羥吲哚衍生物、其制備及其在治療ampk相關(guān)疾病中的治療用圖
【專利摘要】本發(fā)明涉及相應(yīng)于式(I)的化合物。用于其制備的方法及其治療用途。所述化合物是AMP?活化的蛋白激酶(AMPK)的活性的調(diào)節(jié)劑并可用于治療例如糖尿病和肥胖。
【專利說明】哲間哄衍生物、其制備及其在治療AMPK相關(guān)疾病中的治療 用途
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及徑嗎I噪衍生物W及其制備和治療用途。
[0002] 本發(fā)明的化合物調(diào)節(jié)AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)的活性，并用于預(yù)防或治療其中 所述調(diào)節(jié)是有益的病理學(xué)病癥，如在代謝病癥(包括肥胖和2型糖尿?。┑那闆r下，W及在腎 病的情況下。
[0003] AMPK是哺乳動物細(xì)胞中的能量水平和生物體中的整體能量水平的感受器。AMPK通 過細(xì)胞內(nèi)AMP/ATP比例的升高而活化，所述比例升高受例如代謝應(yīng)激、激素或營養(yǎng)素信號傳 導(dǎo)途徑的誘導(dǎo)（Viollet等人，Critical Reviews in BiochemistiT and Molecular Biology，2010;45(4);276)。當(dāng)它被活化時，AMPK阻斷消耗ATP的代謝途徑(諸如脂肪細(xì)胞中 的脂肪酸合成、肝臟中的膽固醇合成和0-細(xì)胞中的膜島素分泌)并活化產(chǎn)生ATP的代謝途徑 (諸如各種組織中的脂肪酸吸收和0-氧化、屯、臟中的糖酵解和骨骼肌中的線粒體的生物發(fā) 生KAMPK還調(diào)節(jié)參與能量代謝的基因轉(zhuǎn)錄，其發(fā)揮較長時期的代謝控制（Viollet等人， 2006)。此外，AMPK的活性還參與非代謝過程的調(diào)節(jié)，所述過程諸如細(xì)胞生長、細(xì)胞周期的進(jìn) 展和細(xì)胞骨架的組織(Williams,T.，和化enman，J.E. (2008) sTrends in Cell Biology 18
[4] : 193-8)。盡管AMPK的活化是對許多生物系統(tǒng)中的能量應(yīng)激的適應(yīng)性反應(yīng)，但是AMPK在 保持生理功能和適應(yīng)病理生理學(xué)病癥中發(fā)揮重要作用。
[0004] AMPK活化介入的主要病理學(xué)病癥在下面描述：
[00化]代謝疾病，包括肥胖和2型糖尿病
[0006] 糖尿病的特征在于在禁食狀態(tài)中或在給予葡萄糖后(在口服葡萄糖耐量測試過程 中）的高水平的血漿葡萄糖(高血糖癥）。除了血漿葡萄糖水平升高之外，具有2型(或非膜島 素依賴性)糖尿病的患者表現(xiàn)出對膜島素的抵抗。其特征在于缺少對處于膜島素的主要祀 組織(諸如肌肉、肝臟和脂肪組織）的水平的血糖升高誘導(dǎo)的刺激的反應(yīng)。運(yùn)些患者通過增 加膜島素產(chǎn)生來補(bǔ)償膜島素有效性降低且為高膜島素血癥的（高水平的血漿膜島素） (Polonsky,Int.J.Obes.relat.Metab.Disord.24Suppl 2:S29-31,2000)。運(yùn)種膜島素分泌 的增加在有限的時間段內(nèi)有助于保持正常血漿葡萄糖水平。隨時間推移，膜腺e-細(xì)胞逐漸 衰竭，膜島素產(chǎn)量下降，且血漿葡萄糖水平增加，運(yùn)導(dǎo)致2型糖尿病。持續(xù)的或不受控的高血 糖癥與發(fā)病和過早死亡的增加有關(guān)。其直接或間接地與肥胖、高血壓W及脂質(zhì)、脂蛋白和載 脂蛋白代謝的受損有關(guān)。具有2型糖尿病的患者具有顯著增加的大血管和微血管并發(fā)癥的 風(fēng)險，包括動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、中風(fēng)、外周血管疾病、腎病、神經(jīng)病和視網(wǎng)膜病的 風(fēng)險。由于基本上半數(shù)的受治療的患者無法正確地控制其血漿葡萄糖水平，因此存在相當(dāng) 大的治療需要。此外，對葡萄糖穩(wěn)態(tài)的有效治療控制可預(yù)防糖尿病-相關(guān)的并發(fā)癥的出現(xiàn)并 顯著地降低發(fā)病率和死亡率。膜島素-抵抗的患者通常具有諸多癥狀，其合起來被稱為代謝 綜合征。該綜合征與發(fā)展動脈粥樣硬化W及冠屯、病的風(fēng)險增加有關(guān)。
