吲哚化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供作為MT1和/或MT2受體激動(dòng)劑有用的化合物。本發(fā)明人們對(duì)MT1和/或MT2受體激動(dòng)劑進(jìn)行了研究，確認(rèn)吲哚化合物具有作用，完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明的下述式(I)的化合物或其鹽具有MT1和/或MT2受體激動(dòng)劑作用且中樞遷移性低，因此可作為外周性的MT1和/或MT2受體激動(dòng)劑，用作尿失禁、特別是壓力性尿失禁及混合型尿失禁的治療劑和/或預(yù)防劑。
【專利說(shuō)明】
吲哚化合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及作為藥物組合物、例如尿失禁治療或預(yù)防用藥物組合物的有效成分有 用的吲哚化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 尿失禁是指有尿不自主地漏出、被他人看到而在社會(huì)上或衛(wèi)生上成為問(wèn)題的狀態(tài) (Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics,25,251-263(2000))。作為尿失禁的 代表性例子，已知壓力性尿失禁、急迫性尿失禁、功能性尿失禁、反射性尿失禁、充溢性尿失 禁及壓力性尿失禁和急迫性尿失禁混合存在的混合型尿失禁等。
[0003] 尿失禁的最普通的類型是壓力性尿失禁，有報(bào)道稱患有尿失禁的女性的50%是壓 力性尿失禁（International Urogynecology Journal，11(5) ,301-319(2000))。壓力性尿 失禁是指在咳嗽、打噴嚏、運(yùn)動(dòng)等腹壓上升時(shí)，盡管膀胱沒(méi)有收縮但尿仍會(huì)不自主地漏出的 疾病。壓力性尿失禁的原因大體可分為兩種。一種是由于膀胱頸部、尿道高活動(dòng)性、基于盆 底肌松弛的膀胱頸部下垂而使腹壓向尿道的傳導(dǎo)變得不良，在腹壓上升時(shí)僅膀胱內(nèi)壓上升 從而使尿漏出。另一種是由于內(nèi)因性括約肌障礙所導(dǎo)致的括約肌功能下降而使尿在腹壓上 升時(shí)漏出。就壓力性尿失禁的發(fā)病而言，與年齡增長(zhǎng)、生產(chǎn)所導(dǎo)致的盆底肌的脆弱化、尿道 功能的下降有關(guān)的可能性高。特別是，妊娠、經(jīng)陰道生產(chǎn)所導(dǎo)致的骨盆的外傷作為持續(xù)性壓 力性尿失禁發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素而已知，有報(bào)道稱初次生產(chǎn)后5年內(nèi)的壓力性尿失禁患病率為 約30%(Neurourology and Urodynamics，21(1)，2_29(2002))〇
[0004] 急迫性尿失禁是指因忽然產(chǎn)生的無(wú)法抑制的強(qiáng)烈尿意而在難以忍耐的自述癥狀 (尿意迫切感）后尿立即不自主地漏出的疾病?；旌闲湍蚴Ы侵付喾N尿失禁并發(fā)的狀態(tài)， 大多是急迫性尿失禁和壓力性尿失禁并發(fā)。
[0005] 尿失禁給生活品質(zhì)（Q0L:Quality of Life)帶來(lái)很大的影響。因患者在意該癥狀 而其使活動(dòng)范圍受限，從而感到社會(huì)的孤立、孤獨(dú)感。
[0006] 作為壓力性尿失禁治療藥，報(bào)道有具有血清素、去甲腎上腺素再攝取抑制作用的 度洛西?。⊿NRI) (International Urogynecology Journal，14,367_372(2〇〇3)) 〇
[0007] 雖然報(bào)道了度洛西汀在臨床試驗(yàn)中對(duì)壓力性尿失禁的有效性，但也報(bào)道了其具有 惡心、失眠及暈眩等副作用(BJU International ,94,31-37(2004)) 〇
[0008] 在儲(chǔ)尿時(shí)膀胱的伸展刺激所引起的自主神經(jīng)的神經(jīng)反射中，存在于尿道中的〇1腎 上腺素受體引起尿道收縮，由此發(fā)揮保持禁尿的作用。迄今為止，已報(bào)道多種具有W腎上腺 素受體激動(dòng)劑作用的藥劑具有強(qiáng)的尿道收縮作用，而且，在臨床試驗(yàn)中也顯示具有 αι腎上 腺素受體激動(dòng)劑作用的藥劑對(duì)壓力性尿失禁有效(Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics，25，251-263(2000)、International Urogynecology Journal,14,367-372 (2003)、Urology，62(Sup 4A),31-38(2003)、及BJU International,93，162-170(2004))〇 但是，已知αι腎上腺素受體激動(dòng)劑具有血壓上升等心血管副作用（International Urogynecology Journal，14,367-372(2003)及BJU International，93，162-170(2004))〇
[0009] 如上所述，作為對(duì)壓力性尿失禁的藥物治療，認(rèn)為在儲(chǔ)尿時(shí)膀胱內(nèi)壓上升時(shí)為了 維持禁尿而使尿道阻力上升是有效的，正在研究基于幾個(gè)作用機(jī)制的藥劑。但是，強(qiáng)烈期望 開(kāi)發(fā)出副作用更小的基于新的作用機(jī)制的壓力性尿失禁治療劑。
[0010] 另一方面，下式所示的褪黑素(Melatonin)是對(duì)生殖腺的功能、發(fā)育顯示抑制效果 的由松果體分泌的激素。褪黑素影響動(dòng)物的生理節(jié)律，發(fā)揮使生殖功能與環(huán)境的光周期同 步的作用。
[0011]
[0012]褪黑素的受體已知有MTi、MT2、MT3這3種亞型（Cell and Tissue Research,309， 151-162(2002)及Journal of Biological Chemistry 275,31311-31317(2000))0^4^^2 是與G1&Gq偶聯(lián)的G蛋白偶聯(lián)型受體(GPCR)，但MT 3是醌還原酶(QR2)，具有褪黑素結(jié)合位點(diǎn)。 褪黑素對(duì)MTjPMT2受體的親和性高，但對(duì)MT 3受體的親和性低（Journal of Biological Chemistry 275,31311-31317(2000))〇
[0013] 而且，有大量報(bào)道指出，MT^/或MT2受體激動(dòng)劑對(duì)酬民障礙、抑郁癥等中樞神經(jīng)系 統(tǒng)疾病的治療有用。
[0014]關(guān)于代表性的奶和/或MT2受體激動(dòng)劑，報(bào)道了以下物質(zhì)。
[0015]下述式(A)所示的化合物具有奶及奶受體激動(dòng)劑活性，可用于酬民-覺(jué)醒節(jié)律紊 亂、時(shí)差錯(cuò)亂、三班輪值等引起的健康狀態(tài)的異常、季節(jié)性憂郁癥、生殖和神經(jīng)內(nèi)分泌疾病、 老年癡呆、阿爾茨海默氏病、老化所伴隨的各種障礙、腦循環(huán)障礙、頭部外傷、脊髓損傷、壓 力、癲癇、痙攣、不安、抑郁癥、帕金森病、高血壓、青光眼、癌癥、失眠癥、糖尿病等的預(yù)防和 治療，而且具有免疫調(diào)節(jié)、改善智力（向知能）、精神穩(wěn)定或排卵調(diào)整特性(專利文獻(xiàn)1)。特別 是，下式所示的雷美替胺(Ramelteon)作為以入眠障礙為特征的失眠癥的治療劑而已知(非 專利文獻(xiàn)1及2)。
[0016]
[0017] (式中的符號(hào)參照該公報(bào)）
[0018] 有記載指出：下述式(B)所示的化合物對(duì)褪黑素受體具有親和性，對(duì)壓力、睡眠障 礙、不安、季節(jié)性情緒失調(diào)或重性抑郁癥、心血管系統(tǒng)的病情、消化系統(tǒng)的病情、時(shí)差錯(cuò)亂所 引起的失眠癥和疲勞、感統(tǒng)失調(diào)癥、驚恐發(fā)作、抑郁癥、食欲障礙、肥胖癥、失眠癥、精神障 礙、癲癇、糖尿病、帕金森病、老年癡呆、正?；蚣膊⌒缘哪挲g增長(zhǎng)所伴隨的各種障礙、偏頭 疼、記憶缺失、阿爾茨海默氏病的處置以及腦循環(huán)障礙有用，在性功能障礙的處置中有用， 具有排卵抑制和免疫調(diào)節(jié)特性，進(jìn)而在用于癌癥的處置時(shí)也有用(專利文獻(xiàn)2)。
[0019]
[0020] (式中，Ri表示Ch烷基等，1?2及辦與和它們連接的氮原子一起形成5~8元雜環(huán)，該 雜環(huán)不含另外的雜原子，η表示2~6的整數(shù)。）
[0021]有記載指出：包括下述(C)及(D)的式子所示的化合物在內(nèi)的幾個(gè)化合物對(duì)MTlS MT2受體具有親和性(非專利文獻(xiàn)3)。
[0022]
[0023] 有記載指出：包括下述(E)及(F)的式子所示的化合物在內(nèi)的幾個(gè)化合物對(duì)MTlS MT2受體具有親和性(非專利文獻(xiàn)4)。
[0024]
[0025]下述式(G)所示的化合物對(duì)MTlSMT2受體具有親和性，在壓力、睡眠障礙、不安、季 節(jié)性情緒失調(diào)、心血管系統(tǒng)的病情、消化系統(tǒng)的病情、時(shí)差錯(cuò)亂所引起的失眠癥和疲勞、精 神分裂癥、驚恐發(fā)作、抑郁癥、食欲障礙、肥胖癥、失眠癥、疼痛、精神障礙、癲癇、糖尿病、帕 金森病、老年癡呆、與正常或疾病性的年齡增長(zhǎng)相關(guān)的各種障礙、偏頭疼、記憶缺失、阿爾茨 海默氏病及腦循環(huán)障礙的處置中有用，進(jìn)而能用于性功能障礙的處置，具有排卵抑制特性 和免疫調(diào)節(jié)特性，另外能夠用于癌癥的處置(專利文獻(xiàn)3)。
[0026]
[0027](式中，G^-X ' - (CH2) n-X- (CH2) m-X" -，X表示 CH2等，X ' 及X" 分別為氧原子等，η、m相 同或不同，為〇~5的整數(shù)，Cy表示吲哚等，該吲哚的2位具有氫原子或低級(jí)烷基等取代基，該 吲哚的3位與G2鍵合，G 2為可被鹵素等1個(gè)以上基團(tuán)取代的含有1~6個(gè)碳原子的鏈，A表示 NRC0R'等，R及R'分別表示氫原子或烷基等。上述以外的符號(hào)參照該公報(bào)。）
[0028]另外有報(bào)道指出：顯示外周性的MTjP/或MT2激動(dòng)劑活性、對(duì)泌尿器疾病、特別是壓 力性尿失禁有用的下述式(H)的化合物。（專利文獻(xiàn)4)
[0029]
[0030] (式中，Y為N或0?1，1?1、1?3、及1?4相同或不同，分別為取代或未取代的低級(jí)烷基、!1或 鹵素，R 2為可被選自由鹵素及氰基組成的組中的1個(gè)以上取代基取代的低級(jí)烷基，進(jìn)而，R2可 以與R 1-同形成_(CH2)n-，或者，R2也可以與R 3-同形成-(CH2)n-，n為2或3，X為鍵、-NR11-或-NR n-〇-，R6表示取代或未取代的低級(jí)烷基、或者取代或未取代的環(huán)烷基等。上述以外的符號(hào) 參照該公報(bào)。）
[0031] 另外，有記載指出：作為具有褪黑素受體活化作用的化合物的褪黑素、雷美替胺、 阿戈美拉汀、他司美瓊及TIK-301使大鼠摘取尿道收縮、使大鼠的尿道內(nèi)壓上升(專利文獻(xiàn) 5) 〇
[0032]現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn) [0033]專利文獻(xiàn)
[0034] 專利文獻(xiàn)1:國(guó)際公開(kāi)第97/032871號(hào)
[0035] 專利文獻(xiàn)2:國(guó)際公開(kāi)第2008/049997號(hào) [0036] 專利文獻(xiàn)3:國(guó)際公開(kāi)第2002/022555號(hào) [0037] 專利文獻(xiàn)4:國(guó)際公開(kāi)第2014/010602號(hào) [0038] 專利文獻(xiàn)5:國(guó)際公開(kāi)第2014/010603號(hào) [0039]非專利文獻(xiàn)
[0040] 非專利文獻(xiàn)1: Neuropharmacology ,48，301-310(2005)
[0041] 非專利文獻(xiàn)2:Annals of Neurology，54(suppl 7)，S46_48(2003)
[0042] 非專利文獻(xiàn)3:Arch.Pharm.Chem.Life Sci. ,344,666-674,(2011)
[0043] 非專利文獻(xiàn) 4: ChemMedChem，1，1099-1105( 2006)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0044] 發(fā)明所要解決的問(wèn)題
[0045] 提供一種基于新的作用機(jī)制的作為尿失禁治療或預(yù)防用藥物組合物的有效成分 有用的化合物。
[0046] 用于解決問(wèn)題的方法
[0047] 本發(fā)明人們對(duì)具有新的作用機(jī)制的尿失禁治療藥的創(chuàng)制進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā) 現(xiàn)，作為代表性的MTjP/或MT2受體激動(dòng)劑的前述雷美替胺通過(guò)MTjP/或MT 2受體而顯示出 尿道收縮作用，認(rèn)為MTjP/或MT2受體激動(dòng)劑對(duì)尿失禁的治療或預(yù)防有用（國(guó)際公開(kāi)第2014/ 010602號(hào)及國(guó)際公開(kāi)第2014/010603號(hào)）。公知的MTdP/或MT 2受體激動(dòng)劑均對(duì)睡眠障礙、抑 郁癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病具有作用，將它們用于尿失禁的預(yù)防或治療時(shí)，不期望給藥其有 效給藥量時(shí)表現(xiàn)出對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用(可列舉例如催眠作用），因此，優(yōu)選將對(duì)尿 失禁的作用與對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用分離。因此，本發(fā)明人們以對(duì)尿失禁的作用強(qiáng)的 化合物的創(chuàng)制為目標(biāo)進(jìn)行了更深入的研究。
[0048]其結(jié)果是，本發(fā)明人們發(fā)現(xiàn)式（I)的吲哚化合物具有外周性的優(yōu)良的MT4P/或MT2 受體激動(dòng)劑活性，作為尿失禁治療或預(yù)防藥有用，從而完成了本發(fā)明。
[0049] 即，本發(fā)明涉及式（I)的化合物或其鹽、以及含有式（I)的化合物或其鹽和制藥學(xué) 上可接受的賦形劑的藥物組合物。
[0050]
[0051] (式中，
[0052] R1為Η或者取代或未取代的&-6烷基，
[0053] X 為鍵、-ΝΗ-或 _Ν(&-6 烷基)_，
[0054] R2為取代或未取代的&-6烷基，
[0055] Υ 為鍵、-CH2-、-NH-或-0_，
[0056] R3為取代或未取代的5~6元雜芳基，而且，在Y為鍵時(shí)，R3還可以為-NR31-C〇-〇-R 32，
[0057] R31 為!1或&-6 烷基，
[0058]護(hù)2為&-6烷基，
[0059] R4為H、取代或未取代的Ci-6烷基或鹵素，
[0060] R5相同或不同，為Η或者取代或未取代的6烷基，且
[0061] R6相同或不同，為Η或者取代或未取代的Cm烷基。）
[0062]需要說(shuō)明的是，只要沒(méi)有特別記載，在本說(shuō)明書中的某個(gè)式子中的符號(hào)也用于其 它式子中時(shí)，相同的符號(hào)表不相同的含義。
[0063]本發(fā)明還特別涉及用以下定義規(guī)定的前述式（I)的化合物或其鹽、以及含有式(I) 的化合物或其鹽和制藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。
[0064] 式中，
[0065] R1 為!1或&-6烷基，
[0066] X 為鍵、-NH-或 _Ν(&-6 烷基)_，
[0067] R2為被1~3個(gè)鹵素取代或未取代的&-6烷基，
[0068] Υ 為鍵或-0-，
[0069] (i)在Υ為-0-時(shí)，R3為具有1個(gè)以上的選自由0、S及Ν組成的組中的雜原子的5~6元 雜芳基，
[0070] (ii)在Y為鍵時(shí)，R3為具有2個(gè)以上的選自由0、S及N組成的組中的雜原子的5元雜 芳基，
[0071] 其中，上述（i)及（ii)所示的雜芳基被選自下述組中的1~3個(gè)取代基取代或未取 代，所述組由被選自由-ΟΚ-Κκ烷基)及鹵素組成的組中的1~3個(gè)取代基取代或未取代 的Cl-6烷基、-〇-(Cl-6烷基）、C3-8環(huán)烷基及鹵素組成，
[0072] 而且，在Y為鍵時(shí)，R3還可以為-NR31-C〇-〇-R32，
[0073] R31 為!1或&-6 烷基，
[0074]妒2為&-6烷基，
[0075] R4為Η或鹵素，
[0076] R5相同或不同，為!1或&-6烷基，且 [0077] R6相同或不同，為!1或&-6烷基。
[0078] 本發(fā)明涉及含有式（I)的化合物或其鹽的藥物組合物、特別涉及尿失禁的治療或 預(yù)防用藥物組合物。另外，該藥物組合物包括:含有式（I)的化合物或其鹽及制藥學(xué)上可接 受的賦形劑的藥物組合物、特別是尿失禁的治療或預(yù)防用藥物組合物，及含有式(I)的化合 物或其鹽的尿失禁治療或預(yù)防劑。
[0079] 本發(fā)明涉及式（I)的化合物或其鹽在制造尿失禁治療或預(yù)防用藥物組合物中的應(yīng) 用、式（I)的化合物或其鹽在尿失禁治療或預(yù)防中的應(yīng)用、用于尿失禁治療或預(yù)防的式（I) 的化合物或其鹽、以及包括向?qū)ο蠼o藥有效量的式（I)的化合物或其鹽的步驟的尿失禁治 療或預(yù)防方法。另外，"對(duì)象"是指需要該治療或預(yù)防的人或其他動(dòng)物，作為一個(gè)方式，為需 要該治療或預(yù)防的人。
[0080] 發(fā)明效果
