專利名稱：合成3－羥基苯駢[c]吡咯酮衍生物的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種合成3-羥基苯駢[c]吡咯酮衍生物的方法。用于藥物制備領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
3-羥基苯駢[c]吡咯酮衍生物[其結(jié)構(gòu)式如下(I)所示]是沙利度胺(Thalidomide)的類似物。沙利度胺是血管生成抑制劑和TNF-α抑制劑，具有抗腫瘤、抗結(jié)節(jié)性紅斑及抗炎的作用。
其中R1、R2、R3和R4基，表示H，烴基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，芐基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F(xiàn)，Cl，Br中的一種；N-R5表示N-H，N-烴基，N-芳基，N-芐基，N-雜環(huán)化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一種。
經(jīng)對現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，J.Med.Chem.2003，46(18)，3793上刊登的“Thalidomide Metabolites and Analogues.3.Synthesis andAntiangiogenic Activity of Teratogenic and TNFα-Modulatory ThalidomideAnalogue 2-(2，6-Dioxopiperidine-3-yl)”(phthalimide沙利度胺代謝物及其類似物.3.沙利讀胺類似物2-(2，6-二氧代哌啶-3-基)苯駢[c]吡咯酮的合成方法以及其致畸作用，對腫瘤壞死因子-α的調(diào)節(jié)作用產(chǎn)生的抗血管生成活性研究)，該文中提及的吡咯環(huán)3位羥基的合成方法主要是將沙利度胺吡咯環(huán)3位上的羰基用鋁汞試劑進(jìn)行選擇性還原。這種方法條件較為復(fù)雜，合成步驟也比較多，不易進(jìn)行操作，且文章中未見有產(chǎn)物鑒定和相關(guān)收率的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是在于針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足和缺陷，提供一種3-羥基苯駢[c]吡咯酮衍生物的合成方法，使其具有反應(yīng)條件較為溫和、合成步驟少、收率也較高的特點(diǎn)。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的，將式(II)化合物溶于適用于溴化的溶劑中，室溫?cái)嚢柘录尤脒^氧苯甲酰，NBS，緩慢加熱，回流，待反應(yīng)完畢后將產(chǎn)物進(jìn)行分離純化，所述的式(II)化合物，其分子式為 ·其中R1、R2、R3和R4基，表示H，烴基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，芐基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F(xiàn)，Cl，Br中的一種；N-R5表示N-H，N-烴基，N-芳基，N-芐基，N-雜環(huán)化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一種。
R1、R2、R3、R4、R5為烴基時(shí)，是直鏈的、支鏈的和環(huán)狀的含有直到10個(gè)碳原子的烴基；R1、R2、R3、R4為烷氧基時(shí)，是含有直到10個(gè)碳原子的烷氧基；R1、R2、R3、R4、R5為芳基時(shí)，是含有直到14個(gè)碳原子的芳基和含有直到18個(gè)碳原子的芳烴基，其可能被一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)取代；R1、R2、R3、R4為芳氧基時(shí)，是含有直到14個(gè)碳原子的芳氧基和含有直到18個(gè)碳原子的芳烴氧基，其可能被一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)取代；N-R5為氨基酸酯時(shí)，其酯是直鏈的、支鏈的含有直到18個(gè)碳原子的酯基。R1′、R2′、R3′是含有直到10個(gè)碳原子的烷基。
本發(fā)明方法可用下面的反應(yīng)式表示
其中R1、R2、R3、R4、R5同上。
所述的適用于溴化的溶劑是水和在反應(yīng)條件下使原料和產(chǎn)物結(jié)構(gòu)不發(fā)生變化的所有有機(jī)溶劑，包括乙醚，CH2Cl2，CHCl3，CCl4，苯，甲苯，二甲苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亞砜，四氫呋喃，1，4-二氧六環(huán)中一種，或者使用上述兩種或多種溶劑的混合物。
所述的NBS作為溴化試劑，過氧苯甲酰作為催化劑；式(II)化合物與NBS的摩爾比為1∶1～10；優(yōu)選1∶1～2；式(II)化合物與過氧苯甲酰的摩爾比為1∶0.1～1；優(yōu)選1∶0.1～0.3；反應(yīng)溫度為0～200℃；優(yōu)選30～100℃；反應(yīng)時(shí)間為0.5～120小時(shí)。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明在溶劑中，式(II)化合物苯駢[c]吡咯酮與反應(yīng)試劑反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)條件較為溫和，合成步驟少，減少了副產(chǎn)物，同時(shí)目標(biāo)產(chǎn)物的收率有很大的提高，有較高的實(shí)際應(yīng)用價(jià)值。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，以便更好理解發(fā)明，但其不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1N-(2-戊二酸二乙酯基)-3-羥基苯駢[c]吡咯酮 將240mg(0.75mmol)N-(2-戊二酸二乙酯基)苯駢[c]吡咯酮和18mg(0.075mmol)過氧苯甲酰溶于5ml的苯，于室溫下慢慢加入134mg(0.75mmol)NBS。然后加熱至回流0.5h，冷卻，過濾，濾液減壓蒸餾至干，提純得無色油狀液體206mg，收率81.6％。