[0007] 在過去幾年內(nèi)積累了大量數(shù)據(jù)，其支持了提出將AMPK(AMP-活化的蛋白激酶)作為 治療代謝疾病包括肥胖和2型糖尿病的感興趣的治療祀標(biāo)的理論（Fang等人Current topics in Medicinal 化emist巧，2010,10,397-340)。經(jīng)由ΑΜΡ/Α?Τ比例的調(diào)節(jié)或隨后經(jīng) 上游激酶如LKBl或CaMKK的憐酸化而活化AMPK可W導(dǎo)致肌肉對葡萄糖的攝取增加 W及肝臟 中的糖異生下降，兩者均導(dǎo)致血漿葡萄糖水平下降。在脂質(zhì)代謝方面，AMPK活化導(dǎo)致肝臟和 脂肪組織中的脂肪酸氧化的增加 W及線粒體生物發(fā)生的增加 （Η a r d i e， D.Annu. Rev.曲 armacol. Toxicol. ,2007,47,185-210)。此外，還已經(jīng)報道，在小鼠肝臟中 AMPK的活性形式的過表達(dá)會產(chǎn)生輕微低血糖并減輕糖尿病小鼠模型中的高血糖癥(Foretz 等人Diabetes，2005，54，1331-1339)。此外，廣泛地用于治療2型糖尿病的兩種類型的藥物 雙脈類(二甲雙脈等)和嚷挫燒二酬類(羅格列酬等）（盡管是間接地)會活化AMPK并且該活 化可W至少部分地解釋其被廣泛地描述的抗糖尿病作用化ebrasseur，N.K.等人 Am. J.Physiol .Endocrinol .Me1:ab. ,2006,291 ,E175-181 ;Musi ,Ν.等人Diabetes,2002,51, 2074-2081)。此外，AMPK的直接活化劑在體外和體內(nèi)臨床前模型中顯示出積極作用:AICAR (5-氨基咪挫-4-甲酯胺肌巧；Sullivan，J.E.等人FEBS Lett. ,1994,353,33-36;Merril, G.F.等人；Am. J. Physiol .，1997,273, El 107-1112)、A769662(Cool，B.等人，Cell Metabolism ,2006,3,403-416)和 PTl(I^ng，T.等人 J. Biol. Chem. ,2008,283,16051- 16060)。運(yùn)些數(shù)據(jù)支持了 AMPK的直接活化具有改善2型糖尿病患者(具有或不具有相關(guān)的肥 胖)的代謝分布的潛力的理論。此外，使用藥理學(xué)試劑的AMPK的活化可W在預(yù)防糖尿病并發(fā) 癥(腎病、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、動脈粥樣硬化、微血管病)的發(fā)生中起關(guān)鍵作用。
[000引 MPK活化和腎病
[0009] AMPK已經(jīng)被強(qiáng)調(diào)作為在治療若干種腎病中產(chǎn)生益處的藥理學(xué)調(diào)節(jié)的有希望的祀 標(biāo)化.R.化 llows 等人 M.J. Renal. Physiol. 2010,298，F(xiàn)1067-F1077)dAMPK 已經(jīng)在最近被鑒 定為腎臟中的若干離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白和累的調(diào)節(jié)劑，且用AMPK活化劑的治療對于在各種 疾病背景中在預(yù)防腎中的有害作用而言可W是有益的（N.M.Pastor-Soler等人 〇11'1'.0口;[]1.化地1'〇1.而口61'16]13.2012,21(5):523-33)。此外，41?1(活化已經(jīng)顯示誘導(dǎo)細(xì)胞 中的自溶作用(一種溶酶體蛋白降解途徑），而運(yùn)已經(jīng)顯示在若干種動物模型中是對腎臟有 保護(hù)的（Y. Tana陸邱.Diabetes Res. 2012, ID628978)。
[0010]本發(fā)明設(shè)及相應(yīng)于式（I)的化合物：
[0011]
[0012] 其中
[0013] >Ri 表示：
[0014] · (C6-C10)芳基，其是未取代的或被選自W下的一個或多個取代基取代：
[001引 面素原子，
[0016] -ORa基團(tuán)，其中Ra表示氨原子、（C廣C3)烷基或-肌基團(tuán)，
[0017] (Ci-Cs)烷基，其是未取代的或被一個或多個面素原子取代，
[001引 簇基，
[0019] 氯基，
[0020] ·Κ3-〔6)雜環(huán)烷基，其是未取代的或被一個或多個(&-C3)烷基取代的，
[0021] · (C2-C10)雜芳基，其是未取代的或被選自W下的一個或多個取代基取代：
[0022] 面素原子，
[0023] (打-C4)烷基，
[0024] ·Κ3-〔6)環(huán)烷基，
[002引 -ORe基團(tuán)，其中Re表示氨原子或(C1-C4)烷基，所述(扣-C4)烷基是未取代的或被 一個或多個(C1-C4)烷氧基或雜環(huán)烷基取代的，
[0026] -NRfRf'基團(tuán)，其中Rf和Rf '獨(dú)立地、可相同或不同地表示(&-C3)烷基，
[0027] >R2 表不：
[0028] · (C6-C10)芳基，其是未取代的或被選自W下的一個或多個取代基取代：
[0029] 面素原子，
[0030] 氯基，
[0031]