[0081 ]式（I)的化合物或其鹽是作為外周性的ΜΤ4Ρ/或ΜΤ2受體激動(dòng)劑起作用的化合物， 能夠?qū)?duì)尿失禁的作用與對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用分離，能夠作為尿失禁、優(yōu)選壓力性 尿失禁及混合型尿失禁的治療或預(yù)防用藥物組合物的有效成分使用。
【具體實(shí)施方式】
[0082]以下詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。
[0083]本說(shuō)明書中，"尿失禁"是指尿不自主地漏出的疾病，可以列舉壓力性尿失禁、急迫 性尿失禁、混合型尿失禁、功能性尿失禁、反射性尿失禁等。
[0084] "壓力性尿失禁"是指在咳嗽、打噴嚏、運(yùn)動(dòng)等腹壓上升時(shí)，盡管膀胱沒(méi)有收縮但尿 仍會(huì)不自主地漏出的疾病，"急迫性尿失禁"是指因忽然產(chǎn)生的無(wú)法抑制的強(qiáng)烈尿意而在難 以忍耐的自述癥狀(尿意迫切感)后尿立即不自主地漏出的疾病。"混合型尿失禁"是指上述 壓力性尿失禁和急迫性尿失禁并發(fā)的疾病。
[0085] 作為本發(fā)明的藥物組合物的用途，為尿失禁，作為另一方式，為壓力性尿失禁或混 合型尿失禁，作為再一方式，為壓力性尿失禁，作為又一方式，為混合型尿失禁。
[0086] 本說(shuō)明書中，"MTdP/或MT2受體"是指"MT!受體及MT2受體"或"MT^體"。
[0087] "&-6烷基"是指直鏈或支鏈狀的碳數(shù)為1~6(以后簡(jiǎn)稱為Ch)的烷基，例如甲基、 乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。作為另一方式， 為&- 3烷基，作為再一方式，為甲基、乙基或正丙基，作為又一方式，為甲基或乙基，作為又一 方式，為甲基，作為又一方式，為乙基。
[0088] "鹵素"是指F、Cl、Br及I。優(yōu)選為F、C1及Br，進(jìn)一步優(yōu)選為F及C1。更進(jìn)一步優(yōu)選為 F〇
[0089] "C3-8環(huán)烷基"是指C3- 8的飽和烴環(huán)基，具體為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚 基及環(huán)辛基。作為另一方式，為C3-6環(huán)烷基，作為又一方式為環(huán)丙基。
[0090] "具有1個(gè)以上的選自由0、S及N組成的組中的雜原子的5~6元雜芳基"是指含有1 個(gè)以上的選自由氧、硫及氮組成的組中的雜原子作為環(huán)原子的5元或6元的單環(huán)式的雜芳 基，其中，作為該6元雜芳基，可以列舉例如啦啶基、P比嗪基、啼啶基、?達(dá)嗪基等，作為該5元雜 芳基，可以列舉咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、吡唑基、異噻唑基、1惡唑基、異?唑基、噻二 唑基、曝二唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基等。作為"具有1個(gè)以上的選自由〇、S及Ν組成的組中 的雜原子的5~6元雜芳基"的某些形態(tài)，為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基及異1朦 唑基，作為另一方式，為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基及異曛脞基，作為再一方式，為吡啶 基及吡唑基。作為又一方式，為吡唑基。
[0091] 另外，"具有2個(gè)以上的選自由0、S及N組成的組中的雜原子的5元雜芳基"是指上述 "具有1個(gè)以上的選自由〇、S及N組成的組中的雜原子的5~6元雜芳基"的5元雜芳基中的、含 有2個(gè)以上的該雜原子作為環(huán)原子的環(huán)基。作為某些形態(tài)，為咪唑基、三唑基、四唑基、噻唑 基、吡唑基、異噻唑基、:lf唑基、異I寒唑基、噻二唑基及躔二唑基，作為另一方式，為噻唑基、 吡唑基及異I惡唑基，作為再一方式，為噻唑基及吡唑基，作為又一方式，為吡唑基。
[0092]本說(shuō)明書中，"取代或未取代的"是指無(wú)取代或具有1個(gè)以上取代基。例如，"被1~3 個(gè)取代基取代或未取代"是指無(wú)取代或者被1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)取代基取代，另外，有多個(gè)取代基 時(shí)，這些取代基可以相同也可以彼此不同。
[0093] 作為么仏么妒及妒中的"取代或未取代的&^烷基"的取代基的某些形態(tài)溈被選 自由-01-0-((^-6烷基)及鹵素組成的組中的1~3個(gè)取代基取代或未取代的Ci- 6烷基;-0-(Cl-6烷基）；C3-8環(huán)烷基及鹵素。
[0094] 作為R3中的"取代或未取代的5~6元雜芳基"的取代基的某些形態(tài)，為被選自由-0Η、-0-(&-6烷基)及鹵素組成的組中的1~3個(gè)取代基取代或未取代的Ci- 6烷基;-0-(&-6烷 基）；C3-8環(huán)烷基及鹵素，作為另一方式，為被1~3個(gè)鹵素取代或未取代的Cl-6烷基、-〇-(Ci- 6 烷基）、C3-8環(huán)烷基及1?素，作為另一方式，為被1~3個(gè)1?素取代或未取代的Ci-6烷基、-Ο-?； Cl-6 烷基) 及鹵素 ，作為再一方式 ，為被 1 ~ 3個(gè)鹵素取代或未取代的Cl-6 烷基及鹵素。 另外， 作為另一方式，為甲基、乙基、正丙基、甲氧基、三氟甲基、環(huán)丙基、F、C1及Br，作為再一方式， 為甲基、乙基、三氟甲基及C1，作為再一方式，為甲基、甲氧基及三氟甲基，作為再一方式，為 甲基及甲氧基，作為再一方式，為甲基及三氟甲基，作為又一方式，為甲基。
[0095] 本發(fā)明的式(I)的化合物的某些形態(tài)如以下所示。
[0096] (1 )妒為Η或取代或未取代的烷基的化合物或其鹽。
[0097] (1 一 1汴1為!1或&-6烷基的化合物或其鹽。
[0098] (1 一 2)妒為Η或甲基的化合物或其鹽。
[0099] (1 - 3)妒為Η的化合物或其鹽。
[0100] (1 -4)妒為甲基的化合物或其鹽。
[0101] (2 )Χ為鍵、-ΝΗ-或_Ν( 烷基)-的化合物或其鹽。
[0102] (2 - 1)Χ為鍵、或-ΝΗ-的化合物或其鹽。
[0103] (2 - 2)Χ為鍵的化合物或其鹽。
[0104] (2 - 3)Χ為-ΝΗ-的化合物或其鹽。
[0105] (3)R2為取代或未取代的Cm烷基的化合物或其鹽。
[0106] (3 - 1)R2為被1~3個(gè)鹵素取代或未取代的&-6烷基的化合物或其鹽。
[0107] (3 - 2)R2為被1~3個(gè)F取代或未取代的&-6烷基的化合物或其鹽。
[0108] (3 - 3)妒為&-6烷基的化合物或其鹽。
[0109] (3 - 4)R2為甲基、乙基、正丙基或二氟甲基的化合物或其鹽。
[0110] (3 - 5)R2為甲基或乙基的化合物或其鹽。
[0111] (3 - 6)R2為乙基的化合物或其鹽。
[0112] (3 - 7)R2為甲基的化合物或其鹽。
[0113] (4)Y為鍵、-CH2-、-NH-或-0-的化合物或其鹽。
[0114] (4 一 1)Y為鍵或-0-的化合物或其鹽。
[0115] (4 - 2)Υ為鍵或的化合物或其鹽。
[0116] (4 - 3)Υ為-0-的化合物或其鹽。
[0117] (5)R3為取代或未取代的5~6元雜芳基、但Υ為鍵時(shí)R3還可以為-NR 31-C〇-〇-R32、R31 為11或&-6烷基、妒2為&-6烷基的化合物或其鹽；。
[0118] (5-1)
[0119] (i)在Y為-0-時(shí)，R3為具有1個(gè)以上的選自由0、S及N組成的組中的雜原子的5~6元 雜芳基，或
[0120] (ii)在Y為鍵時(shí)，R3為具有2個(gè)以上的選自由0、S及N組成的組中的雜原子的5元雜 芳基，
[0121] 其中，該雜芳基被選自下述組中的1~3個(gè)取代基取代或未取代，所述組由被選自 由-OH、-0- (烷基)及鹵素組成的組中的1~3個(gè)取代基取代或未取代的烷基、-0- (&一6 烷基）、C3-8環(huán)烷基及鹵素組成，
[0122] 另外，在Y為鍵時(shí)，R3還可以為-NR31-C〇-〇-R 32，
[0123] R31為!1或&-6烷基，妒2為&-6烷基的、化合物或其鹽。
[0124] (5-2)
[0125] (i)在Y為-0-時(shí)，R3為選自由吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基及異_唑基 組成的組中的雜芳基，或
[0126] (ii)在Y為鍵時(shí)，R3為選自由噻唑基、吡唑基及異纖:唑基組成的組中的雜芳基，
[0127] 其中，上述（i)及（ii)所示的雜芳基被選自下述組中的1~3個(gè)取代基取代或未取 代，所述組由被1~3個(gè)鹵素取代或未取代的(^- 6烷基、-0-((^6烷基）、C3-8環(huán)烷基及鹵素組 成，
[0128] 另外，在Y為鍵時(shí)，R3還可以為-NH-C0-0-R32，
[0129] 護(hù)2為&-6烷基的、化合物或其鹽。
[0130] (5-3)
[0131] (i)在Y為-0-時(shí)，R3為選自由吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑基及異廳唑基組成的組 中的5~6元雜芳基，該5~6元雜芳基被選自下述組中的1~3個(gè)取代基取代或未取代，所述 組由被1~3個(gè)鹵素取代或未取代的Cl-6烷基、-0_(Cl-6烷基）、C3-8環(huán)烷基及鹵素組成，或
[0132] (i i)在Y為鍵時(shí)，R3為選自由噻唑基及吡唑基組成的組中的5元雜芳基，該5元雜芳 基被選自下述組中的1~3個(gè)取代基取代或未取代，所述組由被1~3個(gè)鹵素取代或未取代的 Cl-6烷基及鹵素組成，
[0133] 另外，在Y為鍵時(shí)，R3還可以為-NH-CO-O-R32，!?3%^- 3烷基的化合物或其鹽。
[0134] (5-4)
[0135] (i)在Y為-0-時(shí)，R3為具有1個(gè)以上的選自由0、S及N組成的組中的雜原子的5~6元 雜芳基，或
[0136] (ii)在Y為鍵時(shí)，R3為具有2個(gè)以上的選自由0、S及N組成的組中的雜原子的5元雜 芳基，
[0137] 其中，上述（i)及（ii)所示的雜芳基被選自下述組中的1~3個(gè)取代基取代或未取 代，所述組由被選自由-ΟΚ-Κκ烷基)及鹵素組成的組中的1~3個(gè)取代基取代或未取代 的Cl-6烷基、-0-( Cl-6烷基）、C3-8環(huán)烷基及鹵素組成的、化合物或其鹽。
[0138] (5-5)
[0139] (i)在Y為-0-時(shí)，R3為選自由吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基及異_唑基 組成的組中的雜芳基，或
[0140] (ii)在Y為鍵時(shí)，R3為選自由噻唑基、吡唑基及異_唑基組成的組中的雜芳基，
[0141] 其中，該雜芳基被選自下述組中的1~3個(gè)取代基取代或未取代，所述組由被1~3 個(gè)鹵素取代或未取代的Cl-6烷基、-0-(Cl-6烷基）、C3-8環(huán)烷基及鹵素組成的、化合物或其鹽。
[0142] (5-6)
[0143] ⑴在Y為-0-時(shí)，R3為選自由吡啶基、啦嗪基、啼啶基、啦唑基及異矓唑基組成的組 中的5~6元雜芳基，該5~6元雜芳基被選自下述組中的1~3個(gè)取代基取代或未取代，所述 組由被1~3個(gè)鹵素取代或未取代的Cl-6烷基、-0_(Cl-6烷基）、C3-8環(huán)烷基及鹵素組成，或
[0144] (i i)在Y為鍵時(shí)，R3為選自由噻唑基及吡唑基組成的組中的5元雜芳基，該5元雜芳 基被選自下述組中的1~3個(gè)取代基取代或未取代，所述組由被1~3個(gè)鹵素取代或未取代的 Cl-6烷基及鹵素組成的、化合物或其鹽。
[0145] (5-7)
[0146] (1)在￥為-0-時(shí)，妒為吡啶基或吡唑基，或
[0147] (ii)在Y為鍵時(shí)，R3為吡唑基，
[0148] 其中，該吡啶基及吡唑基可以被選自下述組中的1~3個(gè)取代基取代或未取代，所 述組由被1~3個(gè)鹵素取代或未取代的&-6烷基及-0-(&-6烷基)組成的、化合物或其鹽。
[0149] (5-8)
[0150] ⑴在Υ為-0-時(shí)，R3為被選自由甲基及甲氧基組成的組中的1個(gè)取代基取代的吡啶 基、或被1個(gè)甲基取代的吡唑基，或
[0151] (ii)在Υ為鍵時(shí)，R3為被選自由甲基及三氟甲基組成的組中的1個(gè)取代基取代的吡 唑基的、化合物或其鹽。
[0152] (5 - 9)R3為被選自由甲基及三氟甲基組成的組中的1個(gè)取代基取代的吡唑基的化 合物或其鹽。
[0153] (5 - 10)R3為被1個(gè)甲基取代的吡唑基的化合物或其鹽。
[0154] (5 -11 )R3為吡唑基，其中，該吡唑基被選自下述組中的1~3個(gè)取代基取代或未取 代，所述組由被1~3個(gè)鹵素取代或未取代的(^- 6烷基及烷基)組成的、化合物或其 鹽。
[0155] (6)R4為H、取代或未取代的&-6烷基或鹵素，
[0156] (6 - 1)R4為Η或鹵素的化合物或其鹽。
[0157] (6 - 2)R4為H、F或C1的化合物或其鹽。
[0158] (6 - 3)R4為Η或F的化合物或其鹽。
[0159] (7)R5及R6分別相同或不同，為Η或取代或未取代的烷基的化合物或其鹽。
[0160] (7 - 1)R5及R6分別相同或不同，為!1或&-6烷基的化合物或其鹽。
[0161] (7 - 2)R5及R6分別相同或不同，為Η或甲基的化合物或其鹽。
[0162] (7 - 3)R5相同或不同，為Η或甲基，R6為Η的化合物或其鹽。
[0163] (7 - 4)R5及R6均為Η的化合物或其鹽。
[0164] (8)作為上述（1)~（7 - 4)所述方式中的任意兩個(gè)以上的不矛盾的組合的化合物 或其鹽。
[0165] 本發(fā)明包括如上述(8)所記載的、作為上述(1)~(7 - 4)所述方式中的任意兩個(gè)以 上的不矛盾的組合的化合物或其鹽，作為其具體例子，還可以列舉以下方式。
[0166] (9)作為上述（1一2)、（2-1)、（3 - 2)、（4一1)、（5 - 2)、（6-1)及(7 - 2)的組合的 以下方式。
[0167] R1為Η或甲基，
[0168] X 為鍵、或-ΝΗ-，
[0169] R2為被1~3個(gè)F取代或未取代的&―6烷基，
[0170] Υ 為鍵或-0-，
[0171] (i)在Υ為-0-時(shí)，R3為選自由吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噻唑基、吡唑基及異11惡唑基 組成的組中的雜芳基，或
[0172] (ii)在Y為鍵時(shí)，R3為選自由噻唑基、吡唑基及異_唑基組成的組中的雜芳基，
[0173] 其中，上述（i)及（ii)所示的雜芳基被選自下述組中的1~3個(gè)取代基取代或未取 代，所述組由被1~3個(gè)鹵素取代或未取代的(^- 6烷基、-0-((^6烷基）、C3-8環(huán)烷基及鹵素組 成，
[0174] 另外，在Y為鍵時(shí)，R3還可以為-NH-C0-0-R32，
[0175] R4為Η或鹵素，且
[0176] R5及R6相同或不同，為Η或甲基的、式（I)的化合物或其鹽。
[0177] (10)作為上述（1 一2)、（2 - 1)、（3 - 5)、（4一1)、（5 - 7)、（6 - 1)及(7 - 3)的組合的 以下形態(tài)。
[0178] R2為甲基或乙基，
[0179] (1)在￥為-0-時(shí)，妒為吡啶基或吡唑基，或
[0180] (ii)在Υ為鍵時(shí)，R3為吡唑基，
[0181] 其中，該吡啶基及吡唑基可以被選自下述組中的1~3個(gè)取代基取代或未取代，所 述組由被1~3個(gè)鹵素取代或未取代的烷基及-0- (烷基)組成，
[0182] R5相同或不同，為Η或甲基，且R6為Η的、上述(9)所述的化合物或其鹽。
[0183] (11)作為上述（1 一2)、（2 - 1)、（3 - 5)、（4一1)、（5 - 8)、（6 - 1)及(7 - 3)的組合的 以下形態(tài)。
[0184] (i)在Υ為-0-時(shí)，R3為被選自由甲基及甲氧基組成的組中的1個(gè)取代基取代的吡啶 基、或被1個(gè)甲基取代的吡唑基，或
[0185] (i i)在Y為鍵時(shí)，R3為被由甲基及三氟甲基組成的組中的1個(gè)取代基取代的吡唑基 的、上述(10)所述的化合物或其鹽。
[0186] (12)作為上述（1 一2)、（2 - 2)、（3 - 5)、（4一3)、（5 -10)、（6 - 3)及(7 - 4)的組合 的以下形態(tài)。
[0187] X 為鍵，
[0188] Y 為-〇-，
[0189] R3為被1個(gè)甲基取代的吡唑基，R4為Η或F，且 [0190] R5及R6均為Η的、上述(11)所述的化合物或其鹽。
[0191] 本發(fā)明的不同方式如以下所示。
[0192] 作為某些方式，可以列舉選自下述組中的化合物或它們的鹽。
[0193] Ν-[2-(6-氟-5-{2-[(1-甲基-1Η-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基] 乙酰胺、
[0194] Ν-[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1Η-吡唑-3-基）氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙 基]乙酰胺及
[0195] Ν-[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1Η-吡唑-3-基）氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙 基]丙酰胺。
[0196] 作為另一方式，可以列舉選自下述組中的化合物或它們的鹽。
[0197] 1-[2-(5-{2-[(6_甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]-3-甲基 脲、
[0198] Ν-[2-(5-{2-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺、
