專利名稱：α－甲基－β，β－雙吲哚酮類化合物、合成方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類雙吲哚酮類化合物、合成新方法及其用途。該方法以Lewis酸為催化劑，通過吲哚對1，2-聯(lián)烯酮的多重親核加成反應(yīng)合成α-甲基-β，β-雙吲哚酮類化合物。該化合物作為一種重要的分子切塊，其本身可能具有一定的生理活性，也可用作合成子進一步合成一些含有雙吲哚的一些化合物，這些含有雙吲哚的化合物可能都有很強生物活性，許多可以作為抗生素等藥物而被廣泛使用。
背景技術(shù)：
雙吲哚類化合物存在于不同的天然產(chǎn)物中(如parasitic bacteria，tunicates和sponges等的代謝物)，大多數(shù)具有重要的生理活性。因此，這一類化合物已經(jīng)引起眾多科學家的濃厚興趣?！?a)Bifulco，G.；Bruno，I.；Riccio，R.；Lavayre，J.；Bourdy，G.J.Nat.Prod.1995，58，1254.(b)Morris，S.A.；Anderson，R.A.Tetrahedron 1990，46，715.(c)Wright，A.E.；Pomponi，S.A.；Cross，S.S.；McCarthy，P.J.Org.Chem.1992，57，4772.(d)Tsujii，S.；Rinehart，K.L.J.Org.Chem.1988，53，5446.〗如雙吲哚類化合物I和II表現(xiàn)出多樣的藥理活性同時對治療bromyalgia，慢性疲勞和過敏性腸炎并發(fā)癥具有很好的效果。同時這些化合物還可以抑制雌激素誘導的乳腺癌細胞的再生。III(vibrindole A)對Staphylococcusaureus，S.albus和B.subtilis具有抗菌活性，可以作為慶大霉素的替代物。IV(Streptindole)是第一個從細菌代謝物中分離得到的具有g(shù)enotoxicity和DNA-damaging活性的雙吲哚類化合物?！?a)Porter，J.K.；Bacon，C.W.；Robbins，J.D.；Himmelsbach，D.S.；Higman，H.C.J.Agric.Food Chem.1977，25，88.(b)T.Osawa and M.Namiki，Tetrahedron Lett.1983，24，4719.(c)Bifulco，G.；Bruno，I.；Riccio，R.；Lavayre，J.；Bourdy，G.J.Nat.Prod.1994，57，1254.(d)Bell，R.；Carmeli，S.；Sar，N.J.Nat.Prod.1994，57，1587.(e)Garbe，T.R.；Kobayashi，M.；Shimizu，N.；Takesue，N.；Ozawa，M.；Yukawa，H.J.Nat.Prod.2000，63，596.〗bis(indolyl)pyrazines等對許多類型的癌癥細胞具有抑制作用?！?a)Jiang，B.；Gu，X.-H.Bioorg.Med.Chem.2000，53，363.〗盡管文獻〖(a)Chen，D.P.；Yu，L.B.；Wang，P.G.Tetrahedron Lett.1996，37，4467(b)Xie，W.H.；Bloom.eld，K.M.；Jin，Y.F.；Dolney，N.Y.；Wang，P.G.Synlett1999，4，498.(c)Babu，G.；Sridhar，N.；Perumal，P.T.Synth.Commun.2000，30，1609.(d)Yadav，J.S.；Reddy，B.V.S.；Padmavani，B.；Gupta，M.K.Tetrahedron Lett.2004，45，7577.(e)Mi，X.Luo，S.；He，J.；Cheng，J-P.Tetrahedron Letter.2004，45，4567.(f)Farhanullah；Sharon，A.；Maulik，P.R.；Rama，V.J.Tetrahedron Lett.2004，45，5099.〗中已經(jīng)報道了通過吲哚和醛(或亞胺)或者炔烴的加成反應(yīng)合成α，α-雙吲哚甲烷類化合物的方法。但是，由1，2-聯(lián)烯酮出發(fā)經(jīng)過吲哚的親核加成反應(yīng)合成β，β-雙吲哚酮類化合物方法并沒有報道過。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新的化合物，即α-甲基-β，β-雙吲哚酮類化合物。