[0032]
[0033] (Ci-Cs)烷基，其是未取代的或被選自W下的一個或多個取代基取代：面素原子、 徑基和(C1-C4)締基，
[0034] ·Κ3-〔6)環(huán)烷基，其是未取代的或被徑基(C1-C3)烷基、徑基或(C1-C4)烷氧基取代 的，
[0035] -0化基團(tuán)，其中化表示
[0036] ?氨原子，
[0037] .-CF3 基團(tuán)，
[003引 ·（C3-C6)環(huán)烷基，其是未取代的或被徑基取代的，
[0039] . (C3-C6)雜環(huán)烷基，所述(C3-C6)雜環(huán)烷基是未取代的或被(C1-C3)烷基取代的，
[0040] ?或(C1-C3)烷基，所述(C1-C3)烷基是未取代的或被一個或多個W下基團(tuán)取代的：
[0041] 0 徑基，
[0042] 〇(打-〔4)烷氧基，
[00創(chuàng) 0侶-&())雜芳基，
[0044] 0乙酷氨基，
[0045] 0二(打-C3)烷基-氨基，
[0046] 0(C3-C6)環(huán)烷基，所述(C3-C6)環(huán)烷基是未取代的或被一個或多個徑基取代的，或
[0047] 0(C3-C6)雜環(huán)烷基，所述(C3-C6)雜環(huán)烷基是未取代的或被(C1-C3)烷基取代的；
[004引 ·Κ3-〔6)雜環(huán)烷基，其是未取代的或被一個或多個面素原子、（C1-C3)烷基、徑基、 徑基(C1-C3)烷基、（C廣C4)烷氧基或氣(C1-C4)烷基取代的，
[00例 ·Κ6-(：10)芳基，其是未取代的或被一個或多個-ORc基團(tuán)取代的，其中Rc表示氨原 子或（C1-C3)烷基，
[0050] ·Κ2-&0)雜芳基，其是未取代的或被一個或多個-N出基團(tuán)取代的，
[00川 -NRdRd'基團(tuán)，其中Rd和Rd'獨(dú)立地、可相同或不同地表示氨原子、（C1-C3)烷基、徑 基(C1-C4 )烷基或(C3-C6 )環(huán)烷基，
[0052] · (C2-C10)雜芳基，其是未取代的或被選自W下的一個或多個取代基取代：
[00對 ?（打-C3)烷基
[0054] · (C3-C6)環(huán)烷基，其是未取代的或被徑基(C1-C3)烷基取代的，
[00對 · -NRgRg'基團(tuán)，其中Rg和Rg'獨(dú)立地、可相同或不同地表示(打-C3)烷基，
[0化6] 矣R3表示：
[0057] ?面素原子，
[0化引 ?（打-C3)烷基，
[0化9] >R4表示：
[0060] ?面素原子，
[0061] ?氨原子，
[0062] 所述化合物呈堿、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或與酸或與堿的加成鹽的形式。
[0063] 式(I)的化合物可順式/反式異構(gòu)體的形式和/或W稱為互變異構(gòu)體的異構(gòu)體 的形式存在。運(yùn)樣的互變異構(gòu)體可W由下面所表示：
[0064]
[0065] 不限于上面所描述的那些的所有異構(gòu)體形式W及它們的混合物被認(rèn)為是本發(fā)明 的一部分。
[0066] 式(I)的化合物可W含有一個或多個不對稱碳原子。因此，它們可對映異構(gòu)體 或非對映異構(gòu)體的形式存在。運(yùn)些對映異構(gòu)體和非對映異構(gòu)體及其混合物(包括外消旋混 合物)形成本發(fā)明的一部分。
[0067] 式(I)的化合物可堿或酸的形式存在，其可W與酸或堿，具體是藥用酸或堿成 鹽。運(yùn)樣的加成鹽是本發(fā)明的一部分。
[0068] 運(yùn)些鹽用藥用酸或堿來制備，但可用于例如純化或分離式（I)的化合物的其它酸 和堿的鹽也形成本發(fā)明的一部分。特別地，在鋼鹽和鹽酸鹽的發(fā)明的背景下將會使用。
[0069] 在本發(fā)明的背景下，并且除非在本文中另有提及，否則：
[0070] -面素原子:氣原子、氯原子、漠原子或艦原子;
[0071] -烷基:除非在本文中另有提及，否則指含有1至4個碳的直鏈或支鏈的飽和的脂肪 族基團(tuán)?？蒞提及的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、下基、異下基或叔下基，具體是甲 基、乙基或叔了基；
[0072] -締基:直鏈或支鏈的單或多不飽和的脂肪族基團(tuán)，其含有例如1或2個乙締式不飽 和鍵;任選取代的:未取代的或取代的；
[0073] -面代烷基:其中1個或更多個氨原子已經(jīng)被面素原子取代的烷基;
[0074] -徑基烷基:其中1個或更多個氨原子已經(jīng)被0H基團(tuán)取代的烷基;
[0075] -烷氧基:基團(tuán)-0-烷基，其中烷基如前面所定義，具體地-0-烷基是甲氧基或乙氧 基；
[0076] -環(huán)烷基:包含3至6個碳原子的飽和的單或二環(huán)脂肪族基團(tuán)?？蒦提及的實(shí)例包括 環(huán)丙基、環(huán)下基或環(huán)己基；