[0199] Ν-[2-(6-氟-2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1Η-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺、
[0200] Ν-(2-{2-甲基-5-[2-(3-甲基-1Η-吡唑-1-基）乙氧基]-1Η-吲哚-3-基}乙基）丙酰 胺及
[0201] 1-[2-(5-{2-[(6_甲氧基吡啶-3-基）氧基]乙氧基}-2_甲基-1Η-吲哚-3-基）乙 基]-3-甲基脈。
[0202] 作為再一方式，可以列舉選自下述組中的化合物或它們的鹽。
[0203] Ν-[2-(5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-Β引噪-3-基）乙基]丙酰 胺、
[0204] 1-甲基-3-[2-(2-甲基-5-{2-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基） 乙基]脲、
[0205] 1-甲基-3-[2-(2_甲基-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚- 3-基）乙基]脲、
[0206] N-[(2R)-2-(6-氟-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基） 丙基]乙酰胺及
[0207] N-[(2R)-2-(6-氯-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基） 丙基]乙酰胺。
[0208] 作為又一方式，可以列舉選自下述組中的化合物或它們的鹽。
[0209] N-[2-(5-{2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺、
[0210] N-[2-(5-{2-[3-(三氟甲基）-1Η-啦唑-卜基]乙氧基}-1Η-Β引噪-3-基）乙基]乙酰 胺及
[0211] N-[2-(2-甲基-5-{2-[(2-甲基吡啶-4-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲噪-3-基）乙基]乙 酰胺。
[0212] 式（I)的化合物根據(jù)取代基的種類可以存在互變異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體。本說(shuō)明書 中，式（I)的化合物雖然有時(shí)僅記載異構(gòu)體的一個(gè)形態(tài)，但本發(fā)明也包括其以外的異構(gòu)體， 還包括異構(gòu)體被分離后的物質(zhì)或它們的混合物。
[0213] 另外，式（I)的化合物有時(shí)具有不對(duì)稱碳原子、軸不對(duì)稱性，可基于此而存在光學(xué) 異構(gòu)體。本發(fā)明還包括式(I)的化合物的光學(xué)異構(gòu)體被分離后的物質(zhì)或它們的混合物。
[0214] 進(jìn)而，本發(fā)明還包括式(I)所示的化合物的制藥學(xué)上可接受的前藥。制藥學(xué)上可接 受的前藥是指具有通過(guò)加溶劑分解或在生理學(xué)條件下可轉(zhuǎn)變?yōu)榘被?、羥基、羧基等的基團(tuán) 的化合物。作為形成前藥的基團(tuán)，可列舉例如Prog.Med. ,5,2157-2161 (1985)、"《醫(yī)薬品(7) 開(kāi)発》(《藥品的開(kāi)發(fā)》)"（廣川書店、1990年)第7卷分子設(shè)計(jì)163-198中記載的基團(tuán)。
[0215] 另外，式（I)的化合物的鹽是指式（I)的化合物的制藥學(xué)上可接受的鹽，根據(jù)取代 基的種類，有時(shí)形成酸加成鹽或與堿的鹽。具體而言，可以列舉:與鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫 酸、硝酸、磷酸等無(wú)機(jī)酸、甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、乳酸、蘋 果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯甲酰酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺 酸、對(duì)甲苯磺酸、天冬氨酸、谷氨酸等有機(jī)酸的酸加成鹽，與鈉、鉀、鎂、鈣、鋁等無(wú)機(jī)堿、甲 胺、乙胺、乙醇胺、賴氨酸、鳥氨酸等有機(jī)堿的鹽，與乙酰亮氨酸等各種氨基酸和氨基酸衍生 物的鹽，銨鹽等。
[0216] 式（I)的化合物的鹽可以通過(guò)供于常規(guī)方法的成鹽反應(yīng)來(lái)制造。
[0217] 分離、純化可以應(yīng)用萃取、分步結(jié)晶、各種分級(jí)層析等常規(guī)的化學(xué)操作進(jìn)行。
[0218] 各種異構(gòu)體可以通過(guò)選擇適當(dāng)?shù)脑匣衔飦?lái)制造，或者利用異構(gòu)體之間的物理 化學(xué)性質(zhì)差異進(jìn)行分離。例如，光學(xué)異構(gòu)體可以通過(guò)消旋體的常規(guī)的光學(xué)拆分法(例如，與 光學(xué)活性的堿或酸形成非對(duì)映異構(gòu)體鹽的分步結(jié)晶、使用手性柱等的層析等)獲得，另外也 可以由適當(dāng)?shù)墓鈱W(xué)活性的原料化合物制造。
[0219]進(jìn)而，本發(fā)明還包括式(I)的化合物或其鹽的各種水合物或溶劑化物、多晶型物以 及共晶物。另外，本發(fā)明還包括用各種放射性或非放射性同位素標(biāo)記后的化合物。
[0220](制造法）
[0221] 式(I)的化合物或其鹽可以利用基于其基本結(jié)構(gòu)或取代基的種類的特征應(yīng)用各種 公知的合成法來(lái)制造。此時(shí)，有根據(jù)官能團(tuán)的種類在從原料至中間體的階段預(yù)先將該官能 團(tuán)取代為適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)（能夠容易地轉(zhuǎn)化為該官能團(tuán)的基團(tuán)）在制造技術(shù)上有效的情況。 作為這種保護(hù)基團(tuán)，可以列舉例如Wuts(P·G·Μ· Wuts)和Greene(T· W·Greene)著、"Greene ' s Protective Groups in Organic Synthesis(第4版、2006年)"中記載的保護(hù)基團(tuán)等，根據(jù) 它們的反應(yīng)條件適當(dāng)選擇使用即可。這樣的方法中，在導(dǎo)入該保護(hù)基團(tuán)而進(jìn)行反應(yīng)后，根據(jù) 需要除去保護(hù)基團(tuán)，由此能夠獲得所期望的化合物。
[0222] 另外，式（I)的化合物的前藥可以通過(guò)與上述保護(hù)基團(tuán)同樣地在從原料至中間體 的階段導(dǎo)入特定的基團(tuán)、或者使用所獲得的式(I)的化合物進(jìn)一步進(jìn)行反應(yīng)來(lái)制造。反應(yīng)可 以通過(guò)應(yīng)用常規(guī)的酯化、酰胺化、脫水等本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方法來(lái)進(jìn)行。
[0223] 以下，對(duì)式(I)的化合物的代表性的制造法進(jìn)行說(shuō)明。各制法也可以參照該說(shuō)明中 所附的參考文獻(xiàn)進(jìn)行。需要說(shuō)明的是，本發(fā)明的制造法不限于以下所示的例子。
[0224](第1制法）
[0225]
[0226] (式中，P表示保護(hù)基團(tuán)。以下同樣。）
[0227] 本制法是對(duì)化合物(a)進(jìn)行吲哚氮原子的脫保護(hù)、從而制造作為本發(fā)明化合物的 式(I)的化合物的方法。其中，作為保護(hù)基團(tuán)P的例子，可以列舉對(duì)甲苯磺?；?。
[0228] 本反應(yīng)可以參照前述Greene及Wuts著、"Protective Groups in Organic Synthesis"、第4版、John Wiley&Sons Inc.、2006年來(lái)實(shí)施。例如，可以列舉使用通過(guò)在甲 醇中進(jìn)行超聲處理而活化的鎂的反應(yīng)。
[0229](第2制法）
[0230]
[0231] (式中，L表示離去基團(tuán)。以下同樣。）
[0232] 本制法為制造在作為本發(fā)明化合物的式（I)的化合物中Y為-0-的式(la)的化合物 的方法。其中，作為離去基團(tuán)L的例子，可以列舉對(duì)甲苯磺酰氧基、溴基等，L可以相同也可以 彼此不同。
[0233] (第一工序）
[0234] 本工序是由式(b)的化合物和式(c)的化合物制造式(d)的化合物的工序。
[0235] 在該反應(yīng)中，使用等量的式(b)的化合物和式(c)的化合物或使用過(guò)量的式(c)的 化合物，將它們的混合物在堿存在下、在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中、在冷卻下~加熱回流下、 優(yōu)選0 °C~80 °C中常規(guī)攪拌0.1小時(shí)~5天。對(duì)其中使用的溶劑的例子沒(méi)有特別限定，可以列 舉苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，乙醚、四氫呋喃、二躧:烷、二甲氧基乙烷等醚類，二氯甲 烷、1，2_二氯乙烷、氯仿等鹵代烴類，N，N_二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、乙腈及它 們的混合物。堿的例子包括三乙基胺、二異丙基乙基胺、1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]-7-^碳 烯、正丁基鋰等有機(jī)堿，碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、氫化鈉、叔丁醇鉀等無(wú)機(jī)堿。有時(shí)，在四正 丁基氯化銨等相轉(zhuǎn)移催化劑存在下進(jìn)行反應(yīng)是有利的。
[0236] 〔文獻(xiàn)〕
[0237] S.R.Sandler及W.Karo著、"Organic Functional Group Preparations"、第2版、 第1 卷、Academic Press Inc.、1991 年
[0238] 日本化學(xué)會(huì)編"實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第5版)" 14卷(2005年）（丸善）
[0239] (第二工序）
[0240] 本工序是由式(d)的化合物和式(e)的化合物制造式（la)的化合物的工序。本工序 的反應(yīng)條件與前述第一工序相同。
[0241] (原料化合物的制造）
[0242] 上述制造法中的原料化合物可以使用例如下述方法、后述制造例所述的方法、公 知的方法、或它們的變形方法來(lái)制造。
[0243] (原料合成1)
[0244]
[0245] (式中，P及P1表示保護(hù)基團(tuán)，L1表示離去基團(tuán)。）
[0246] 本制法是在式(a)的化合物中X為鍵的式(〇)的化合物的制造方法。其中，作為保護(hù) 基團(tuán)P的例子，可以列舉對(duì)甲苯磺?；?，作為保護(hù)基團(tuán)P 1的例子，可以列舉芐基、甲基等。 另外，作為離去基團(tuán)L1的例子，可以列舉溴基、氯基等。
[0247] (第一工序）
[0248] 本工序是將式(f)的化合物和式(g)的化合物供于酰胺化反應(yīng)、從而制造式(h)的 化合物的工序。
[0249]該反應(yīng)中，使用等量的式（f)的化合物和式（g)的化合物或者將其中一種過(guò)量使 用，將它們的混合物在縮合劑的存在下、在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中、在冷卻下~加熱下、優(yōu) 選-20 °C~60 °C中常規(guī)攪拌0.1小時(shí)~5天。對(duì)其中使用的溶劑的例子沒(méi)有特別限定，可以列 舉苯、甲苯或二甲苯等芳香族烴類，二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿等鹵代烴類，乙醚、四氫 呋喃、二躧燒、二甲氧基乙烷等醚類，N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、乙腈或水、 及它們的混合物。作為縮合劑的例子，可以列舉1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺、 二環(huán)己基碳二亞胺、1，Γ -羰基二咪唑、疊氮磷酸二苯酯、磷酰氯，但不限于這些。有時(shí)，在反 應(yīng)中優(yōu)選使用添加劑(例如1-羥基苯并三唑）。有時(shí)，在三乙基胺、N，N-二異丙基乙基胺或N-甲基嗎啉等有機(jī)堿或碳酸鉀、碳酸鈉或氫氧化鉀等無(wú)機(jī)堿存在下進(jìn)行反應(yīng)在使反應(yīng)順利進(jìn) 行方面是有利的。
[0250]另外，也可以使用使式(g)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)榉磻?yīng)性衍生物后與式(f)的化合物反應(yīng) 的方法。作為羧酸的反應(yīng)性衍生物的例子，可以列舉與磷酰氯、亞硫酰氯等鹵化劑反應(yīng)而獲 得的酰鹵、與氯甲酸異丁酯等反應(yīng)而獲得的混合酸酐、與1-羥基苯并三唑等縮合而獲得的 活性酯等。這些反應(yīng)性衍生物與化合物(f)的反應(yīng)可以在鹵代烴類、芳香族烴類、醚類等對(duì) 反應(yīng)為惰性的溶劑中、在冷卻下~加熱下、優(yōu)選-20 °C~60 °C下進(jìn)行。
[0251]另外，還可以使用在三乙基胺等堿存在下、使代替式（g)的化合物的羧酸酐與式 (f)的化合物反應(yīng)的方法。作為羧酸酐的例子，可以列舉乙酸酐、丙酸酐等。這些羧酸酐和式 (f)的化合物的反應(yīng)可以在鹵代烴類、芳香族烴類、醚類等對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中、在冷卻 下~加熱下、優(yōu)選-20 °C~60 °C下進(jìn)行。
[0252] 〔文獻(xiàn)〕
[0253] S.R.Sandler及W.Karo著、"Organic Functional Group Preparations"、第2版、 第1 卷、Academic Press Inc.、1991 年
[0254] 日本化學(xué)會(huì)編"實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座(第5版)" 16卷(2005年）（丸善）
[0255] (第二工序）
[0256] 本工序是對(duì)式（h)的化合物的吲噪1位進(jìn)行保護(hù)的反應(yīng)。本反應(yīng)可以參照前述 Greene及Wuts著、"Protective Groups in Organic Synthesis"、第4版、John Wiley&Sons Inc.、2006年來(lái)實(shí)施。
[0257] (第三工序）
[0258] 本工序是通過(guò)式(i)的化合物的脫保護(hù)反應(yīng)來(lái)制造式(j)的化合物的工序。
[0259] 本工序可以參照前述Greene及Wuts著、"Protective Groups in Organic Synthesis"、第4版、John Wiley&Sons Inc、2006年來(lái)實(shí)施。
[0260] (第四工序）
[0261] 本工序是使式(k)的化合物或式(m)的化合物與式（j)的化合物反應(yīng)、從而制造式 (〇)的化合物的工序。
[0262] 在本工序中使用式(k)的化合物時(shí)，可以利用使公知的重氮羧酸酯類或重氮羧酸 酰胺類與公知的膦類一起使用的方法，或者使用(三丁基膦烯）乙腈（角田試藥)等的所謂光 延反應(yīng)或其變形方法，這些是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的反應(yīng)。
[0263] 本反應(yīng)中，使用等量的化合物（j)和化合物(k)或?qū)⑵渲幸环N過(guò)量使用，將它們的 混合物在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中、在冷卻下~加熱回流下、優(yōu)選〇 °C~150 °C中常規(guī)攪拌0.1 小時(shí)~5天。對(duì)其中使用的溶劑的例子沒(méi)有特別限定，可以列舉芳香族烴類、醚類、鹵代烴 類、N，N'一二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMS0)、乙酸乙酯、乙腈及它們的混合物。
[0264] 作為本反應(yīng)的參考文獻(xiàn)，可以參照例如以下文獻(xiàn)。
[0265] Synthesis(1981), 1
[0266] Tetrahedron Letters(1995)36,2529；ibid,(1996)37,2463
[0267] 另外，在本工序中使用式(m)的化合物時(shí)的反應(yīng)條件與前述第2制法的第一工序相 同。
[0268] (原料合成2)
[0269]
[0270] (式中，L2表示離去基團(tuán)。）
[0271 ]本制法為由式(f)的化合物經(jīng)過(guò)式(p)的化合物制造在式(a)的化合物中X為NH的 式(s)的化合物的方法。其中，作為離去基團(tuán)L2的例子，可以列舉咪唑基、4-硝基苯氧基等。
[0272] (第一工序）
[0273] 本工序通過(guò)在對(duì)反應(yīng)為惰性的溶劑中、在冷卻下~加熱下、優(yōu)選-20°C~80°C下使 式(f)的化合物與等量或過(guò)量的羰基化試劑常規(guī)反應(yīng)0.1小時(shí)~1天左右而進(jìn)行。作為羰基 化試劑的例子，可以列舉1，1'_羰基二咪唑、氯甲酸-4-硝基苯酯、雙光氣、三光氣、氯甲酸苯 酯等。對(duì)其中使用的溶劑的例子沒(méi)有特別限定，可以列舉二氯甲烷、1，2_二氯乙烷、氯仿等 鹵代烴類，苯、甲苯、二甲苯等芳香族烴類，乙醚、四氫呋喃、二嗯烷、二甲氧基乙烷等醚類， Ν，Ν_二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸乙酯、乙腈或它們的混合物。需要說(shuō)明的是，有時(shí)，在 二乙基胺等喊存在下進(jìn)行反應(yīng)在使反應(yīng)順利進(jìn)行方面是有利的。
