6小時(shí)。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的合成方法，其特征在于將L-蘋果酸和酰氯類化合物按1∶1～1.5(摩爾比)的比例配成混合物，攪拌1～5小時(shí)，減壓蒸除所有溶劑，得到的殘余物溶解在5～10倍氯仿中(以酸酐計(jì))，往其中加入25～50倍石油醚(以酸酐計(jì))，低溫?cái)嚢杓次龀鼍w，得酰氧基蘋果酸酐；在8～12倍THF中(以酸酐計(jì))依次加入催化劑、還原劑和酰氧基蘋果酸酐，用量比為1∶1∶0.5(摩爾比)，攪拌3～6小時(shí)，蒸除溶劑，用鹽酸調(diào)成酸性，回流1～2小時(shí)后蒸除溶劑，用60倍乙酸乙酯萃取，萃取液用無水Na2SO4干燥，減壓蒸去溶劑，柱層析得(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯純品。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯的合成方法，其特征在于將(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯溶于12～25 倍的二氯甲烷中(以(S)-3-羥基-γ-丁內(nèi)酯計(jì))，加入N，N’-二甲基氨基吡啶、三甲胺和甲磺酰氯，用量分別為1∶1.2～1.6∶1.5～1.8，攪拌8～16小時(shí)，反應(yīng)完后依次用冰水、1NHCl和飽和NaCl水溶液洗滌后用無水Na2SO4干燥，蒸干溶劑得黃色油狀液體的(S)-3-甲磺酰氧基-γ-丁內(nèi)酯；(S)-3-甲磺酰氧基-γ-丁內(nèi)酯溶于8～12倍水中(以(S)-3-甲磺酰氧基-γ-丁內(nèi)酯計(jì)，以下同)，加入1∶0.005～0.006倍濃硫酸，攪拌2～4小時(shí)，用8～12倍的CH2Cl2萃取兩次，溶液加入3倍量3mol/L NaOH溶液，攪拌，加入1.3～2.0倍量的25％的三甲胺水溶液，攪拌1～2小時(shí)，減壓蒸去溶劑，用陽離子交換樹脂處理得L-肉堿。
全文摘要
本發(fā)明是(S)－3－羥基－γ－丁內(nèi)酯的合成方法，是將光學(xué)活性的蘋果酸在酰氯類化合物作用下生成酸酐，酸酐在四氫呋喃作溶劑下用金屬硼氫化物為還原劑，Lewis酸為催化劑進(jìn)行還原，不經(jīng)分離用鹽酸處理即得(S)－3－羥基－γ－丁內(nèi)酯。(S)－3－羥基－γ－丁內(nèi)酯與磺酰氯類化合物反應(yīng)進(jìn)行活化，在酸性水溶液中開環(huán)，堿性溶液中生成構(gòu)型反轉(zhuǎn)的(R)－3，4－環(huán)氧丁酸鹽，再與25％三甲胺水溶液作用即得L－肉堿。本發(fā)明的方法收率高，避免過度還原產(chǎn)物的出現(xiàn)，降低了生產(chǎn)成本。
文檔編號C07D307/33GK1425658SQ01129190
公開日2003年6月25日 申請日期2001年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2001年12月14日
發(fā)明者龔流柱, 劉全忠, 蔣耀忠, 宓愛巧, 楊桂樹 申請人:中國科學(xué)院成都有機(jī)化學(xué)研究所