[0077] -雜環(huán)烷基:包含3至6個碳原子且包含1或2個雜原子諸如氮或氧的單或二環(huán)烷基。 可W提及的實(shí)例包括贓嗦基、嗎嘟基、四氨化喃基、贓晚基或化咯烷基；
[0078] -芳基(Ar):包含6至10個碳原子的單或二環(huán)芳族基團(tuán)?？蒞提及的芳基的例子是 苯基或糞基；
[0079] -雜芳基:包含2至10個碳原子并包含1至3個雜原子(諸如氮、氧或硫)的單或二環(huán) 芳族基團(tuán)?？蒞提及的實(shí)例包括化晚基、化挫基、巧喃基、異嗯挫基、嚷挫基、異嚷挫基、嚷吩 基、嗎I噪基、巧喃并化晚基、苯并巧喃基、嚷吩并化晚基、喀晚基和1，3,4-嗯二挫基。
[0080] 在本發(fā)明的化合物中，可W提及第一亞組的式(I)的化合物，其中 [0081 ] >Ri 表示：
[0082] ?芳基，其是未取代的或被選自W下的一個或多個取代基取代：
[0083] 面素原子，
[0084] -ORa基團(tuán)，其中Ra表示氨原子或(&-C3)烷基，
[0085] (Ci-Cs)烷基，其是未取代的或被一個或多個面素原子取代，
[0086] 簇基，
[0087] 氯基，
[0088] ?雜芳基，其是未取代的或被選自W下的一個或多個取代基取代：面素原子、（Ci- C4)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基、（&-C4)烷氧基，
[0089] 矣'R2 表不；：
[0090] ?芳基，其是未取代的或被選自W下的一個或多個取代基取代：
[0091] 面素原子，
[0092] 氯基，
[0093] (打-C3)烷基，
[0094] ·Κ3-〔6)環(huán)烷基，其是未取代的或被徑基(C1-C3)烷基取代的，
[0095] -0化基團(tuán)，其中化表示氨原子、-CF3基團(tuán)或烷基，所述烷基是未取代的或被1個雜 環(huán)烷基取代的，所述雜環(huán)烷基是未取代的或被(C1-C3)烷基取代的；
[0096] 雜環(huán)烷基，其是未取代的或被一個或多個(C1-C3)烷基取代的，
[0097] 芳基，其是未取代的或被一個或多個-ORc基團(tuán)取代的，其中Rc表示氨原子或(Ci- 。)烷基，
[0098] 雜芳基，其是未取代的或被一個或多個-N出基團(tuán)取代的，
[0099] -NRdRd'基團(tuán)，其中Rd和Rd'獨(dú)立地、可相同或不同地表示氨原子、（C1-C3)烷基，
[0100] ?雜芳基，其是未取代的或被一個或多個環(huán)烷基取代的，所述環(huán)烷基是未取代的 或被徑基(C廣C3)烷基取代的，
[0101 ] 5>1?3表巧：
[0102].面素原子，
[010；3] ?(打-C3)烷基，
[0104] >R4表不氨原子，
[0105] 所述化合物呈堿或與酸或與堿的加成鹽的形式。
[0106] 在本發(fā)明的化合物中，可W提及第二亞組的式(I)的化合物，其中：
[0107] >Ri 表不：
[0108] .芳基，具體是苯基，其任選被選自下述的一個或多個取代基取代：
[0109] 面素原子，具體是氣或氯原子，
[0110] -ORa基團(tuán)，其中Ra表示氨原子或(C1-C3)烷基，具體是甲基，
[0111] (Ci-Cs)烷基，具體是甲基，其任選被一個或多個面素原子取代，具體是二氣甲基 或Ξ氣甲基，
[0112] 簇基，
[011；3] 氯基，
[0114] ?雜芳基，具體是化晚基、化挫基、異嗯挫基、嚷挫基、異嚷挫基或1，3,4-嗯二挫 基，其任選被選自W下的一個或多個取代基取代:面素原子，具體是漠原子；（C1-C4)烷基，具 體是甲基或叔下基;環(huán)烷基，具體是環(huán)丙基；（C1-C3 )烷氧基，具體是甲氧基，
[0115] >R2 表示：
[0116] .芳基，具體是苯基或糞基，其任選被選自W下的一個或多個取代基取代：
[0117] 面素原子，具體是氣或氯原子，
[011引 氯基，
[0119] (打-〔3)烷基，具體是乙基，
[0120] 環(huán)烷基，具體是環(huán)丙基或環(huán)下基，其任選被徑基(C1-C3)烷基具體是徑基甲基取 代，
[0121] -0化基團(tuán)，其中化表示氨原子、-CF3基團(tuán)或烷基具體是(C1-C3)烷基，所述烷基任 選被一個雜環(huán)烷基具體是贓嗦基取代，所述雜環(huán)烷基任選被(C1-C3 )烷基具體是甲基取代；
[0122] 雜環(huán)烷基，具體是嗎嘟基、二氨化喃基、四氨化喃基、化咯烷基、四氨巧喃基、贓 晚基或贓嗦基，其任選被一個或多個(C1-C3)烷基具體是甲基取代，
[0123] 芳基，具體是苯基，其任選被一個或多個-ORc基團(tuán)取代，其中Rc表示氨原子或 (C廣C3)烷基，具體是甲基，
[0124] 雜芳基，具體是化晚基、嚷挫基或巧喃基，其任選被一個或多個-N出基團(tuán)取代，