[0274] (第二工序）
[0275] 本工序中，不將式(ρ)的化合物分離而是在反應(yīng)混合物中加入等量或過(guò)量的式(q) 的化合物，使該混合物在冷卻下~加熱下、優(yōu)選-20°C~80°C下反應(yīng)0.1小時(shí)~1天左右。在 式(P)的化合物穩(wěn)定的情況下，也可以將其暫時(shí)分離后與式(q)的化合物進(jìn)行反應(yīng)。
[0276] 〔文獻(xiàn)〕
[0277] S.R.Sandler及W.Karo著、"Organic Functional Group Preparations"、第2版、 第2卷、Academic Press Inc·、1991 年
[0278] (第三~第五工序）
[0279] 本工序可以通過(guò)與前述原料合成1的第二~第四工序相同的方法來(lái)進(jìn)行。
[0280] (試驗(yàn)例）
[0281] 式（I)的化合物的藥理活性通過(guò)以下的試驗(yàn)進(jìn)行確認(rèn)。
[0282] 試驗(yàn)例1使用人MT!和人MT2受體表達(dá)細(xì)胞的、評(píng)價(jià)受試化合物的人MT!和人MT2受體 的活化的試驗(yàn)
[0283] 實(shí)驗(yàn)方法
[0284] (1)人Μ?\和人MT2受體及Gq/i嵌合G蛋白表達(dá)載體的構(gòu)建
[0285] 將人ΜΤι受體基因（GenBank登錄號(hào)：ΝΜ_005958· 3)和人MT2受體基因（GenBank登錄 號(hào):NM_005959.3)分別導(dǎo)入表達(dá)載體pcDNA3. l/Zeo(Invitrogen公司）中。另外，將表達(dá)使人 Gq基因（GenBank登錄號(hào):NM_002072.4)所編碼的蛋白質(zhì)的C末端的5個(gè)氨基酸置換為Gi基因 (GenBank登錄號(hào):NM_002069.5)所編碼的蛋白質(zhì)的C末端的5個(gè)氨基酸的G q/i嵌合G蛋白的基 因序列導(dǎo)入pcDNA3 · 1/Hyg( Invitrogen公司）。
[0286] (2)人Μ?\及人MT2受體穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞的構(gòu)建
[0287] 將人MT!受體表達(dá)載體及人Gq/i嵌合G蛋白表達(dá)載體導(dǎo)入HEK293EBNA1細(xì)胞，將人MT 2 受體表達(dá)載體及人Gq/i嵌合G蛋白表達(dá)載體導(dǎo)入HEK293細(xì)胞。導(dǎo)入中使用Lipof ectamine (注 冊(cè)商標(biāo))2000試劑（Invitrogen公司）按照所附的說(shuō)明書來(lái)進(jìn)行。將導(dǎo)入的細(xì)胞在37°C、5% C02環(huán)境下用分別含有0.02mg/mL及0.05mg/mL的作為篩選藥劑的博來(lái)霉素（^f才シレ）及潮 霉素的含10%FBS的DMEM(Invitrogen公司）培養(yǎng)基進(jìn)行15天的細(xì)胞培養(yǎng)，獲得耐藥性克隆。 [0288] (3)利用FLIPR(注冊(cè)商標(biāo))的細(xì)胞內(nèi)Ca 2+濃度的測(cè)定
[0289]以使各穩(wěn)定表達(dá)細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)前一天達(dá)到40000個(gè)細(xì)胞/孔的方式，分注入96孔聚-D-賴氨酸包被板(Falcon公司）中，在37°C、5%C〇2下，利用含有10%FBS的DMEM(Invitrogen 公司）培養(yǎng)基培養(yǎng)過(guò)夜。將培養(yǎng)基置換成含有上樣緩沖液(Flu〇-4AM(D〇jindo公司）2μΜ及 PluronicF-127(Life technologies公司）0.04%的洗滌溶液(含有終濃度為20mM的HEPES-NaOH、2.5mM丙磺舒的漢克平衡鹽溶液(HBSS))，在37°C、5%C0 2下培養(yǎng)1小時(shí)。然后，利用設(shè) 有洗滌溶液的洗板器(ELx405、BI0-TEK Instrument公司)洗滌細(xì)胞，并設(shè)置于細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃 度測(cè)定系統(tǒng)(FLIPR(注冊(cè)商標(biāo)）、Molecular Device公司）中。將受試化合物溶解于二甲基亞 砜(DMS0)后，用洗滌溶液稀釋至最終濃度-12~-51ogM，與細(xì)胞一起設(shè)置到FLIPR(注冊(cè)商 標(biāo))裝置中，并在裝置內(nèi)添加到細(xì)胞中，測(cè)定此時(shí)的細(xì)胞內(nèi)Ca 2+濃度變化。
[0290]激動(dòng)劑活性如下計(jì)算:將由雷美替胺引起的最大反應(yīng)設(shè)為100%，求出受試化合物 相對(duì)于雷美替胺的最大反應(yīng)的活化作用(Emax(%))，利用邏輯(logistic)回歸法算出效力 (EC5〇(nM))。
[0291]褪黑素(購(gòu)自Sigma公司）、雷美替胺（由武田藥品工業(yè)株式會(huì)社所銷售的拉米替隆 8mg片純化）、及本發(fā)明的實(shí)施例化合物的EC5Q值以及Emax值如表1所示。Ex表示受試化合物 的實(shí)施例號(hào)。
[0292] [表 1]
[0293]
[0294] [表 2]
[0295]
[0296] 由上述結(jié)果可確認(rèn):上述本發(fā)明的實(shí)施例化合物具有人MTjP/或人MT2受體激動(dòng)劑 活性。
[0297] 試驗(yàn)例2受試化合物對(duì)尿道內(nèi)壓力的影響的評(píng)價(jià)試驗(yàn)
[0298]已有報(bào)道指出：使尿道內(nèi)壓力升高，對(duì)尿失禁、特別是壓力性尿失禁的治療有用 (例如，Drugs，64,14,1503-1516(2004))。為了確認(rèn)本發(fā)明的化合物是否會(huì)使尿道內(nèi)壓力升 高而對(duì)尿失禁、特別是壓力性尿失禁的治療有用，進(jìn)行了以下試驗(yàn)。
[0299] 實(shí)驗(yàn)方法
[0300] 將SD雌性大鼠用烏拉坦麻醉，開(kāi)腹后，將膀胱頂部切開(kāi)并從膀胱頂部插入導(dǎo)管，以 使導(dǎo)管前端位于近端尿道部的方式結(jié)扎固定。將導(dǎo)管與壓力傳感器和輸液栗連接。另外，在 大腿靜脈中安裝用于給藥化合物的導(dǎo)管。向尿道內(nèi)持續(xù)注入生理鹽水，測(cè)定尿道內(nèi)的灌注 壓。尿道內(nèi)壓力穩(wěn)定后，靜脈內(nèi)給藥溶解于生理鹽水或含有5%二甲基乙酰胺和0.5%克列 莫佛的生理鹽水中的受試化合物0. 〇lmg/kg或0. lmg/kg，測(cè)定尿道內(nèi)壓力的變化。
[0301] 另外，將作為<^腎上腺素受體激動(dòng)劑且已可確認(rèn)對(duì)壓力性尿失禁的臨床效果的米 多君(J.Urology, 118,980-982(1977))的活性代謝物（ST-1059:從 CHEMIZ0N 公司購(gòu)買）以被 推測(cè)為與臨床用量相當(dāng)?shù)拇笫蠼o藥量、即〇.〇lmg/kg及0. lmg/kg給藥的結(jié)果作為參考示于 下表中。
[0302] 將給藥雷美替胺和本發(fā)明的實(shí)施例化合物時(shí)的尿道內(nèi)壓力上升值例示于表3AX 表示受試化合物的實(shí)施例號(hào)，N. T.表示未評(píng)價(jià)。
[0303] [表 3]
[0304]
[0305]雷美替胺及上述本發(fā)明的實(shí)施例化合物給藥組顯示出與ST-1059同等或更高的尿 道內(nèi)壓力上升值。這暗示了雷美替胺、本發(fā)明的實(shí)施例化合物具有尿道內(nèi)壓力上升作用。 [0306]試驗(yàn)例3中樞迀移性評(píng)價(jià)試驗(yàn)
[0307] 有報(bào)道指出："中樞迀移性"可以將腦脊液（cerebrospinal fluid，以下記載為 CSF)內(nèi)的受試化合物濃度（以下記載為CCSF)與受試化合物的血漿中非結(jié)合型濃度（以下記 載為Ci?,u)之比即CSF-血漿中非結(jié)合型濃度比（是指CCSF/CiK,u所表示的值，以下記載為 KP,UU,CSF)、或受試化合物的腦內(nèi)總濃度（以下記載為C腦)與受試化合物的血漿中總濃度（以下 記載為C?, t)之比即腦-血漿中濃度比（是指C腦/C?,t所表示的值，以下記載為KP，腦)作為指 標(biāo)來(lái)表不（Xenobiotica ,42,11-27(2012)及 J. Pharmacol .Exp.Ther. ,325,349-356 (2008))。記載有:例如，使用在靜脈內(nèi)給藥受試化合物15分鐘后采集的樣品，由CSF內(nèi)的藥 物濃度和血漿中的藥物濃度算出K P,UU,CSF，對(duì)中樞迀移性進(jìn)行評(píng)價(jià)。進(jìn)而記載有:已知中樞迀 移性低的多種藥劑、維拉帕米(￥6抑口3111；[1)、奎尼丁（( >)11；[111(1；[116)和伊馬替尼（11]^1：；[11；[13)的 KP,UU,CSF 值為0.11或其以下的值(Xenobiotica ,42,11-27(2012) )0
[0308] 進(jìn)而，還有報(bào)道指出：中樞迀移性可以將受試化合物在CSF內(nèi)的時(shí)間曲線下面積 (AUC)和血漿中非結(jié)合型濃度的AUC之比即CSF-血漿中非結(jié)合型濃度-時(shí)間曲線下面積比 (K P, uu, CSF, AUC)、及腦內(nèi)總濃度的AUC和血漿中總濃度的AUC之比即腦-血漿中濃度-時(shí)間曲線 下面積比（K P,腦,auc)作為指標(biāo)來(lái)表示(Bioorg·Med· Chem· Lett ·，22，2932-2937，（2012)) 〇
[0309] (1)利用超速離心法的大鼠血漿中非結(jié)合型分?jǐn)?shù)(fp)測(cè)定
[0310]向大鼠血漿中添加血衆(zhòng)量的1 % (v/v)的受試化合物（1 OOyg/mL，50 %乙腈溶液）， 分注入上清用樣品和血漿樣品中。上清用樣品在436000 Xg、37°C下超速離心140分鐘，血漿 用樣品在37°C下孵育140分鐘。
[0311] 140分鐘后，分取超速離心后的上清用樣品和血漿用樣品，分別與空白血漿或空白 上清混合。向各試樣中添加含有內(nèi)標(biāo)物的乙腈，進(jìn)行脫蛋白，用LC-MS/MS對(duì)以2150 X g在4 °C 下進(jìn)行10分鐘的離心分離后的上清進(jìn)行測(cè)定。
[0312] 血漿中非結(jié)合型分?jǐn)?shù)通過(guò)下式計(jì)算。
[0313]
[0314] (式中，fp表示血漿中非結(jié)合型分?jǐn)?shù)、D表示血漿稀釋率、
[0315 ] f u，app =上清樣品峰面積比/血衆(zhòng)樣品峰面積比、
[0316]峰面積比=受試化合物峰面積/內(nèi)標(biāo)物峰面積）
[0317] ⑵利用平衡透析法的大鼠血漿中非結(jié)合型分?jǐn)?shù)(fp)測(cè)定 [0318]利用平衡透析法的血漿中非結(jié)合型分?jǐn)?shù)使用快速平衡透析裝置（Rap id Equilibrium Dialysis Device,RED deivice,Thermo Scientific公司制）按照下述方式 來(lái)測(cè)定。
[0319] 在大鼠血漿中添加與血漿量的1 % (v/v)相當(dāng)?shù)牧康氖茉嚮衔?0.2mM，50%乙腈 溶液），將獲得的血漿樣品200yL填充到RED device< 一卜的等離子體室內(nèi)。在緩沖液室 內(nèi)填充350yL的ros，在C02培養(yǎng)箱中在37°C下攪拌16小時(shí)進(jìn)行平衡透析?；厥掌胶馔肝鼋Y(jié)束 后的樣品，測(cè)定血漿樣品的體積。在平衡透析結(jié)束后的血漿樣品中添加含有PBS、20mM甲酸 銨緩沖液及內(nèi)標(biāo)物的乙腈。同樣地，在平衡透析結(jié)束后的PBS樣品中添加含有空白血漿、 20mM甲酸銨緩沖液及內(nèi)標(biāo)物的乙腈。將該樣品在4 °C靜置30分鐘后，以1500 X g離心10分鐘， 用LC-MS/MS對(duì)上清進(jìn)行測(cè)定。血漿中非結(jié)合型分?jǐn)?shù)通過(guò)下式算出。
[0320] fp = Cf/{(Cp-Cf)(V/V0)+Cf}
[0321] fp:血漿中非結(jié)合型分?jǐn)?shù)
[0322] Cf:透析后的緩沖液側(cè)藥物濃度
[0323] Cp:透析后的血漿側(cè)藥物濃度
[0324] V:透析后的血漿體積
[0325] V0:透析前的血漿體積
[0326] (3)大鼠 CSF-血漿中非結(jié)合型濃度比
[0327] 對(duì)大鼠靜脈內(nèi)給藥受試化合物，15分鐘后采集血漿和CSF。向采集的血漿或CSF中 添加50 %乙腈溶液和含有內(nèi)標(biāo)物的乙腈。對(duì)該樣品在4°C、2150 X g下離心10分鐘，用LC-MS/ MS對(duì)上清進(jìn)行測(cè)定，得到受試化合物的血漿中總濃度和受試化合物的CSF內(nèi)濃度 (CCSF)。受試化合物的血漿中非結(jié)合型濃度(C?, u)和CSF-血漿中非結(jié)合型濃度比(KP,UU,CSF,) 通過(guò)下式來(lái)計(jì)算。
[0328] c?,u=fpxCifii!g,t
[0329]
[0330] (4)大鼠腦-血漿中濃度比
[0331] 對(duì)大鼠靜脈內(nèi)給藥受試化合物，15分鐘后采集血漿和腦。向采集的血漿中添加 50%乙腈溶液和含有內(nèi)標(biāo)物的乙腈。采集的腦添加2倍體積的PBS并進(jìn)行均質(zhì)化，向腦勻漿 中添加50 %乙腈溶液和含有內(nèi)標(biāo)物的乙腈。對(duì)該樣品在4 °C、2150 X g下離心10分鐘，用LC-MS/MS對(duì)上清進(jìn)行測(cè)定，得到受試化合物的腦內(nèi)總濃度(C腦)和受試化合物的血漿中總濃度 (〇￡跋,1；)。腦-血衆(zhòng)中濃度比(1( 1),腦)通過(guò)下式來(lái)計(jì)算。
[0332]
[0333] 雷美苷肢、及兒個(gè)本友明的買施例化合物的KP, uu, CSF值及KP,腦值如表4所示。Ex表示 受試化合物的實(shí)施例號(hào)。需要說(shuō)明的是，關(guān)于沒(méi)有特別記載的化合物，KP,UU, CSF是使用利用超 速離心法求出的fp值來(lái)計(jì)算的。另外，N. T.表示未評(píng)價(jià)。
[0334] [表 4]
[0335]

[0336] (需要說(shuō)明的是，雷美替胺表示靜脈內(nèi)給藥10分鐘后的KP,UU,CSF的值。另外，實(shí)施例 37及38的K P,UU,CSF是使用利用平衡透析法求出的fp值計(jì)算的。進(jìn)而，N.D.表示受試化合物的 CSF內(nèi)濃度為檢測(cè)限以下。）
[0337] (5)大鼠 CSF-血漿中非結(jié)合型濃度-時(shí)間曲線下面積比及大鼠腦-血漿中濃度-時(shí) 間曲線下面積比
[0338] 對(duì)大鼠口服給藥受試化合物，采集15分鐘后、30分鐘后、1小時(shí)后、2小時(shí)后、4小時(shí) 后的血漿及CSF，通過(guò)與靜脈內(nèi)給藥時(shí)同樣的方法進(jìn)行測(cè)定，通過(guò)下式計(jì)算大鼠 CSF-血漿中 非結(jié)合型濃度-時(shí)間曲線下面積比KP,UU,CSF, AUC及大鼠腦-血漿中濃度-時(shí)間曲線下面積比 Kp,腦,AUC。AUCo-1通過(guò)梯形法來(lái)計(jì)算。
[0339] Kp, uu, csf, auc-AUCo-1, csf/AUCq-u
[0340] Kp,腦,auc-AUCo-t,|s/ AUCo-t,iii|g, t
[0341] AUCo-t,?. u = f p X AUCo-t,?. t
[0342] AUC。-t,csF:CSF 中藥物 AUCo-t
[0343] AUCo-t,雌u:血漿中非結(jié)合型藥物AUCo-t
[0344] AUCo-t,雌,t:血漿中藥物 AUCo-t
[0345] AUC。-t,腦:腦內(nèi)藥物AUCo-t
[0346](需要說(shuō)明的是，Kp,uu, CSF, AUC是米用利用平衡透析法的fp值計(jì)算的。）
[0347]雷美替胺、及幾個(gè)本發(fā)明的實(shí)施例化合物的Kp,uu,CSF,AUC值及Kp,腦,AUC值如表5所不。 Ex表不受試化合物的實(shí)施例號(hào)。
[0348] [表 5]
[0349]
[0350] 上述結(jié)果表明：雷美替胺的KP,UU,CSF值超過(guò)1，CSF內(nèi)濃度高于血漿中濃度，中樞迀移 性高，與此相對(duì)地，本發(fā)明的實(shí)施例化合物如上述結(jié)果所示，K P,UU,CSF值為0.2以下，與雷美替 胺相比中樞迀移性低，幾個(gè)實(shí)施例化合物中均小于0.1，中樞迀移性非常低。另外表明，本發(fā) 明的實(shí)施例化合物的K P，腦、心^哪就及心腦真的值比雷美替胺小幾個(gè)實(shí)施例化合物中均 小于0.1，中樞迀移性非常低。
[0351 ]試驗(yàn)例4大鼠腦電圖測(cè)定試驗(yàn)
[0352] (1)處理
[0353] 為了使動(dòng)物習(xí)慣實(shí)驗(yàn)時(shí)的操作，從獲得動(dòng)物的第二天開(kāi)始到進(jìn)行給藥的前一天為 止，以1天1次1例進(jìn)行約1分鐘的處理。
[0354] (2)腦電圖電極的植入標(biāo)本的制作方法