其分析測試數(shù)據(jù)如下1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，1H)，7.62(m，2H)，7.52(m，1H)，6.07(s，1H)，4.78(m，1H)，4.23(m，2H)，4.02(m，2H)，2.51(m，4H)，1.28(t，3H)，1.21(t，3H)MS(M/e)335，318，244，133實(shí)施例2N-(2-丁二酸二甲酯基)-3-羥基苯駢[c]吡咯酮 將277mg(1mmol)N-(2-丁二酸二甲酯基)苯駢[c]吡咯酮和48mg(0.2mmol)過氧苯甲酰溶于15ml的乙醚，于室溫下慢慢加入358mg(2mmol)NBS。然后0℃下5h，冷卻，過濾，濾液減壓蒸餾至干，提純得無色油狀液體206mg，收率88.74％。
其分析測試數(shù)據(jù)如下1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.79(d，1H)，7.62(m，2H)，7.52(m，1H)，6.07(s，1H)，5.05(m，1H)，3.79(s，3H)，3.69(s，3H)，3.15(m，2H)MS(M/e)293，234，216，133實(shí)施例3N-(乙酸乙酯基)-3-羥基苯駢[c]吡咯酮
將438mg(2mmol)N-(乙酸乙酯基)苯駢[c]吡咯酮和72mg(0.3mmol)過氧苯甲酰溶于12ml的甲苯，于室溫下慢慢加入712mg(4mmol)NBS。然后加熱至回流7h，冷卻，過濾，濾液減壓蒸餾至干，提純得無色油狀液體400mg，收率84.2％。其分析測試數(shù)據(jù)如下1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.72(d，1H)，7.61(m，2H)，7.50(m，1H)，5.88(s，1H)，4.20(m，2H)，4.18(m，2H)，1.22(t，3H)MS(M/e)235，218，162，133實(shí)施例4N-(2-丙基)-3-羥基苯駢[c]吡咯酮 將1.75g(10mmol)N-(2-丙基)苯駢[c]吡咯酮和2.42g(10mmol)過氧苯甲酰溶于100ml的DMF，于室溫下慢慢加入17.8g(0.1mol)NBS。然后加熱至回流120h，冷卻，過濾，濾液減壓蒸餾至干，提純得無色油狀液體100mg，收率52.4％。其分析測試數(shù)據(jù)如下1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.63(d，1H)，7.54(m，2H)，7.42(m，1H)，5.91(s，1H)，4.38(m，1H)，1.41(d，3H)，1.39(d，3H)MS(M/e)192，176，133。
權(quán)利要求
1.一種合成3-羥基苯駢[c]吡咯酮衍生物的方法，其特征在于，將式(II)化合物溶于適用于溴化的溶劑中，室溫?cái)嚢柘录尤氪呋瘎┻^氧苯甲酰，溴化試劑NBS，緩慢加熱，回流，待反應(yīng)完畢后將產(chǎn)物進(jìn)行分離純化，所述的式(II)化合物，其分子式為 其中R1、R2、R3和R4基，表示H，烴基，烷氧基，酯基，芳基，芳氧基，芐基，CF3，OH，N3，NH2，NO2，CN，NHCOR1′，NR2′R3′，F(xiàn)，Cl，Br中的一種；N-R5表示N-H，N-烴基，N-芳基，N-芐基，N-雜環(huán)化合物，氨基酸及其氨基酸酯中的一種。
2.如權(quán)利要求1所述的合成3-羥基苯駢[c]吡咯酮衍生物的方法，其特征是，R1、R2、R3、R4、R5為烴基時(shí)，是直鏈的、支鏈的和環(huán)狀的含有直到10個(gè)碳原子的烴基；R1、R2、R3、R4為烷氧基時(shí)，是含有直到10個(gè)碳原子的烷氧基；R1、R2、R3、R4、R5為芳基時(shí)，是含有直到14個(gè)碳原子的芳基和含有直到18個(gè)碳原子的芳烴基，其可能被一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)取代；R1、R2、R3、R4為芳氧基時(shí)，是含有直到14個(gè)碳原子的芳氧基和含有直到18個(gè)碳原子的芳烴氧基，其可能被一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)取代；N-R5為氨基酸酯時(shí)，其酯是直鏈的、支鏈的含有直到18個(gè)碳原子的酯基。
3.如權(quán)利要求1所述的合成3-羥基苯駢[c]吡咯酮衍生物的方法，其特征是，R1′、R2′、R3′，是含有直到10個(gè)碳原子的烷基。
4.如權(quán)利要求1所述的合成3-羥基苯駢[c]吡咯酮衍生物的方法，其特征是，以過氧苯甲酰為催化劑，以NBS作為溴化試劑進(jìn)行反應(yīng)，其中式(II)化合物與NBS的摩爾比為1∶1～10，式(II)化合物與過氧苯甲酰的摩爾比為1∶0.1～1，反應(yīng)溫度為0～200℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5～120小時(shí)。
5.如權(quán)利要求1所述的合成3-羥基苯駢[c]吡咯酮衍生物的方法，其特征是，所述的適用于溴化的溶劑，是水和在反應(yīng)條件下使原料和產(chǎn)物結(jié)構(gòu)不發(fā)生變化的所有有機(jī)溶劑，包括乙醚，CH2Cl2，CHCl3，CCl4，苯，甲苯，二甲苯，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺，二甲基亞砜，四氫呋喃，1，4-二氧六環(huán)中的一種，或者使用上述兩種或多種溶劑的混合物。
全文摘要
一種3－羥基苯駢[c]吡咯酮衍生物的合成方法，將式(II)化合物溶于適用于溴化的溶劑中，室溫?cái)嚢柘录尤脒^氧苯甲酰，NBS，緩慢加熱，回流，待反應(yīng)完畢后將產(chǎn)物進(jìn)行分離純化。本發(fā)明反應(yīng)條件較為溫和，合成步驟少，副產(chǎn)物少，同時(shí)可以提高目標(biāo)產(chǎn)物的收率。
文檔編號C07D209/00GK1680322SQ20051002363
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月27日
發(fā)明者毛振民, 徐赟, 湯小偉, 劉蘭芳 申請人:上海交通大學(xué), 上海金色醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司