[0125] -NRdRd'基團(tuán)，其中Rd和Rd'獨(dú)立地、可相同或不同地表示氨原子、（C1-C3)烷基，具 體是甲基，
[0126] .雜芳基，具體是嚷吩基，其任選被一個或多個環(huán)烷基具體是環(huán)丙基取代，所述環(huán) 烷基任選被徑基(C1-C3)烷基具體是徑基甲基取代，
[0127] >惦表示：
[0128] .面素原子，具體是氯或氣原子，
[0129] . (C1-C3)烷基，具體是甲基，
[0130] )^節(jié)4 表不：
[0131] .面素原子，具體是氣原子
[0132] ?氨原子，
[0133] 所述化合物呈堿、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或與酸或與堿的加成鹽的形式。
[0134] 在本發(fā)明的化合物中，可W提及第Ξ亞組的式(I)的化合物，其中：
[0135] >Ri 表示：
[0136] ?苯基，其是未取代的或被選自W下的一個或多個取代基取代：
[0137] 氣原子或氯原子，
[0138] -ORa基團(tuán)，其中Ra表示甲基、C的基團(tuán)，
[0139] 二氣甲基或Ξ氣甲基，
[0140] 簇基，
[0141] 氯基，
[0142] 嗎嘟基、甲基贓嗦基，
[0143] ?化晚基、化挫基、喀晚基、異嗯挫基、嚷挫基、異嚷挫基、1，3，4-嗯二挫基、嚷挫- 2-酬基、嚷吩基、巧喃基、巧喃并化晚基、苯并巧喃-2-基、嚷吩并化晚基、嗎I噪酬基，其是未 取代的或被選自W下的一個或多個取代基取代：
[0144] 漠原子、氯原子、氣原子
[0145] 甲基或叔下基，
[0146] 哲基
[0147] 環(huán)丙基或環(huán)己基
[0148] -ORe基團(tuán)，其中Re表示甲基、乙基、異丙基、甲氧基乙基、嗎嘟代乙基
[0149] 二甲基氨基，
[0150] 矣肪表不：
[0151] ?苯基或糞基，其是未取代的或被選自W下的一個或多個取代基取
[0152] 代；
[0153] 氣原子或氯原子，
[0154]
[0155]
[0156] 氯基，
[0157] 乙基，其是未取代的或被一個或兩個徑基取代的，
[0158] 丙基，其是未取代的或被選自W下的兩個或多個基團(tuán)取代的:氯原子、徑基和丙 締基，
[0159] 環(huán)丙基或環(huán)下基，其是未取代的或被徑基、徑基甲基或甲氧基取代的
[0160] -0化基團(tuán)，其中化表示氨原子、-CF盛團(tuán)或(C1-C3)烷基，所述烷基是未取代的或 被一個贓嗦基取代的，所述贓嗦基是未取代的或被甲基取代的；
[0161] 嗎嘟基、二氨化喃基、四氨化喃基、化咯烷基、四氨巧喃基、贓嗦基、贓晚基、二氧 雜環(huán)己烷基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基，其是未取代的或被一個或多個甲基、徑基、甲氧基、徑 基甲基或氣原子取代的，
[0162] 氮雜環(huán)下烷基，其是未取代的或被一個或兩個氣原子、甲基或徑基甲基取代的，
[0163] 被Ξ氣乙基取代的化咯烷基，
[0164] 苯基，其是未取代的或被一個或多個-ORc基團(tuán)取代的，其中Rc表示：
[01化]?氨原子
[0166] .甲基，
[0167] .徑基丙基
[0168] ?徑基環(huán)己基化7化〇巧巧xlohexyl),
[0169] .甲氧基丙基，
[0170] .二甲基氨基丙基
[0171] ?嗎嘟代乙基、嗎嘟代丙基
[0172] .徑基丙基、甲氧基乙基，
[0173] ?四氨化喃基，
[0174] ?化晚基甲基，
[0175] .喀晚基，
[0176] ?甲基贓晚基，
[0177] .嚷挫基甲基，
[017引.乙酷氨基乙基
[0179] ?氧雜環(huán)下烷基甲基
[0180] ?徑基環(huán)下基甲基，
[0181] .化晚基、嚷挫基、巧喃基，其是未取代的或被一個-N出基團(tuán)取代的，
[0182] -NRdRd'基團(tuán)，其中Rd和Rd'獨(dú)立地、可相同或不同地表示甲基、徑基丙基或環(huán)丙 基，
[0183] .嚷吩基，其是未取代的或被環(huán)丙基取代的，所述環(huán)丙基是未取代的或被徑基甲 基取代的，
[0184] .被二甲基氨基取代的喀晚基或化晚基 [01化]?被甲基取代的嗎I噪基，
[0186] .餐 Rs 表可^:
[0187] ?氯或氣原子，
[018引 .甲基，
[0189] ^R4表不氣或氨原子。
[0190] 所述化合物呈堿、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或與酸或與堿的加成鹽的形式。
[0191] 在本發(fā)明的化合物中，可W提及第四亞組的式(I)的化合物，其中：
[01W] >R康示(C2-C10)雜芳基，其任選被選自W下的一個或多個取代基取代:面素原子、 (C廣C3 )烷基、（C3-C日）環(huán)烷基、（&-C4)烷氧基，