[0355] 檢疫期結(jié)束后，對(duì)于健康狀態(tài)未見(jiàn)異常的動(dòng)物，參考Pellegrino(Plenum Press, New York(1979))等的腦圖譜實(shí)施腦電圖電極慢性植入手術(shù)。在戊巴比妥鈉麻醉下將大鼠 固定在腦定位固定裝置上。對(duì)于皮質(zhì)前額葉，將前端的直徑為約1_的單極銀球電極設(shè)置于 腦硬膜上。對(duì)于海馬，刺入不銹鋼制雙極形貼合電極。參比電極以螺釘固定于嗅腦附近。另 外，將作為用于肌電圖測(cè)定的導(dǎo)線以極間約lcm雙極地植入頸部，另一端通過(guò)皮下而在頭部 露出。這些電極和導(dǎo)線與接線插座進(jìn)行焊接，并用牙科用樹脂等固定于頭蓋。
[0356] (3)動(dòng)物的篩選和分組
[0357] 可確認(rèn):實(shí)施腦電圖電極慢性植入手術(shù)后的大鼠從手術(shù)的侵襲中恢復(fù)而得到穩(wěn)定 的腦電圖。動(dòng)物經(jīng)過(guò)手術(shù)后6天以上，在最初給藥的前一天使用電子天平測(cè)定體重，以按體 重減小的順序給藥的方式分成兩組。受試物質(zhì)的給藥順序使用電子表格軟件Excel (MicrosoftCorporation)的隨機(jī)數(shù)功能通過(guò)分層隨機(jī)分配法決定。
[0358] (4)測(cè)定方法
[0359]在給藥日的早上在喂食、給水下將大鼠收容于測(cè)定籠中，使其習(xí)慣測(cè)定環(huán)境。使用 電子托盤天平測(cè)定體重后，在腦電圖測(cè)定開(kāi)始的30分鐘以上之前將接線插座與導(dǎo)線連接， 使大鼠習(xí)慣無(wú)麻醉和無(wú)拘束下的測(cè)定狀態(tài)。對(duì)大鼠腹腔內(nèi)給藥或口服給藥受試化合物，連 續(xù)地進(jìn)行腦電圖的測(cè)定直至給藥6小時(shí)后。
[0360]化合物的給藥量及給藥途徑如下所示。
[0361 ]雷美替胺:溶劑、0 · lmg/kg、lmg/kg、及10mg/kg;腹腔內(nèi)給藥 [0362]實(shí)施例 1:溶劑、3mg/kg、30mg/kg、及300mg/kg; 口 服給藥 [0363]實(shí)施例6:溶劑、10mg/kg、30mg/kg、及300mg/kg; 口服給藥
[0364] 腦電圖和肌電圖的電信號(hào)在集流環(huán)中繼后輸入腦電圖儀中，由腦電圖儀使用個(gè)人 電腦的腦電圖頻率分析程序獲得腦電圖的波形。另外，將腦電圖波形的圖像信號(hào)輸入EEG攝 像系統(tǒng)，使用DVD記錄器記錄于DVD-R中。在腦電圖測(cè)定的同時(shí)利用攝像機(jī)進(jìn)行行動(dòng)觀察，該 圖像也使用DVD記錄器記錄于DVD-R中。
[0365] (5)分析方法
[0366] (i)自發(fā)腦電圖
[0367] 觀察各動(dòng)物從剛給藥后至給藥后6小時(shí)為止的腦電圖波形有無(wú)異常。
[0368] (ii)睡眠-覺(jué)醒周期
[0369] 睡眠-覺(jué)醒周期的分析中，基于通過(guò)腦電圖頻率分析程序獲得的腦電圖的波形，使 用睡眠階段顯示支援程序(MTS50061B，日本（株））進(jìn)行。以腦電圖、肌電圖和行動(dòng) 作為指標(biāo)，將睡眠階段分類為覺(jué)醒期（awake)、安靜期（rest)、慢波輕度睡眠期 波睡眠期(；^8丨￥3￥68166?:?.￥.3.、1^^8166?)。另外，將安靜期、慢波輕度睡眠期和慢波深 度睡眠期合計(jì)而求出慢波睡眠期（slowwavesleep: S. W. S.、Non_REMsleep)。將從給藥結(jié)束 后至給藥后6小時(shí)為止以20秒單位進(jìn)行分類的各睡眠階段(覺(jué)醒期、安靜期、慢波輕度睡眠 期、慢波深度睡眠期和快波睡眠期）用柱狀圖表示，并求出各睡眠階段的占有率。各睡眠階 段的判定標(biāo)準(zhǔn)使用日本藥理學(xué)雜志84,25-89(1984)中記載的標(biāo)準(zhǔn)。
[0370] (6)結(jié)果
[0371]使用雷美替胺進(jìn)行上述腦電圖測(cè)定試驗(yàn)的結(jié)果是，從0.1mg/kg的給藥量開(kāi)始，腦 電圖的睡眠階段的占有率顯示出增加傾向，在lmg/kg下，各睡眠階段的占有率顯著增加，可 確認(rèn)具有催眠作用。另一方面，使用本發(fā)明的實(shí)施例1的化合物進(jìn)行上述試驗(yàn)的結(jié)果是，在 任意一種給藥量下，均未見(jiàn)腦電圖的各睡眠階段的占有率發(fā)生變動(dòng)，可確認(rèn)不具有催眠作 用。
[0372]進(jìn)而，使用實(shí)施例6的化合物進(jìn)行上述試驗(yàn)的結(jié)果是，在10mg/kg及30mg/kg的給藥 量下，未見(jiàn)腦電圖的各睡眠階段的占有率發(fā)生變動(dòng)，可確認(rèn)不具有催眠作用。而在300mg/kg 的給藥量下確認(rèn)到腦波的變動(dòng)。
[0373]這表明：實(shí)施例1的化合物在300mg/kg的給藥量下、實(shí)施例6的化合物在30mg/kg 下，腦內(nèi)的本發(fā)明化合物的濃度未達(dá)到顯示催眠作用的濃度。另一方面，如試驗(yàn)例2所示，本 發(fā)明的實(shí)施例1及實(shí)施例6的化合物在0.01mg/kg的給藥量下顯示良好的尿道內(nèi)壓力上升作 用，因此確認(rèn):實(shí)施例1及實(shí)施例6的化合物在不顯示催眠作用的給藥量下顯示出尿道內(nèi)壓 力上升作用。這些結(jié)果證明了： Kp, uu, CSF值、Kp,腦值、Kp, uu, CSF, AUC值及Kp,腦,AUC值是中樞迀移性的 指標(biāo)，Kp, uu, CSF值、Κρ,腦值、Kp, uu, CSF, AUC值及Κρ,腦,AUC值分別為0.1或其以下的值的本發(fā)明化合物 在對(duì)尿失禁具有作用的給藥量下不顯示對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用、進(jìn)而實(shí)施例1及6的化 合物在以尿失禁的治療用途的有效給藥量給藥時(shí)不顯示催眠作用等。
[0374] 由上述試驗(yàn)例1的結(jié)果可確認(rèn)本發(fā)明化合物的MTjP/或ΜΤ2受體激動(dòng)劑作用。另外， 對(duì)幾個(gè)化合物確認(rèn)尿道內(nèi)壓力上升作用的結(jié)果是，顯示了如試驗(yàn)例2所示的上升作用。進(jìn) 而，對(duì)幾個(gè)化合物確認(rèn)中樞迀移性的結(jié)果是，如試驗(yàn)例3及4所示，可確認(rèn)：中樞迀移性低，在 對(duì)尿失禁具有作用的給藥量下，不顯示催眠作用那樣的對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用。因此， 預(yù)期式(I)的化合物能夠用于尿失禁、優(yōu)選壓力性尿失禁及混合型尿失禁的治療或預(yù)防。
[0375] 含有式（I)的化合物或其鹽中的1種或2種以上作為有效成分的藥物組合物，可以 通過(guò)使用本領(lǐng)域中通常使用的賦形劑、即藥劑用賦形劑或藥劑用載體等通過(guò)通常使用的方 法來(lái)制備。
[0376] 給藥可以為利用片劑、丸劑、膠囊劑、顆粒劑、散劑、液劑等的口服給藥、或者利用 關(guān)節(jié)內(nèi)、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)等的注射劑、栓劑、滴眼劑、眼軟膏、經(jīng)皮用液劑、軟膏劑、經(jīng)皮用貼 劑、經(jīng)粘膜液劑、經(jīng)粘膜貼劑、吸入劑等非□服給藥中的任意一種方式。
[0377] 作為用于口服給藥的固體組合物，可以使用片劑、散劑、顆粒劑等。這樣的固體組 合物中，將1種或2種以上的有效成分與至少1種惰性的賦形劑混合。組合物可以根據(jù)常規(guī)方 法含有惰性的添加劑、例如潤(rùn)滑劑、崩解劑、穩(wěn)定劑、助溶劑。片劑或丸劑可以根據(jù)需要用糖 衣或胃溶性或腸溶性物質(zhì)的薄膜包衣。
[0378] 用于口服給藥的液體組合物包括藥劑上允許的乳濁劑、溶液劑、懸濁劑、糖漿劑或 酏劑等，含有通常使用的惰性的稀釋劑、例如純化水或乙醇。該液體組合物除惰性的稀釋劑 以外還可以含有增溶劑、潤(rùn)濕劑、助懸劑等助劑、甜味劑、風(fēng)味劑、芳香劑、防腐劑。
[0379] 用于非口服給藥的注射劑包括無(wú)菌的水性或非水性的溶液劑、懸濁劑或乳濁劑。 作為水性的溶劑，例如包括注射用蒸餾水或生理鹽水。作為非水性的溶劑，例如有乙醇等醇 類。這樣的組合物可以進(jìn)一步含有等滲劑、防腐劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑或助溶 劑。這些例如可以通過(guò)在除菌過(guò)濾器中通過(guò)的過(guò)濾、配合殺菌劑或者進(jìn)行照射來(lái)進(jìn)行無(wú)菌 化。另外，這些也可以制造無(wú)菌的固體組合物并在使用前溶解或混懸于無(wú)菌水或無(wú)菌的注 射用溶劑中來(lái)使用。
[0380] 通常，口服給藥時(shí)，1天的給藥量按體重計(jì)為約0.001mg/kg~約100mg/kg、優(yōu)選 0· lmg/kg~30mg/kg、更優(yōu)選0· lmg/kg~10mg/kg是合適的，將其1次給藥或分成2次~4次給 藥。靜脈內(nèi)給藥時(shí)，1天的給藥量按體重計(jì)為約〇.〇〇〇lmg/kg~約10mg/kg是合適的，1天1次 ~分成多次給藥。另外，作為經(jīng)粘膜劑，將按體重計(jì)為約〇.〇〇lmg/kg~約100mg/kg，1天1次 ~分成多次給藥。給藥量考慮癥狀、年齡、性別等根據(jù)各自的情況適當(dāng)決定。
[0381] 雖然根據(jù)給藥途徑、劑型、給藥部位、賦形劑、添加劑的種類而不同，但本發(fā)明的藥 物組合物含有0.01~100重量％、作為一個(gè)方式的0.01~50重量％的作為有效成分的1種或 1種以上的式（I)的化合物或其鹽。
[0382] 式（I)的化合物可以與認(rèn)為前述的式（I)的化合物顯示出有效性的疾病的各種治 療劑或預(yù)防劑并用。該并用可以同時(shí)給藥、或者各自分別地連續(xù)給藥或隔開(kāi)期望的時(shí)間間 隔給藥。同時(shí)給藥的制劑可以是配合劑，也可以分別地制劑化。
[0383] 實(shí)施例
[0384] 以下，基于實(shí)施例對(duì)式（I)的化合物的制造法進(jìn)行更詳細(xì)的說(shuō)明。需要說(shuō)明的是， 本發(fā)明不限于下述實(shí)施例中記載的化合物。另外，原料化合物的制法如制造例所示。另外， 式(I)的化合物的制造法并不僅限于以下所示的具體實(shí)施例的制造法，式(I)的化合物也可 以通過(guò)這些制造法的組合、或?qū)Ρ绢I(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)顯而易見(jiàn)的方法來(lái)制造。
[0385] 另外，實(shí)施例、制造例和后述表中，有時(shí)使用以下的簡(jiǎn)稱。
[0386] PEX:制造例號(hào)、Ex:實(shí)施例號(hào)、PSyη:通過(guò)同樣的方法制造的制造例號(hào)（例如，Psyη 為"ΡΕχ3"時(shí)，表示通過(guò)與制造例3所述的方法相同的方法來(lái)制造）、Syn:通過(guò)同樣的方法制 造的實(shí)施例號(hào)（例如，Syn為"ΕχΓ時(shí)，表示通過(guò)與實(shí)施例1所述的方法相同的方法來(lái)制造）、 Str:化學(xué)結(jié)構(gòu)式(Me:甲基、Et:乙基、nPr:正丙基、cPr:環(huán)丙基、Boc:叔丁氧羰基、Ts:對(duì)甲苯 磺?；?、TMS:三甲基硅基、TBDPS:叔丁基二苯基硅基。）、DAT:物理化學(xué)數(shù)據(jù)、ESI+:質(zhì)譜中的 m/z值(離子化法ESI、未特別聲明時(shí)為[M+H] +)、ESI-:質(zhì)譜中的m/z值(離子化法ESI、未特別 聲明時(shí)為[M-Η] -)、厶?(：1/^51+:厶?(：1/^51-]\^[]\1+!1] + (大氣壓化學(xué)離子化法4?(：1、厶?(：1/^51是 指APCI和ESI的同時(shí)測(cè)定。未特別聲明時(shí)為[M+H] + )、APCI/ESI-:APCI/ESI-MS[M-H] - (大氣壓 化學(xué)離子化法APCI、APCI/ESI是指APCI和ESI的同時(shí)測(cè)定。未特別聲明時(shí)為[M-H]_)、1H-NMR (DMS0-d6):DMS0-d6中的1Η-匪R 中的信號(hào)的δ(ρρπ〇、1Η-匪R(CDC13):CDC13 中的1H-NMR中的 信號(hào)的δ(ρρπι)、s:單峰、d:二重峰、t:三重峰、q:四重峰、br:寬峰(例:brs)、m:多重峰。另外， 在對(duì)1個(gè)制造例化合物一并記載由2個(gè)結(jié)構(gòu)式表示的化合物時(shí)，除了結(jié)構(gòu)式還記載了and時(shí) 表示是以這些結(jié)構(gòu)式所示的化合物的混合物形式獲得的。進(jìn)而，結(jié)構(gòu)式中的HC1表示該化合 物為一鹽酸鹽。
[0387] 需要說(shuō)明的是，本說(shuō)明書中，化合物的命名中，有時(shí)使用了 ACD/Name (注冊(cè)商標(biāo)、 Advanced Chemistry Development, Inc.)等命名軟件。
[0388] 粉末X射線衍射的測(cè)定是使用RINT - TTRII在管球：Cu、管電流：30〇11^、管電壓： 50kV、取樣寬度:0.020°、掃描速度:4° /min、波長(zhǎng)：！ ,54056A、測(cè)定衍射角范圍（2Θ): 2.5~ 40°的條件下來(lái)測(cè)定的。需要說(shuō)明的是，包括數(shù)據(jù)處理在內(nèi)的裝置的操作按照各裝置所規(guī)定 的方法及步驟來(lái)進(jìn)行。
[0389] 由各種圖獲得的數(shù)值根據(jù)其晶體生長(zhǎng)方向、粒子的大小、測(cè)定條件等有時(shí)會(huì)產(chǎn)生 若干誤差。因此，考慮到這些誤差，本說(shuō)明書中粉末X射線衍射圖中的衍射角(2Θ(°))的記載 中含有的"附近"是指包括該數(shù)據(jù)測(cè)定法中通常允許的誤差范圍的意思，是指其大致的衍射 角。粉末X射線衍射中的衍射角(2Θ(°))的誤差范圍在某些方式下為±0.2°。需要說(shuō)明的是， 粉末X射線衍射圖在數(shù)據(jù)性質(zhì)、結(jié)晶的同一性認(rèn)定中，晶格間隔、整體圖是重要的，由于衍射 角及衍射強(qiáng)度可能根據(jù)晶體生長(zhǎng)方向、晶粒大小、測(cè)定條件而有若干變化，因此不應(yīng)按照嚴(yán) 格的方式來(lái)進(jìn)行解釋。
[0390] 另外，為了方便，將濃度mol/L表示為Μ。例如，1Μ氫氧化鈉水溶液是指lmol/L的氫 氧化鈉水溶液。
[0391] 制造例1
[0392] 在室溫下向甲磺酸50.0 mL中加入甲硫氨酸9.10g，攪拌后，加入7-氟-6-甲氧基-2， 3，4，9-四氫-lH-β-咔啉-1-酮4.70g，65 °C下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物一點(diǎn)一點(diǎn)地加入冰水 中并攪拌，將析出的固體濾出，將獲得的固體用水洗滌，減壓下干燥，從而以固體形式獲得 7_ 氟-6-羥基-2，3，4，9-四氫-lH-β-咔啉-1-酮 4.53g。
[0393] 制造例2
[0394] 將5-羥基-2-甲氧基吡啶1.00g、1，2-二溴乙烷7.06mL、碳酸鉀11.0g、乙腈20.0 mL 的混合物加熱到60°C，攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，濾出固體后，將濾液在減壓下 濃縮。將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜（己烷：乙酸乙酯=90:10~50:50)純化，以油狀物形式獲 得5_(2_溴乙氧基)_2_甲氧基吡啶1.63g。
[0395] 制造例3
[0396] 將N-[2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺3.2(^、1，2-二溴乙烷12.611^、碳酸 銫57.3g、二甲基甲酰胺64. OmL的混合物加熱到70°C并攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室 溫，然后加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌， 減壓下濃縮。將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿：甲醇= 100:0~20:1)純化，以油狀物形式 獲得1^-{2-[5-(2-溴乙氧基)_1!1-吲噪-3-基]乙基}乙酰胺30111^。
[0397] 制造例4
[0398] 將4-(芐氧基)苯胺鹽酸鹽14.0g混懸于二甲基甲酰胺84mL及4.5M鹽酸90mL的混合 物中，在獲得的混合物中，在冰冷卻下緩慢加入亞硝酸鈉4.51g的水溶液22.9mL，在冰冷卻 下攪拌2.5小時(shí)（溶液A)。在2 -氧代哌啶-3 -羧酸乙酯11.0 g中加入1Μ氫氧化鉀水溶液 72.5mL，在室溫下攪拌1.5小時(shí)(溶液Β)。在之前獲得的溶液Α中，在冰冷卻下加入溶液Β，加 入飽和乙酸鈉水溶液將pH調(diào)整為4.6，在冰冷卻下攪拌4小時(shí)。將析出的固體濾出，從而以固 體形式獲得3-{[4-(芐氧基)苯基]肼叉}哌啶-2-酮(E體及Z體的混合物)5.94g。
[0399] 制造例5
[0400] 將3-{[4-(芐氧基)苯基]肼叉}哌啶-2-酮(E體及Z體的混合物）5.57g溶解于80% 甲酸水溶液45mL，在100°C下加熱攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后用冰冷卻，加 入水，將析出的固體濾出，從而以固體形式獲得6_(節(jié)氧基)_2，3，4，9-四氫-1Η_β-味啉-1-酮3. Mg。
[0401 ] 制造例6