本發(fā)明另一目的是提供一種上述化合物的有效的合成方法。利用吲哚對1，2-聯(lián)烯酮的多重親核加成反應(yīng)可以高選擇性合成α-甲基-β，β-雙吲哚酮類化合物。
本發(fā)明的目的是提供一種上述α-甲基-β，β-雙吲哚酮類化合物的用途。
本發(fā)明的α-甲基-β，β-雙吲哚酮類化合物，其結(jié)構(gòu)式為 其中，R1是H、C1-16的烴基、富電子或弱吸電子取代基，n＝0～4；R2是C1-16的烴基、五或六元環(huán)狀或非環(huán)狀的雜原子取代基；所述的C1-16的烴基是烷基或芳基，所述的芳基可以是苯基、萘基或苯基取代的(C1～4)烷基；所述的富電子取代基是甲基、甲氧基或芐氧基；所述的弱吸電子取代基是鹵素；所述的五或六元環(huán)狀或非環(huán)狀的雜原子取代基是嗎啡林基(C1～4)的烷基，磺酰胺或?；?。
本發(fā)明提供了一種合成α-甲基-β，β-雙吲哚酮類化合物新方法，反應(yīng)式如下 其中，R1和R2如前所述。
本發(fā)明的方法是在有機溶劑中，將吲哚或其衍生物、1，2-聯(lián)烯酮溶解和路易斯酸(Lewis acid)催化劑在合適的溫度和合適的時間內(nèi)反應(yīng)得到α-甲基-β，β-雙吲哚酮類化合物。吲哚或其衍生物、1，2-聯(lián)烯酮和Lewis酸催化劑的摩爾比為0.2～10∶1∶0.001～10.0。推薦摩爾比為2.2～3∶1∶0.001～0.20。
其中所用催化劑Lewis酸可以為三氟甲磺酸鈧(Sc(OTf)3)，三氟甲磺酸銅(Cu(OTf)2)，三氟甲磺酸銦(In(OTf)3)，三氟甲磺酸鋅(Zn(OTf)2)，三氯化銦(InCl3)，高氯酸鋰(LiClO4)及各種質(zhì)子酸如三氟甲磺酸，硫酸氫鉀(KHSO4)等。反應(yīng)溶劑為常規(guī)有機溶劑如正己烷、環(huán)己烷、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六環(huán)、丙酮、乙醚、乙腈等；反應(yīng)溫度為0～70℃；反應(yīng)時間為0.5～48小時。
本發(fā)明以Lewis酸為催化劑，通過吲哚對1，2-聯(lián)烯酮的兩次親核加成反應(yīng)合成α-甲基-β，β-雙吲哚酮類化合物。操作簡單，是一種方便有效的方法。具有以下特點(1)原料方便易得，操作簡單，后處理方便。(2)反應(yīng)收率較高。(3)反應(yīng)設(shè)備簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。
具體實施例方式
以下實施例有助于理解本發(fā)明，但不限于本發(fā)明的內(nèi)容實施例1(1)2，2-雙吲哚十一烷-4-酮的制備 操作如下將吲哚(146mg，1.25mmol)和1，2-十一二烯-4-酮(83mg，0.5mmol)溶于2mL的乙腈中加入5mol％的Sc(OTf)3(12mg)室溫攪拌2小時，TLC跟蹤反應(yīng)至結(jié)束，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到119mg 2，2-雙吲哚十一烷-4-酮，產(chǎn)率60％。液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(brs，2H)，7.39(d，J＝8.4Hz，2H)，7.31(d，J＝8.4Hz，2H)，7.11(t，J＝7.8Hz，2H)，7.00(d，J＝2.4Hz，2H)，6.91(t，J＝7.8Hz，2H)，3.52(s，2H)，2.04(s，3H)，1.82(t，J＝7.2Hz，2H)，1.37-0.85(m，10H)，0.87(t，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ211.9，136.9，125.9，122.8，121.5，121.3，120.8，118.8，111.2，52.1，44.6，37.9，31.6，28.78，28.74，27.4，23.3，22.5，14.1；IR(neat)3413，1697cm-1；MSm/z(％)84(100)，400(M+，2.11)；HRMS m/z(MALDI)計算值，C27H32N2ONa+(M++Na)423.2407.實測值423.2408.