[0193] 所述化合物呈堿、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或與酸或與堿的加成鹽的形式。
[0194] 在本發(fā)明的化合物中，可W提及第五亞組的式(I)的化合物，其中：
[01M] >化表示異嗯挫基，其任選被選自W下的一個取代基取代：（Ci-C4)烷基，具體是甲 基；（C3-C5)環(huán)烷基，具體是環(huán)丙基或環(huán)己基;或烷氧基，具體是甲氧基，
[0196] 所述化合物呈堿、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或與酸或與堿的加成鹽的形式。
[0197] 在本發(fā)明的化合物中，可W提及第六亞組的式(I)的化合物，其中：
[019引 >Rl表示苯基，其被選自W下的一個取代基取代：面素原子和-ORa基團(tuán)，其中Ra表 不（C1-C3)烷基，
[0199] 在本發(fā)明的化合物中，可W提及第屯亞組的式(I)的化合物，其中：
[0200] >節(jié)2表示：
[0201] .芳基，具體是苯基，其任選被選自W下的一個或多個取代基取代：
[020^ (打-C3)烷基，
[0203] (C3-C6)環(huán)烷基，其任選被徑基(C廣C3)烷基取代，
[0204] (C3-C6)雜環(huán)烷基，具體是嗎嘟基、二氨郵喃基、四氨郵喃基、郵咯烷基、四氨巧喃 基、贓晚基或贓嗦基，其任選被一個或多個(C1-C3)烷基具體是甲基或徑基取代，
[020引 (仿-Cio)芳基，具體是苯基，其任選被一個或多個-ORc基團(tuán)取代，其中Rc表示氨原 子或（C1-C3)烷基，
[0206] (Cs-Cio)雜芳基，具體是化晚基、嚷挫基或巧喃基，其任選被一個或多個-N此基 團(tuán)取代，
[0207] -NRdRd'基團(tuán)，其中Rd和Rd'獨(dú)立地、可相同或不同地表示氨原子、（C1-C3)烷基，具 體是甲基，
[0208] 所述化合物呈堿、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或與酸或與堿的加成鹽的形式。
[0209] 在本發(fā)明的化合物中，可W提及第八亞組的式(I)的化合物，其中：
[0210] .若 R2 表不：
[0211] ?苯基，其任選被選自W下的一個取代基取代：
[0212] 面素原子，
[0213] (Cs-Cs)環(huán)烷基，具體是環(huán)丙基，其任選被徑基（C1-C3)烷基具體是徑基甲基取 代，
[0214] ·Κ3-〔6)雜環(huán)烷基，具體是二氨化喃基，
[0215] 苯基，其任選被若干-OR?；鶊F(tuán)取代，其中R康示氨原子或(C1-C3)烷基，具體是甲 基，
[0216] 化晚基，
[0217] -NRdRd'基團(tuán)，其中Rd和Rd'相同地表示(打-C3)烷基，具體是甲基，
[021引所述化合物呈堿、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或與酸或與堿的加成鹽的形式。
[0219] 在本發(fā)明的化合物中，可W提及第九亞組的式（I)的化合物，其中R3表示面素原 子，具體是氯或氣原子，所述化合物呈堿、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或與酸或與堿的加成 鹽的形式。
[0220] 在本發(fā)明的化合物中，可W提及第十亞組的式（I)的化合物，其中：R4表示氣原子， 所述化合物呈堿、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或與酸或與堿的加成鹽的形式。
[0221] 在本發(fā)明的化合物中，可W提及第十一亞組的式（I)的化合物，其中：當(dāng)R4表示氣 時，貝化3也表示氣原子，所述化合物呈堿、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或與酸或與堿的加成 鹽的形式。
[0222] 上面定義的亞組(無論是單獨(dú)地或是組合地考慮)也形成本發(fā)明的一部分。
[0223] 在作為本發(fā)明的主題的式(I)的化合物中，尤其可W提及下述化合物：
[0224] 化合物1. 6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)- 亞甲基]-1，3-二氨-日引噪-2-酬
[0225] 化合物2. 6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)- 亞甲基]-1,3-二氨-日引噪-2-酬，鋼鹽
[0226] 化合物3. 6-氯-3-[1-徑基-1-(3-?基-苯基)-亞甲基]-5-(4-嗎嘟-4-基-苯基)- 1.3- 二氨-嗎I噪-2-酬
[0227] 化合物4. 3-{ [6-氯-5-(4-嗎嘟-4-基-苯基）-2-氧代-1,2-二氨-亞嗎I噪基]-徑 基-甲基}-苯甲酸