[0402] 將6-(芐氧基）-2,3,4,9-四氫-1!1-0-咔啉-1-酮5.798混懸于乙醇3〇1^、水3〇1^的 混合物，加入氫氧化鉀10.3g，在105 °C下攪拌7小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后用冰冷 卻，加入乙酸9.06mL，將析出的固體濾出，從而以固體形式獲得3-(2-氨基乙基)-5-(芐氧 基)-1Η-吲哚-2-甲酸5.67g。
[0403] 制造例7
[0404] 將3-(2-氨基乙基)-5-(芐氧基)-1Η-吲哚-2-甲酸5.67g混懸于四氫呋喃18mL、水 18mL的混合物，加入碳酸氫鈉4.61g、二碳酸二叔丁酯5.19g，室溫下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合 物減壓下濃縮后，加入1M鹽酸使其呈弱酸性后，用乙酸乙酯萃取。將獲得的有機(jī)層用飽和氯 化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓下濃縮。將獲得的固體用己烷：乙酸乙酯= 90:10 洗滌，以固體形式獲得5_(節(jié)氧基)-3_{2_[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-1Η_Π 引噪-2-羧酸 7 · 04g〇
[0405] 制造例8
[0406] 將5-(芐氧基)-3-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}-1Η-吲哚-2-羧酸7.00g、N，N-二異丙基乙基胺8.75mL、甲基胺鹽酸鹽2.50g溶解于二甲基甲酰胺98.9mL，加入0-(7-氮雜 苯并三唑-1-基)-N，N，N'，N'，-四甲基脲六氟磷酸鹽7.13g，室溫下攪拌5小時(shí)。向反應(yīng)混合 物中加入水，將析出的固體濾出，從而以固體形式獲得叔丁基{2-[5-(芐氧基)-2-(甲基氨 甲?；?-1Η-吲哚-3-基]乙基}氨基甲酸酯6.87g。
[0407] 制造例9
[0408] 將叔丁基{2-[5_(芐氧基)-2-(甲基氨甲?；?-1Η-吲哚-3-基]乙基}氨基甲酸酯 6 · 87g混懸于二躔烷30mL，加入氯化氫(4M: _烷溶液)30mL，室溫下攪拌過(guò)夜。通過(guò)減壓下 蒸餾除去溶劑，從而以固體形式獲得3-(2-氨基乙基)-5-(芐氧基)-N-甲基-1H-吲哚-2-甲 酰胺鹽酸鹽6.10g。
[0409] 制造例10
[0410] 在氬氣氣氛下在2-氯吡嗪4 · 00g、乙二醇27 · 3mL、二If燒60 · OmL的混合物中在冰冷 卻下加入叔丁醇鉀4.70g，60 °C下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后減壓下濃縮，在 獲得的殘?jiān)屑尤肼然@水溶液，用氯仿萃取，將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，將有機(jī) 層減壓下濃縮。將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜（己烷：乙酸乙酯= 30:70~0:100)純化，以油狀 物形式獲得2-(吡嗪-2-基氧基）乙醇2.77g。
[0411] 制造例11
[0412] 將3-(2-氨基乙基)-5-(芐氧基)-1Η-吲哚-2-甲酸12.0g混懸于二if:燒60.OmL和水 60.0mL的混合物，加入三乙基胺18.9mL、N-[2-(三甲基硅基）乙氧基羰基氧基]琥珀酰亞胺 12.0g，室溫下攪拌過(guò)夜。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物減壓下濃縮，直至體積大約減半。在反 應(yīng)混合物中加入1M鹽酸使其呈酸性后，加入乙酸乙酯，將析出的固體濾出，用乙酸乙酯對(duì)濾 液進(jìn)行萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓下濃縮。將獲 得的固體用己烷：乙酸乙酯= 5:1洗滌，從而以固體形式獲得5-(芐氧基)-3-[2-({[2-(三甲 基硅基）乙氧基]羰基}氨基）乙基]-1H-吲哚-2-甲酸13.8g。
[0413] 制造例12
[0414] 將1-甲基-1H-吡唑-3-醇4.90g、2-溴乙醇17.6mL、碳酸鉀34.5g、乙腈73.5mL的混 合物在加熱回流下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，濾出固體，用乙酸乙酯洗滌后，將 濾液在減壓下濃縮。將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜（己烷：乙酸乙酯= 60:40~10:90)純化，以 油狀物形式獲得2-[(1_甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙醇3.33g。
[0415] 制造例13
[0416] 將n-(2-{5-(2-溴乙氧基)-6_氟-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-B引噪-3-基}乙基） 乙酰胺400mg、5-氟-6-甲氧基-3-羥基吡啶220mg、碳酸銫800mg加入二甲基甲酰胺12 .OmL 中，加熱到70°C并攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī) 層用水洗滌后，減壓下濃縮，將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿：甲醇= 100:0~90:10)純 化，以固體形式獲得N-[2-(6-氟-5-{2-[(5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-1-[(4_ 甲基苯基)橫?；鵠-1H-吲噪_3_基）乙基]乙酰胺348mg。
[0417] 制造例14
[0418] 將N-[(2R)-2-{6-氟-5-羥基-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-B引噪-3-基}丙基]乙 酰胺300mg、碳酸銫726mg、l-(2-氯乙基）-3-甲基-1H-吡唑215mg、四丁基碘化銨28.0mg、二 甲基甲酰胺6. OOmL的混合物在50 °C下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入水6mL， 將析出的固體濾出，用水:二甲基甲酰胺= 1:1洗滌，以固體形式獲得N-[(2R)-2-{6-氟-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-[2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基）乙氧基]-1H-吲哚-3-基}丙基]乙酰 胺245mg。
[0419] 制造例15
[0420] 將 2-[(2R)-2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基）丙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)_ 二酮 2.49g、肼一水合物17.7g、甲醇75. OmL的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入 1M氫氧化鈉水溶液100mL，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，將溶劑減壓下 濃縮后，將獲得的殘?jiān)冒被枘z柱色譜(氯仿：甲醇= 100:0~50:1~30:1)純化，以油狀 物形式獲得(2R)-2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙烷-1-胺1.28g。
[0421] 制造例16
[0422] 將1-{2-[5-(芐氧基)-1Η-吲哚-3-基]乙基}-3_甲基脲7.59g加入乙醇380mL、四氫 呋喃76. OmL的混合物，在氬氣氣流中加入10%負(fù)載有鈀的碳(含水54% )1.24g后，在氫氣 氛、室溫下攪拌1小時(shí)。濾出催化劑，將溶劑在減壓下蒸餾除去，以固體形式獲得1-[2-(5_羥 基-1H-吲哚-3-基）乙基]-3-甲基脲5.93g。
[0423] 制造例17
[0424] 將(3R)-4-(l，3-二氧-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)-3-甲基丁醛 5.65g、（3-氟-4-甲氧基苯基)肼鹽酸鹽4.70g、乙酸141mL的混合物在回流下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻 到室溫，然后減壓濃縮。在獲得的殘?jiān)屑尤肼确?00mL，用1M氫氧化鈉水溶液400mL洗滌。 將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將獲得的殘?jiān)霉枘z柱 色譜（己烷：乙酸乙酯= 100:0~4:1~2:1)純化，以固體形式獲得2-[(2R)-2-(6-氟-5-甲氧 基-1H-吲哚-3-基）丙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)_二酮2.49g。
[0425] 制造例18
[0426] 在氬氣氣氛下將2-[(2R)-4-羥基-2-甲基丁基]-1H-異吲哚-1，3(2H)_二酮8.41g、 三乙基胺15. lmL加入二氯甲烷二氯甲烷123mL、二甲基亞砜123mL的混合物中，在用冰冷卻 后，用10分鐘滴加使三氧化硫吡啶絡(luò)合物17.2g溶解于二甲基亞砜123mL而成的溶液。滴加 結(jié)束后，升溫到室溫并攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)混合物注入水中，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽 和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(己烷:乙 酸乙酯= 100:0~4:1)純化，以油狀物形式獲得(3R)-4-(l，3_二氧-1，3_二氫-2H-異吲哚- 2-基）-3-甲基丁醛 5.65g。
[0427] 制造例19
[0428] 在氬氣氣氛下，在（2R)-4_{[叔丁基（二苯基）硅基]氧基}_2_甲基丁烷-1-醇 28.8g、鄰苯二甲酰亞胺16. lg、三苯基膦28.6g、四氫咲喃500mL的混合物中在冰冷卻下用30 分鐘滴加偶氮二羧酸二異丙酯23.8g和甲苯50.0 mL的混合物。滴加結(jié)束后，升溫到室溫并攪 拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜（己烷：乙酸乙酯= 100:0 ~90:1~84:16)純化，以固體形式獲得2-[(2R)-4-{[叔丁基（二苯基)硅基]氧基}-2-甲基 丁基]-1H-異吲哚-1，3(2H)_ 二酮 39.7g。
[0429] 制造例20
[0430] 將（2R)-2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基）丙烷-1-胺1.28g溶解于四氫呋喃 11.8mL，加入1M氫氧化鈉水溶液11.8mL、乙酸酐1.09mL，室溫下攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)混合物用 氯仿萃取，將有機(jī)層減壓濃縮后，將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿：甲醇= 100:1~30:1) 純化，以油狀物形式獲得N-[(2R)-2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基)丙基]乙酰胺1.57g。
[0431] 制造例21
[0432] 在氬氣氣氛下將N-(2-{5-甲氧基-2-甲基-^[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}乙基)丙酰胺1.95g溶解于二氯甲烷60.0 mL，在冰冷卻下滴加三溴化硼（1.0M二氯甲烷溶 液）10.0 mL，在冰冷卻下攪拌45分鐘。在反應(yīng)混合物中加入甲醇、加入水后，用氯仿萃取。將 有機(jī)層減壓濃縮后，將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿：甲醇= 97:3~92:8)純化，以固體形 式獲得N-(2-{5-羥基-2-甲基-1-[(4-甲基苯基）磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}乙基）丙酰胺 1.51g〇
[0433] 制造例22
[0434] 將 7-氟-6-羥基-2，3，4，9-四氫-lH-β-咔啉-1-酮 3.00g、碳酸鉀 2.82g、3-( 2-溴乙 氧基)-1-甲基-1H-吡唑4.19g、二甲基甲酰胺60.0 mL的混合物在70 °C下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混 合物冷卻到室溫，然后加入水，將析出的固體濾出，用水洗滌。在獲得的固體和乙醇6.94mL、 水6.94mL的混合物中加入氫氧化鉀1.98g，105°C下攪拌24小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫， 然后用冰冷卻，加入濃鹽酸2.53mL，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。在殘?jiān)屑尤?M鹽酸18.8mL， 90 °C下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后加入碳酸鉀使其呈堿性后，用氯仿萃取， 將有機(jī)層減壓濃縮。將獲得的殘?jiān)冒被枘z柱色譜(氯仿：甲醇= 99:1~92:8)純化，以固 體形式獲得2-(6-氟-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙胺 536mg〇
[0435] 制造例23
[0436] 將2-({3-(2_乙酰胺乙基)-1-[(4_甲基苯基)磺?；鵠-1H-B引噪-5-基}氧基）乙基 4-甲基苯磺酸酯600mg、3-氟-5-羥基-2-甲氧基吡啶230mg、碳酸鉀700mg加入二甲基甲酰胺 12. OmL，加熱到70°C攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加水后用乙酸乙酯萃取。將有 機(jī)層用水洗滌后，減壓濃縮，將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿：甲醇= 100:0~90:10)純 化。再用氨基硅膠柱色譜(氯仿：乙酸乙酯= 100:0~0:100)純化，以固體形式獲得N-[2-(5- {2-[ (5-氟-6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-1-[ (4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基） 乙基]乙酰胺515mg。
[0437] 制造例24
[0438] 將N-(2-{5-羥基-2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-B引噪-3-基}乙基）乙酰胺 200mg、碳酸銫505mg、2-氯乙基氨基甲酸乙酯158mg、碘化鉀9. OOmg、二甲基甲酰胺4. OOmL的 混合物在50°C下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加入水，用氯仿萃取。將有機(jī)層減壓 濃縮，將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜（氯仿：甲醇= 99:1~93: 7)純化，以固體形式獲得[2-({3-(2-乙酰胺乙基)-2-甲基-1-[ (4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吲哚-5-基}氧基）乙基]氨基 甲酸乙酯182mg。
[0439] 制造例25
[0440] 將N-[2-(6-氟-5-甲氧基-1H-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺3.20g、50%氫氧化鈉水溶 液1.20mL、四丁基硫酸氫銨480mg、四氫咲喃51 .OmL的混合物在室溫下攪拌10分鐘。加入對(duì) 甲苯磺酰氯3.20g，劇烈攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水進(jìn)行稀釋，將析出的固體濾出， 用水及乙醚洗滌，從而以固體形式獲得N-(2-{6-氟-5-甲氧基-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠_ 1H-吲哚-3-基}乙基）乙酰胺4.42g。
[0441 ] 制造例26
[0442] 將N-(2-{5-羥基-2-甲基-^[(4-甲基苯基)磺酰基]-m-R引噪-3-基}乙基)丙酰胺 40〇11^、碳酸銫65〇11^混懸于二甲基甲酰胺8.0〇1111^，在混合物中加入3-(2-溴乙氧基）-1-甲 基- 1H-吡唑300mg，室溫下攪拌8小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層 用水洗滌，減壓濃縮后，將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿：甲醇= 99:1~92:8)純化，獲得 N-[2-(2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1H-吲哚-3-基）乙基]丙酰胺596mg。
[0443] 制造例27
[0444] 將n-(2-{6-氟-5-羥基-1-[(4-甲基苯基）磺酰基]-1H-吲哚-3-基}乙基）乙酰胺 700mg、1，2-二溴乙烷1.50mL、碳酸銫1.40g、二甲基甲酰胺14. OmL的混合物在室溫下攪拌5 小時(shí)。加入1，2_二溴乙烷1.50mL、碳酸銫1.50g，室溫下進(jìn)而攪拌過(guò)夜。在反應(yīng)混合物中加入 水，將析出的固體濾出，用乙醚洗滌，以固體形式獲得(2- {5-(2-溴乙氧基)-6-氟-1 -[(4-甲基苯基)橫?；鵠-1H-吲噪_3_基}乙基）乙酰胺918mg。
[0445] 制造例28