實施例2(2)2，2-雙5-甲氧基吲哚十一烷-4-酮的制備
操作如下將5-甲氧基吲哚(184mg，1.25mmol)和1，2-十一二烯-4-酮(83mg，0.5mmol)溶于2mL的二氯甲烷中加入5mol％的Sc(OTf)3(12mg)室溫攪拌1.5小時，TLC跟蹤反應(yīng)至結(jié)束，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到122mg 2，2-雙5-甲氧基吲哚十一烷-4-酮，產(chǎn)率53％。固體；熔點144-145℃(ethyl acetate/hexane)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.95(brs，2H)，7.20(d，J＝9.9Hz，2H)，7.07(t，J＝2.7Hz，2H)，6.79-6.71(m，4H)，3.62(s，6H)，3.43(s，2H)，1.97(s，3H)，1.78(t，J＝7.2Hz，2H)，1.27-0.83(m，10H)，0.83(t，J＝6.6Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ211.6，153.1，132.2，126.4，122.5，121.9，111.6，111.2，103.4，55.7，51.7，44.6，37.7，31.6，28.85，28.79，27.0，23.3，22.6，14.1；IR(neat)3406，1697cm-1；MS m/z(％)319(100)，460(M+，8.80)；Anal.計算值C29H36N2O3C，75.62；H，7.88；N，6.08；實測值C，75.38；H，7.89；N，6.00.
實施例3(3)2，2-雙5-溴吲哚十一烷-4-酮的制備 操作如下將5-溴吲哚(245mg，1.25mmol)和1，2-十一二烯-4-酮(83mg，0.5mmol)溶于2mL的乙腈中加入5mol％的In(OTf)3(12mg)室溫攪拌2小時，TLC跟蹤反應(yīng)至結(jié)束，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到155mg 2，2-雙5-溴吲哚十一烷-4-酮，產(chǎn)率56％。固體；熔點76-77℃(ethylacetate/hexane)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.15(brs，2H)，7.37(s，2H)，7.21-6.99(m，6H)，3.40(s，2H)，1.96(s，3H)，1.84(t，J＝7.5Hz，2H)，1.28-0.83(m，10H)，0.83(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ211.3，135.6，127.4，124.5，122.8，122.4，122.0，112.9，112.2，51.7，44.8，37.5，31.6，28.83，28.77，27.2，23.4，22.5，14.0；IR(neat)3430，1701cm-1；MS m/z(％)417(100)，556(M+(2x79Br)，3.34)，558(M+(79Br/81Br)，6.42)，560(M+(281xBr)，3.36)；HRMS m/z(MALDI)計算值C27H30N2O79Br2Na+(M++Na)579.0617.實測值579.0619.
實施例4(4)2，2-雙5-芐氧基吲哚十一烷-4-酮的制備 操作如下將5-芐氧基吲哚(261mg，1.25mmol)和1，2-十一二烯-4-酮(83mg，0.5mmol)溶于2mL的乙腈中加入5mol％的Sc(OTf)3(12mg)50℃攪拌0.5小時，TLC跟蹤反應(yīng)至結(jié)束，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到157mg 2，2-雙5-芐氧基吲哚十一烷-4-酮，產(chǎn)率51％。固體；熔點51-52℃(ethyl acetate/hexane)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.87(brs，2H)，7.39-7.19(m，10H)，7.18(d，J＝8.4Hz，2H)，6.98(d，J＝2.4Hz，2H)，6.83-6.78(m，4H)，4.84(s，4H)，3.31(s，2H)，1.90(s，3H)，1.69(t，J＝7.35Hz，2H)，1.23-1.03(m，6H)，1.02-0.89(m，2H)，0.89-0.77(m，2H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ211.8，152.0，137.5，132.3，128.3，127.59，127.52，126.2，122.1，122.0，112.1，111.7，104.9，70.8，51.6，44.5，37.6，31.5，28.78，28.71，27.0，23.2，22.5，14.0；IR(neat)3415，3376，1697cm-1；MS m/z(％)91(100)，612(M+，0.85)；HRMSm/z(MALDI)計算值C41H44N2O3Na+(M++Na)635.3244.實測值635.3244.