[022引化合物5. 6-氯-5-(2'-徑基-3'-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-3-[1-徑基-1-(3-甲氧基- 異嗯挫-5-基)-亞甲基]-1，3-二氨-日引噪-2-酬
[0229] 化合物6. 6-氯-5-[4-(1-徑基甲基-環(huán)丙基)-苯基]-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯 挫-5-基)-亞甲基]-1，3-二氨-日引噪-2-酬
[0230] 化合物7. 5-聯(lián)苯-4-基-6-氯-3-[l-徑基-1-苯基-亞甲基]-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0231] 化合物8. 3-{[6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-2-氧代-1,2-二氨-亞嗎I噪基]-徑 基-甲基}-苯甲酸
[0232] 化合物9. 4-{[6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-2-氧代-1,2-二氨-亞嗎I噪基]-徑 基-甲基}-苯甲酸
[0233] 化合物10. 6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[1-徑基-1-(2-甲基-嚷挫-5-基)- 亞甲基]-1,3-二氨-日引噪-2-酬
[0234] 化合物Π . 6-氯-3-[l-(3-氣-苯基)-1-徑基-亞甲基]-5-糞-2-基-1,3-二氨-嗎I 噪-2-酬
[0235] 化合物12. 6-氯-5-(2'-徑基-3'-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異 嗯挫-5-基)-亞甲基]-1，3-二氨-日引噪-2-酬
[0236] 化合物13. 6-氯-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嚷挫-5-基)-亞甲基]-5-(4-嗎嘟-4- 基-苯基)-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0237] 化合物14. 6-氯-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-5-(4-嗎嘟-4- 基-苯基)-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[023引化合物15. 6-氯-3-[l-(2,4-二甲基-嚷挫-5-基)-1-徑基-亞甲基]-5-(4-嗎嘟- 4-基-苯基)-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0239] 化合物 16. 6-氯-3-[1-徑基-1-(5-甲基-[1，3,4]嗯二挫-2-基)-亞甲基]-5-(4- 嗎口林-4-基-苯基)-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0240] 化合物17. 6-氯-3-[1-徑基-1-(3-甲氧基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-5-(4-嗎嘟- 4-基-苯基)-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0241] 化合物18. 3-{ [6-氯-5-(4-嗎嘟-4-基-苯基)-2-氧代-1,2-二氨-亞嗎I噪基]-徑 基-甲基}-節(jié)臘
[0242] 化合物19. 6-氯-3-[l-(3-氣-苯基)-1-徑基-亞甲基]-5-(4-嗎嘟-4-基-苯基)- 1.3- 二氨-嗎I噪-2-酬
[0243] 化合物20. 6-氯-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-5-(4-甲氧基- 苯基)-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0244] 化合物21. 6-氯-5-[4-(3,6-二氨-2H-郵喃-4-基)-苯基]-3-[l-徑基-1-(3-甲 基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-1，3-二氨-日引噪-2-酬
[0245] 化合物22. 6-氯-5-(4-環(huán)丙基-苯基)-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)-亞 甲基]-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0246] 化合物23. 6-氯-5-[4-(1-徑基甲基-環(huán)丙基)-苯基]-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異 嚷挫-5-基)-亞甲基]-1，3-二氨-日引噪-2-酬