[0446] 將2-[5-(芐氧基)-1Η-吲哚-3-基]乙胺13.8g混合到四氫呋喃140mL中，加入1，Γ-羰基二咪唑12.7g，在室溫下攪拌30分鐘。加入甲基胺(9.8M甲醇溶液)55. OmL，室溫下攪拌 16小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮后，將獲得的殘?jiān)寐确孪♂專瑢⒂袡C(jī)層用水洗滌后，減壓 濃縮。在獲得的殘?jiān)屑尤氘惐押螅瑢⒒旌衔餃p壓濃縮。將獲得的固體濾出，用異丙醚洗 滌，以固體形式獲得1 _{2-[5_(節(jié)氧基)-1Η_吲噪_3_基]乙基}_3_甲基脈13. Og。
[0447] 制造例29
[0448] 將2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙胺2.71g、三乙基胺5.00mL溶解于二氯 甲烷65.OmL，加入丙酸酐2.50mL，室溫下攪拌過(guò)夜。在反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿萃取。將 有機(jī)層減壓濃縮后，將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿：甲醇= 97:3~92:8)純化，獲得N-[2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙基]丙酰胺2.73g。
[0449] 制造例30
[0450] 將2-[(2R)-4-{[叔丁基(二苯基)硅基]氧基}-2_甲基丁基]-1H-異吲哚-1，3(2H)_ 二酮39.7g溶解于四氫呋喃160mL，加入四丁基氟化銨（1M四氫呋喃溶液)124mL，室溫下攪拌 5小時(shí)。將反應(yīng)混合物減壓濃縮，將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿：甲醇= 100:0~90:10~ 30:1)純化，以油狀物形式獲得2-[(2R)-4-羥基-2-甲基丁基]-1H-異吲哚-1，3(2H)_二酮 8.43g〇
[0451] 制造例31
[0452] 將N-(2-{5-(2-溴乙氧基)-1-[(4_甲基苯基)磺酰基]-1H-B引噪-3-基}丙基）乙酰 胺400mg、l-甲基-1H-吡唑-3-醇160mg、碳酸銫870mg加入乙腈lO.OmL中，加熱到70°C并攪拌 3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，加水后用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層減壓濃縮，將獲得的殘 渣用硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 100:0~90:10)純化，以固體形式獲得N-[2-(l-[(4-甲基苯 基)磺?；鵠-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）丙基]乙酰胺 268mg〇
[0453] 制造例32
[0454] 在氬氣氣氛下將2_(三甲基硅基）乙基[2-(5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙基] 氨基甲酸酯215mg、2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基）氧基]乙醇137mg、氰基亞甲基三正丁基膦 355yL、甲苯4.30mL的混合物在加熱回流下攪拌6小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫后，減壓濃 縮，將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜（己烷：乙酸乙酯= 95:5~55:45)純化，以油狀物形式獲得 2_(三甲基硅基）乙基[2-(2-甲基-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚- 3-基）乙基]氨基甲酸酯260mg。
[0455] 制造例33
[0456] 將2-(三甲基硅基）乙基[2-(2-甲基-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基）氧基]乙氧 基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]氨基甲酸酯260mg溶解于二氯甲烷2.00mL，加入三氟乙酸1.50mL， 室溫下攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和碳酸氫鈉水溶液，用氯仿萃取，將水層用碳酸 鉀飽和，用乙酸乙酯萃取。在有機(jī)層中加入無(wú)水硫酸鈉，濾出固體后，加入氨基硅膠，減壓濃 縮，將獲得的殘?jiān)冒被枘z柱色譜(氯仿：甲醇= 100:0~95:5)純化，以油狀物形式獲得 2-(2-甲基-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙胺176mg。 [0457] 制造例34
[0458] 在氬氣氣流下在2_(三甲基硅基）乙基{2-[5_(芐氧基)-2-(羥甲基)-1Η-吲哚-3-基]乙基}氨基甲酸酯584mg、氯化鈀（II)409mg、四氫呋喃12.OmL、甲醇1.20mL的混合物中加 入硼氫化鈉175mg，室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，通過(guò)硅藻土過(guò)濾將不溶物濾 出。將獲得的濾液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將獲得的殘?jiān)?在氬氣氣流下與氯化鈀（Π )940mg、四氫咲喃30 . OmL、甲醇3 . OOmL混合，加入硼氫化鈉 40lmg，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，通過(guò)硅藻土過(guò)濾將不溶物濾出。將 獲得的濾液用乙酸乙酯萃取，將有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。將獲得的殘?jiān)霉枘z 柱色譜（己烷：乙酸乙酯= 90:10~40:60)純化，以油狀物形式獲得2-(三甲基硅基）乙基[2-(5-羥基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙基]氨基甲酸酯327mg。
[0459] 制造例35
[0460] 將5_(芐氧基)-3-[2-({[2_(三甲基硅基）乙氧基]羰基}氨基）乙基]-1H-B引噪-2- 甲酸1. 〇2g溶解于四氫呋喃20.3mL，加入1，Γ-羰基二咪唑725mg，室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng) 混合物用冰冷卻后，在反應(yīng)混合物中滴加硼氫化鈉(254mg)水溶液2.54mL，在用冰冷卻的狀 態(tài)下攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，攪拌10分鐘后，用乙酸乙酯萃取。 將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化鈉水溶液洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃 縮。將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜（己烷：乙酸乙酯= 80:20~60:40)純化，以固體形式獲得2-(三甲基硅基）乙基{2-[5-(芐氧基)-2-(羥甲基)-1Η-吲哚-3-基]乙基}氨基甲酸酯797mg。 [0461 ] 制造例36
[0462] 在N-[2-(5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙基]丙酰胺2.73g、50%氫氧化鈉水 溶液27 . OmL、芐基三乙基氯化銨480mg、四氫呋喃54 . OmL的混合物中加入對(duì)甲苯磺酰氯 3.00g，劇烈攪拌1小時(shí)。加入對(duì)甲苯磺酰氯3.00g，再劇烈攪拌1小時(shí)。加入對(duì)甲苯磺酰氯 3.00g，再劇烈攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿萃取。將有機(jī)層減壓濃縮后，將獲 得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿：甲醇= 99:1~93:7)純化，以非晶態(tài)形式獲得N-(2-{5-甲氧 基-2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-1H-吲哚-3-基}乙基)丙酰胺2.29g。
[0463] 制造例37
[0464] 在氮?dú)夥障聦ⅲ?-氟-4-甲氧基苯基）肼鹽酸鹽500mg、5-氯-2-戊酮358yL、乙醇 20.0 mL、水4.00mL的混合物加熱回流過(guò)夜。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，然后減壓濃縮。在獲 得的殘?jiān)屑铀?，?M氫氧化鈉水溶液使其呈堿性，用氯仿萃取。將有機(jī)層減壓濃縮，將 獲得的殘?jiān)冒被枘z柱色譜(氯仿：甲醇= 98: 2~93:7)純化，以油狀物形式獲得2-(6-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙胺及2-(4-氟-5-甲氧基-2-甲基-1H-吲哚-3-基）乙 胺的混合物569mg。
[0465] 制造例38
[0466] 將N-[2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺2.0(^、1，2-雙(4-甲基苯磺?；?基）乙烷10. 〇g、碳酸銫12.0g、二甲基甲酰胺60.0 mL的混合物加熱到80°C，1小時(shí)攪拌。將反 應(yīng)混合物冷卻到室溫，在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙酯，將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽 和氯化鈉水溶液洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮。將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯 仿：甲醇=100: 〇~95:5~10:1)純化，以油狀物形式獲得2-{ [3-(2-乙酰胺乙基)-1Η-吲哚- 5-基]氧基}乙基4-甲基苯磺酸酯2.40g。
[0467] 制造例39
[0468] 在N-(2-{5-羥基-2-甲基-丨-[(4-甲基苯基)磺?；鵠- 1H-吲哚-3-基}乙基)丙酰胺 200mg、三苯基膦263mg、2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基）乙醇95 · Omg、四氫呋喃2 · 10mL的混合物 中，在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸雙(2-甲氧基乙酯)234mg的四氫呋喃1.05mL溶液。滴加結(jié)束 后，升溫到室溫并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水洗滌后，將有機(jī)層減壓濃 縮，將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜（氯仿：甲醇= 98:2~93:7)純化，獲得N-(2-{2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺酰基]-5-[2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基）乙氧基]-1H-吲哚-3-基}乙基)丙酰 胺155mg〇
[0469] 制造例41
[0470] 將1-甲基-1H-吡唑-3-醇20.(^、1，2-二溴乙烷18〇1^、碳酸鉀1148、乙腈50〇1^的混 合物在50 °C攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，濾出固體后，將濾液在減壓濃縮。在獲得 的殘?jiān)屑尤胨?，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗 滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥。將獲得的有機(jī)層減壓濃縮，從而以油狀物形式獲得3-(2-溴乙氧 基）-1-甲基-1H-吡唑31.0g。
[0471 ] 制造例43
[0472] 將Ν-[2-(5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-Β引噪-3-基）乙基]乙 酰胺1.38g加入乙醇8mL、水8mL的混合物中，加入氫氧化鉀2.2g，在100 °C下攪拌2天。將反應(yīng) 混合物冷卻到室溫，然后加入飽和氯化鈉水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層減壓濃縮后，將獲 得的殘?jiān)冒被枘z柱色譜(氯仿：甲醇= 99:1~93:7)純化，以油狀物形式獲得2-(5-{2_ [(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙胺932mg。
[0473] 與上述制造例所述的方法同樣地制造后述表中所示的制造例40、42、44~96的化 合物。
[0474] 制造例化合物的結(jié)構(gòu)如表6~表24所示，物理化學(xué)數(shù)據(jù)及制造法如表25~27所示。
[0475] 實(shí)施例1
[0476] 在氮?dú)饬飨聦⒒罨逆V混懸液（在甲醇2. OOmL中對(duì)鎂50mg進(jìn)行超聲波處理而制 備)加入N-[2-(2-甲基-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙 氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]丙酰胺590mg、鎂160mg、甲醇20.0mL的混合物中，在氮?dú)饬飨乱?邊用水浴冷卻一邊攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入鎂160mg并攪拌3小時(shí)，加入鎂160mg并 攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入飽和氯化銨水溶液，用氯仿萃取。將有機(jī)層減壓濃縮后，將 獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿：甲醇= 98:2~92:8)純化，以固體形式獲得1[2-(2-甲基_ 5-{2-[(1_甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]丙酰胺270mg。
[0477] 實(shí)施例2
[0478] 將N-{2-[5_(2-溴乙氧基)-1Η-Β引噪-3-基]乙基}乙酰胺112mg、卜甲基-1H-吡唑- 3-醇67.6mg、碳酸銫393mg加入乙腈3.92mL，在60°C下攪拌10小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室 溫，加入水，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層減壓濃縮，將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜（氯仿：甲醇 = 10:1)純化，以油狀物形式獲得Ν-[2-(5-{2-[(1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺100mg。
[0479] 實(shí)施例3
[0480] 將N-[2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺200mg、2-(吡嗪-2-基氧基）乙醇 160mg、氰基亞甲基三正丁基膦508yL、甲苯4.0011^的混合物在90°(：下攪拌1.5小時(shí)、在110 1€ 下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，減壓濃縮，將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿： 甲醇= 100:0~95:5)純化。進(jìn)而用氨基硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 100:0~95:5)純化2次，以 固體形式獲得N-(2-{5-[2-(吡嗪-2-基氧基）乙氧基]-1H-B引哚-3-基}乙基）乙酰胺250mg。 [0481 ] 實(shí)施例4
[0482] 在N-[2-(5-羥基-1H-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺200mg、2-[3-(三氟甲基)-1Η-吡唑- 1-基]乙醇261mg、三苯基膦36 lmg、四氫咲喃2. OOmL的混合物中在冰冷卻下滴加偶氮二羧酸 二乙酯（2.2M甲苯溶液)625yL。滴加結(jié)束后，升溫到室溫并攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物減壓濃 縮，將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿：甲醇= 100:0~10:1)純化，以油狀物形式獲得N-[2-(5-{2-[3-(三氟甲基)-1Η-吡唑-1-基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺65.0mg。
[0483] 實(shí)施例5
[0484] 將n-{2-[5-(2-溴乙氧基）-1Η-吲噪-3-基]乙基}乙酰胺100mg、5-羥基-2-甲氧基 吡啶77. Omg、碳酸銫30 lmg、二甲基甲酰胺3. OOmL的混合物在70 °C下攪拌48小時(shí)。將反應(yīng)混 合物冷卻到室溫后，加入水，用氯仿萃取。將有機(jī)層用飽和氯化鈉水溶液洗滌，減壓濃縮。將 獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿：甲醇= 100:0~20:1)純化。再次用硅膠柱色譜（己烷：乙酸 乙酯= 100:0~50:50~0:100)純化，以油狀物形式獲得N-[2-(5-{2-[(6-甲氧基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}-lH-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺40.0mg。