實施例5(5)2，2-雙1-甲基吲哚十一烷-4-酮的制備
操作如下將1-甲基吲哚(164mg，1.25mmol)和1，2-十一二烯-4-酮(83mg，0.5mmol)溶于2mL的甲苯中加入5mol％的Cu(OTf)3(12mg)室溫攪拌2小時，TLC跟蹤反應(yīng)至結(jié)束，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到130mg 2，2-雙1-甲基吲哚十一烷-4-酮，產(chǎn)率61％。液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.36(d，J＝8.1Hz，2H)，7.24(d，J＝8.1Hz，2H)，7.11(t，J＝8.1Hz，2H)，6.91-6.82(m，4H)，3.71(s，6H)，3.44(s，2H)，1.98(s，3H)，1.71(t，J＝7.05Hz，2H)，1.26-0.77(m，13H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ211.5，137.6，126.4，126.1，121.4，121.1，118.3，109.2，52.3，44.5，38.0，32.7，31.6，28.8，28.7，27.7，23.2，22.5，14.1；IR(neat)1703cm-1；MS m/z(％)84(100)，428(M+，4.58)；HRMS m/z(MALDI)計算值，C29H36N2ONa+(M++Na)451.2720.實測值451.2717.
實施例6(6)2，2-雙吲哚癸烷-4-酮的制備 操作如下將吲哚(146mg，1.25mmol)和1，2-癸二烯-4-酮(76mg，0.5mmol)溶于2mL的四氫呋喃中加入5mol％的Sc(OTf)3(12mg)室溫攪拌2小時，TLC跟蹤反應(yīng)至結(jié)束，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到122mg 2，2-雙吲哚癸烷-4-酮，產(chǎn)率63％。液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.08(brs，2H)，7.38(d，J＝8.1Hz，2H)，7.32(d，J＝8.1Hz，2H)，7.10(t，J＝7.5Hz，2H)，7.00(d，J＝2.7Hz，2H)，6.90(t，J＝7.5Hz，2H)，3.52(s，2H)，2.03(s，3H)，1.81(t，J＝7.5Hz，2H)，1.29-0.78(m，11H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ211.9，136.9，125.9，122.8，121.5，121.3，120.8，118.8，111.2，52.1，44.6，37.9，31.3，28.4，27.4，23.2，22.3，14.0；IR(neat)3413，1697cm-1；MS m/z(％)84(100)，386(M+，2.03)；HRMSm/z(MALDI)計算值，C26H30N2ONa+(M++Na)409.2250.實測值409.2254.
實施例7(7)4，4-雙吲哚-1-苯基戊烷-2-酮的制備 操作如下將吲哚(146mg，1.25mmol)和1，2-戊二烯-5-苯基-4-酮(79mg，0.5mmol)溶于2mL的乙腈中加入5mol％的HOTf(12mg)室溫攪拌12小時，TLC跟蹤反應(yīng)至結(jié)束，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到154mg 4，4-雙吲哚-1-苯基戊烷-2-酮，產(chǎn)率78％。固體；熔點80-81℃(ethylacetate/hexane)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.04(brs，2H)，7.36-7.31(m，4H)，7.20-7.06(m，7H)，6.88(t，J＝7.5Hz，2H)，6.69-6.64(m，2H)，3.51(s，2H)，2.97(s，2H)，2.00(s，3H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ209.0，136.9，133.9，129.4，128.27，128.23，126.6，125.8，122.39，122.36，121.5，121.4，120.8，118.9，111.4，51.5，51.2，38.1，27.4；IR(neat)3414，1705cm-1；MS m/z(％)259(100)，392(M+，11.27)；HRMSm/z(MALDI)計算值，C27H24N2ONa+(M++Na)415.1781.實測值415.1786.
實施例8(8)2-吲哚-2-(1-甲基吲哚)十一烷-4-酮的制備 操作如下將(E)-2-吲哚-2-十一烯-4-酮(84.9mg，0.3mmol)，1-甲基吲哚(59.0mg，0.45mmol)溶于2mL的乙腈中加入5mol％的KHSO4(7.4mg)室溫攪拌3小時，TLC跟蹤反應(yīng)至結(jié)束，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到79.4mg 2-吲哚-2-(1-甲基吲哚)十一烷-4-酮，產(chǎn)率64％。液體；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.06(brs，1H)，7.43-7.22(m，4H)，7.17-7.05(m，2H)，7.02(d，J＝2.7Hz，1H)，6.93-6.84(m，3H)，3.74(s，3H)，3.49(s，2H)，2.02(s，3H)，1.77(t，J＝7.35Hz，2H)，1.26-0.80(m，13H)；13C NMR(75MHz，CDCl3)δ211.5，137.6，137.0 126.4，126.1，126.0，123.0，121.5，121.4，121.3，121.1，120.99，120.94，118.9，118.4，111.2，109.2，52.2，44.6，38.0，32.6，31.6，28.81，28.76，27.6，23.3，22.5，14.0；IR(neat)3415，1703cm-1；MS m/z(％)273(100)，414(M+，6.96)；HRMS m/z(MALDI)計算值，C28H34N2ONa+(M++Na)437.2563.實測值437.2564.
實施例9(9)2-吲哚-2-(5-甲基吲哚)十一烷-4-酮的制備 操作如下將(E)-2-吲哚-2-十一烯-4-酮(84.9mg，0.3mmol)，5-甲基吲哚(59.0mg，0.45mmol)溶于2mL的乙腈中加入5mol％的Sc(OTf)3(7.4mg)室溫攪拌3小時，TLC跟蹤反應(yīng)至結(jié)束，旋干溶劑，直接柱層析(石油醚∶乙酸乙酯＝5∶1)純化，得到96.9mg 2-吲哚-2-(5-甲基吲哚)十一烷-4-酮，產(chǎn)率78％。白色固體；熔點59-60℃(ethyl acetate/hexane)；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ8.28(brs，1H)，8.16(brs，1H)，7.63(dd，J1＝7.5Hz，J2＝21.3Hz，1H)，7.55-7.38(m，3H)，7.33(q，J＝5.0Hz，1H)，7.20-7.06(m，4H)，3.74(t，J＝5.0Hz，2H)，2.54(d，J＝7.2Hz，3H)，2.23(s，3H)，2.03(t，J＝7.35Hz，2H)，1.53-1.02(m，13H)；IR(neat)3411，1696cm-1；MS m/z(％)273(100)，414(M+，8.53)；HRMS m/z(EI)計算值，C28H34N2O414.26711.實測值414.26380.
權(quán)利要求
1，一種α-甲基-β，β-雙吲哚酮類化合物，其結(jié)構(gòu)式如下 其中，R1是H、C1-16的烴基、富電子或弱吸電子取代基，n＝0～4；R2是C1-16的烴基、五或六元環(huán)狀或非環(huán)狀的雜原子取代基；所述的C1-16的烴基是烷基或芳基，所述的芳基可以是苯基、萘基或苯基取代的(C1～4)烷基；所述的富電子取代基是甲基、甲氧基或芐氧基；所述的弱吸電子取代基是鹵素；所述的五或六元環(huán)狀或非環(huán)狀的雜原子取代基是嗎啡林基(C1～4)的烷基，磺酰胺或?；?。
2，一種如權(quán)利要求1所述的α-甲基-β，β-雙吲哚酮類化合物的合成方法，其特征是在有機溶劑中和0～70℃；將吲哚或其衍生物、1，2-聯(lián)烯酮和路易斯酸催化劑反應(yīng)時間為0.5～48小時得到β，β-雙吲哚酮類化合物，所述的吲哚衍生物結(jié)構(gòu)式為 所述的吲哚或其衍生物、1，2-聯(lián)烯酮和Lewis acid催化劑的摩爾比為0.2～10∶1∶0.001～10.0、其中R1、R2如權(quán)利要求1所述。
3，如權(quán)利要求2所述的α-甲基-β，β-雙吲哚酮類化合物的合成方法，其特征是所述的催化劑路易斯酸是三氟甲磺酸鈧、三氟甲磺酸銅、三氟甲磺酸銦、三氟甲磺酸鋅、三氯化銦、高氯酸鋰或質(zhì)子酸。
4，如權(quán)利要求3所述的α-甲基-β，β-雙吲哚酮類化合物的合成方法，其特征是所述的質(zhì)子酸是三氟甲磺酸或硫酸氫鉀。
5，如權(quán)利要求2所述的α-甲基-β，β-雙吲哚酮類化合物的合成方法，其特征是所述的有機溶劑是正己烷、環(huán)己烷、甲苯、四氫呋喃、二氯甲烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六環(huán)、丙酮、乙醚、乙腈等
6，一種如權(quán)利要求1所述的α-甲基-β，β-雙吲哚酮類化合物的用途，其特征是用于合成含有β，β-雙吲哚酮類的生物活性化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類α－甲基－β，β－雙吲哚酮類化合物、合成方法及其用途。該雙吲哚酮類化合物的結(jié)構(gòu)式為右式，其中，R
文檔編號C07D209/00GK1680319SQ20051002363
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月27日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月27日
發(fā)明者麻生明, 余世超 申請人:中國科學院上海有機化學研究所