[0485] 實(shí)施例6
[0486] 將N-[2-(6-氟-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基] 乙氧基}-1Η-吲噪-3-基）乙基]乙酰胺385mg溶解于甲醇3.10mL和四氫呋喃6.20mL的混合 物，加入碳酸銫732mg，加熱到65 °C并攪拌3小時(shí)。冷卻到室溫后，在反應(yīng)混合物中加入水，用 氯仿萃取。將有機(jī)層減壓濃縮后，將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿：甲醇= 97:3~92:8)純 化，以固體形式獲得N-[2-(6-氟-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲噪- 3- 基）乙基]乙酰胺191mg。
[0487] 實(shí)施例7
[0488] 將2-(2-甲基-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙胺 84. Omg、三乙基胺112yL溶解于四氫呋喃3. OOmL，在反應(yīng)混合物中加入乙酸酐27.8yL，在室 溫下攪拌1.5小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入甲醇并攪拌后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將獲得的 殘?jiān)霉枘z柱色譜（氯仿：甲醇= 99:1~95:5)純化，獲得N-[2-(2-甲基-5-{2-[(l-甲基-lH-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-lH-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺89.0mg。
[0489] 實(shí)施例8
[0490] 在2-(5-{2-[(1_甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙胺150mg、 三乙基胺200yL、二氯甲烷3.50mL的混合物中加入丙酸酐96.0yL，在室溫下攪拌2小時(shí)。在反 應(yīng)混合物中加入水，用氯仿萃取。將有機(jī)層減壓濃縮后，將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿： 甲醇=97:3~92:8)純化，獲得^[2-(5-{2-[(1-甲基-1!1-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1!1-剛 哚-3-基）乙基]丙酰胺187mg。
[0491 ] 實(shí)施例9
[0492] 在2-(2-甲基-5-{2-[(2_甲基吡啶-4-基）氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙胺 34.Omg和四氫呋喃1.50mL的混合物中在冰冷卻下加入1，Γ-羰基二咪唑23.Omg，升溫到室 溫并攪拌1小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入甲基胺(9.8M甲醇溶液)56.9yL，在室溫下攪拌過(guò)夜。 在反應(yīng)混合物中加入水，用氯仿萃取，將有機(jī)層減壓濃縮。將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯 仿：甲醇= 97:3~92:8)純化，以固體形式獲得l-甲基-3-[2-(2-甲基-5-{2-[(2-甲基吡啶- 4- 基)氧基]乙氧基}-lH-吲哚-3-基）乙基]脲26.0mg。
[0493] 實(shí)施例10
[0494] 將2-(2-甲基-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙胺 89. Omg、甲基氨基甲酸-4-硝基苯酯61. lmg、三乙基胺50.0 yL、四氫呋喃2. OOmL的混合物在 60°C下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)混合物中加入甲醇并攪拌后，將反應(yīng)混合物減壓濃縮。將獲得的 殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿：甲醇= 99:1~95:5)純化。再用氨基硅膠柱色譜(氯仿：甲醇= 99: 1~95:5)純化，以固體形式獲得1-甲基-3-[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1!1-吡唑-3-基)氧 基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]脲87. Omg。
[0495] 實(shí)施例11
[0496] 將2-{[3-(2_乙酰胺乙基)-1Η-吲噪-5-基]氧基}乙基4-甲基苯磺酸酯200mg、6-甲 基P比啶-2-醇llOmg、碳酸鉀200mg、二甲基甲酰胺4 .OOmL的混合物在60°C下攪拌18小時(shí)。冷 卻到室溫后，在反應(yīng)混合物中加入氯仿和水，用氯仿萃取，然后將有機(jī)層減壓濃縮。將獲得 的殘?jiān)霉枘z柱色譜（氯仿：甲醇= 100:0~95:5)純化。將獲得的化合物用分離薄層色譜 (氯仿：甲醇= 10:1)純化，獲得N-[2-(5-{2-[(6-甲基吡啶-2-基)氧基]乙氧基}-1Η-Β引噪-3-基）乙基]乙酰胺86. Omg。
[0497] 與上述實(shí)施例所述的方法同樣地制造后述表中所示的實(shí)施例12~64的化合物。
[0498] 實(shí)施例65
[0499] 將N-[2-(6-氟-1-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基] 乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺19.0g溶解于甲醇150mL和四氫呋喃300mL的混合物， 加入碳酸銫37. Og，加熱到65°C并攪拌4小時(shí)。冷卻到室溫后，在反應(yīng)混合物中加入乙酸乙 酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥后，濾出固 體，將濾液減壓濃縮。將獲得的殘?jiān)霉枘z柱色譜(氯仿：甲醇= 97:3~92:8)純化。將其產(chǎn) 物混懸于異丙醚30mL和乙酸乙酯90mL中并攪拌，將獲得的固體濾出，以白色結(jié)晶形式獲得 N-[2-(6-氟-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]乙酰胺 10.4g〇
[0500] 本實(shí)施例中獲得的結(jié)晶在粉末X射線衍射中在20(°)5.〇, 9.9,10.1，17.0,17.7， 18 · 1，18 · 6，19 · 8，21 · 5及 24 · 8 附近具有峰。
[0501 ] 實(shí)施例66
[0502] 將Ν-[2-(2-甲基-5-{2-[(1-甲基-1Η-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基） 乙基]丙酰胺l〇〇mg混懸于2-丙醇l.OOmL，在加熱回流10分鐘后，冷卻到室溫，攪拌過(guò)夜。將 析出的固體濾出，在減壓、45°C下干燥過(guò)夜，以白色結(jié)晶形式獲得N-[2-(2-甲基-5-{2-[(l-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}-1Η-吲哚-3-基）乙基]丙酰胺43.0mg。
[0503] 本實(shí)施例中獲得的結(jié)晶在粉末X射線衍射中在2Θ(° )8.1，8.5,10.8,12.5,15.4， 16.3，17.0，17.8,21.1及21.8附近具有峰。
[0504] 實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)如表28~表41所示，物理化學(xué)數(shù)據(jù)及制造法如表42~47所 不。
[0505][表6]
[0506]
[0507] [表7]
[0508]
[0509] [表 8]
[0510]
[0511] [表 9]
[0512]
[0513] [表 10]
[0514]
[0515] [表 11]
[0516]
[0517] [表 12]
[0518]
[0519] [表 13]
[0520] ： ?
j .......................................... 1
[表 14]
[0522]
l·. ...... . . . . . . . . . ------........................ *.*.????^'*>?，*，? ，*'*'*^，?^'*^^^^，^，*，* ，*****，*，*，*，*'*'*'* s,^^'l,SS**S，*^
[0523] [表 15]
[0524]
[0525] [表 16]
[0526]
[0527] [表 17] .............................................'''?''''''''''、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、、·》·?、、·?、、、、、、、、、、、、、、、、
[0528]
I 1
[表 18]
[0530]
[0531] L 表 19」
[0532]
[0533] [表 20]
[0534]
[0535] [表 21] ?
[0536] I ? j J ? 1
[表 22]
[0538]
[0539] [表 23]
[0540]
[0541 ][表 24] j
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[0542] j i j -------------------------------------------------------------------------------....................j
[0543] [表 25]
[0544]



[0549][表 28]
[0550]
[0551 ][表 29]
[0552]
[0553] [表 30]
[0554]
[0555] 丄」
[0556]
[0557] [表 32]
[0558]
[0559] L表33」
[0560]
[0561] [表 34]
[0562]
[0563]
[0564]
[0565] [表 36]
[0566]
[0567] [表 37]
[0568]
[0569] [表 38]
[0570]
[0571] ……
[0572]
[0573] lhu」
[0574]
[0575]
[0576]
[0577] [表 42]
[0578]
[0579] [表 43]
[0580]
[0581] [表 44]
[0582]
[0583] [表 45]
[0584]
[0585] [表 46]
[0586]
[0587] [表 47]
[0588]
工業(yè)上的可利用性
[0590]式（I)的化合物或其鹽為作為外周性的MTjP/或MT2受體激動(dòng)劑起作用的化合物， 在以尿失禁的治療或預(yù)防用途中的有效給藥量給藥時(shí)不表現(xiàn)出催眠作用，因此能夠?qū)?duì)尿 失禁的作用和對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的作用分離，能夠作為尿失禁、優(yōu)選壓力性尿失禁及混 合型尿失禁的治療或預(yù)防用藥物組合物的有效成分使用。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式(I)的化合物或其鹽， 式中，Ri為H或者取代或未取代的Ci-6烷基， X 為鍵、-NH-或-N (Ci-6 烷基)-， R2為取代或未取代的Ci-6烷基， Y 為鍵、-C出-、-NH-或-O-， R3為取代或未取代的5~6元雜芳基，但在Y為鍵時(shí)，R3還可W為-NR3I-CO-O-R 32, R"為H或打-6烷基， R3%打-6烷基， R4為H、取代或未取代的Ci-6烷基或面素， R5相同或不同，為H或者取代或未取代的Ci-6烷基，且 R6相同或不同，為H或者取代或未取代的Ci-6烷基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，其中， Ri為H或Ci-6烷基， R2為被1~3個(gè)面素取代或未取代的Ci-6烷基， Y為鍵或-0-， (i) 在Y為-0-時(shí)，R3為具有1個(gè)W上的選自由0、S及N組成的組中的雜原子的5~6元雜芳 基，或 (ii) 在Y為鍵時(shí)，R3為具有2個(gè)W上的選自由0、S及腺且成的組中的雜原子的5元雜芳基， 在此，上述(i)及（ii)所示的雜芳基被選自下述組中的1~3個(gè)取代基取代或未取代，所 述組由被選自由-〇H、-〇-(Ci-6烷基)及面素組成的組中的1~3個(gè)取代基取代或未取代的Ci-6 烷基、-〇-( Cl-6烷基）、C3-8環(huán)烷基及面素組成， 另外，在Y為鍵時(shí)，R3還可W為-NR3I-CO-O-R32， R4為H或面素， R5相同或不同，為H或Cl-6烷基，且 R6相同或不同，為H或Ci-6烷基。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物或其鹽，其中， Ri為H或甲基， X為鍵、或-NH-， R2為被1~3個(gè)F取代或未取代的Cl-6烷基， Y為鍵或-0-， (i)在Y為-0-時(shí)，R3為選自由化晚基、化嗦基、喀晚基、嚷挫基、化挫基及異I惡挫基組成的 組中的雜芳基，或 (i i)在Y為鍵時(shí)，R3為選自由嚷挫基、化挫基及異囉挫基組成的組中的雜芳基， 在此，上述(i)及（ii)所示的雜芳基被選自下述組中的1~3個(gè)取代基取代或未取代，所 述組由被1~3個(gè)面素取代或未取代的Cl-6烷基、-0-(Cl-6烷基）、C3-8環(huán)烷基及面素組成， 另外，在Y為鍵時(shí)，R3還可W為-NH-CO-O-R32， R3%打-6烷基， R4為H或面素，且 R5及R6分別相同或不同，為H或甲基。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物或其鹽，其中， R2為甲基或乙基， (i) 在Y為-0-時(shí)，R3為化晚基或化挫基，或 (ii) 在Y為鍵時(shí)，R3為化挫基， 在此，該化晚基及化挫基被選自下述組中的1~3個(gè)取代基取代或未取代，所述組由被1 ~3個(gè)面素取代或未取代的Ci-6烷基及-0-(Ci-6烷基)組成， R5相同或不同，為H或甲基，且R6為H。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物或其鹽，其中， (i) 在Y為-0-時(shí)，R3為被選自由甲基及甲氧基組成的組中的1個(gè)取代基取代的化晚基、或 被1個(gè)甲基取代的化挫基，或 (ii) 在Y為鍵時(shí)，R3為被由甲基及=氣甲基組成的組中的1個(gè)取代基取代的化挫基。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物或其鹽，其中， X為鍵， Y 為-0-， R3為被1個(gè)甲基取代的化挫基， R4為H或F，且 R5及R6均為H。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽，化合物為選自下述組中的化合物： N-[ 2-(6-氣-5-{2-[ (1-甲基-IH-II比挫-3-基）氧基]乙氧基}-IH-嗎I噪-3-基）乙基]乙酷 胺、 N-[2-(2-甲基-5-{2-[(l-甲基-IH-化挫-3-基）氧基]乙氧基}-lH-嗎隙-3-基）乙基]乙 酷胺、 N-[2-(2-甲基-5-{2-[ (1-甲基-IH-II比挫-3-基)氧基]乙氧基}-IH-日引噪-3-基）乙基]丙 酷胺、 1-[2-(5-{2-[(6-甲氧基化晚-3-基)氧基化氧基MH-嗎隙-3-基）乙基]-3-甲基脈、 N-[2-(5-{2-[(6-甲基化晚-2-基)氧基化氧基MH-嗎隙-3-基）乙基化酷胺、 N-[ 2-(6-氣-2-甲基-5-{2-[ (1-甲基-IH-II比挫-3-基）氧基]乙氧基}-IH-日引噪-3-基）乙 基]乙酷胺、 N-(2-{2-甲基-5-[2-(3-甲基-IH-化挫-1-基）乙氧基]-IH-嗎隙-3-基}乙基）丙酷胺、 及 1-[2-(5-{2-[ (6-甲氧基[I比晚-3-基）氧基]乙氧基}-2-甲基-IH-日引噪-3-基）乙基]-3- 甲基脈。8. -種藥物組合物，其含有權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽、及制藥學(xué)上可接受的賦形 劑。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其為用于尿失禁的預(yù)防或治療的藥物組合物。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中，化合物為作為外周性MTi和/或MT沒(méi)體激 動(dòng)劑起作用的化合物。11. 一種尿失禁的預(yù)防或治療用藥物組合物，其含有權(quán)利要求7所述的化合物或其鹽、 及制藥學(xué)上可接受的賦形劑。12. 權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽在制造用于尿失禁的預(yù)防或治療的藥物組合物中 的應(yīng)用。13. 用于尿失禁的預(yù)防或治療的權(quán)利要求1所述的化合物或其鹽。14. 一種尿失禁的預(yù)防或治療方法，其包括向?qū)ο蠼o藥有效量的權(quán)利要求1所述的化合 物或其鹽的步驟。
【文檔編號(hào)】A61K31/4155GK105916840SQ201580004606
【公開(kāi)日】2016年8月31日
【申請(qǐng)日】2015年1月13日
【發(fā)明人】松本俊郎, 松本俊一郎, 清水喬史, 齋藤智之, 金山隆俊, 田中宏明, 森千春, 橫山和宏, 松井滋生
【申請(qǐng)人】安斯泰來(lái)制藥株式會(huì)社