[0247] 化合物24. 6-氯-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-5-(4-化咯燒- 1-基-苯基)-1,3-二氨-嗎隙-2-酬
[024引化合物25. 6-氯-3-[1-徑基-1-化晚-3-基-亞甲基]-5-(4-嗎嘟-4-基-苯基)-1， 3- 二氨-嗎I噪-2-酬
[0249] 化合物26. 6-氯-5-(4-環(huán)丙基-苯基)-3-[1-(3-氣-苯基)-1-徑基-亞甲基]-1,3- 二氨-嗎I噪-2-酬
[0250] 化合物27. 6-氯-3-[l-(3-氣-苯基)-1-徑基-亞甲基]-5-[4-(1-徑基甲基-環(huán)丙 基)-苯基]-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0巧1] 化合物28. 6-氯-3-[1-徑基-1-(5-甲基-異嗯挫-3-基)-亞甲基]-5-(4-嗎嘟-4- 基-苯基)-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0巧2] 化合物29. 6-氣-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-5-(4-嗎嘟-4- 基-苯基)-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0巧3] 化合物30. 6-氯-5-(4-氣-苯基）-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基）-亞甲 基]-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0254] 化合物31. 3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基）-亞甲基]-6-甲基-5-(4-嗎嘟- 4- 基-苯基)-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0巧日]化合物32. 6-氯-3-[l-(2-氣-苯基)-1-徑基-亞甲基]-5-(4-嗎嘟-4-基-苯基)- 1.3- 二氨-嗎I噪-2-酬
[0巧6] 化合物33. 6-氯-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-5-(4-?基-苯 基)-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0257] 化合物34. 6-氯-3-[l-(3-氯-苯基)-1-徑基-亞甲基]-5-(4-嗎嘟-4-基-苯基)- 1.3- 二氨-嗎I噪-2-酬
[0巧引化合物35. 6-氯-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-5-(4-化晚-4- 基-苯基)-1，3-二氨-嗎I噪-2-酬，鹽酸鹽
[0259] 化合物36. 6-氯-3-[l-(4-氣-苯基)-1-徑基-亞甲基]-5-(4-嗎嘟-4-基-苯基)- 1.3- 二氨-嗎I噪-2-酬
[0260] 化合物37. 5-[4-(2-氨基-嚷挫-4-基)-苯基]-6-氯-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯 挫-5-基)-亞甲基]-1，3-二氨-日引噪-2-酬
[0261] 化合物38. 4-{6-氯-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-2-氧代-2， 3-二氨-1H-嗎I噪-5-基}-節(jié)臘
[0262] 化合物39. 6-氯-3-[ 1-(3-二氣甲基-苯基)-1-徑基-亞甲基]-5-(4-嗎嘟-4-基- 苯基)-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬 惦63] 化合物40. 6-氯-3-[1-徑基-1-(3-Ξ氣甲基-苯基)-亞甲基]-5-(4-嗎嘟-4-基- 苯基)-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0264] 化合物41. 3-[ 1-(3-漠-異嗯挫-5-基)-1-?基-亞甲基]-6-氯-5-(4-嗎嘟-4-基- 苯基)-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0265] 化合物42. 6-氯-5-(2'-徑基-3'-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異 嚷挫-5-基)-亞甲基]-1，3-二氨-日引噪-2-酬 惦66] 化合物43. 6-氯-3-[1-徑基-1-苯基-亞甲基]-5-(4-嗎嘟-4-基-苯基）-1,3-二 氨-嗎I噪-2-酬
[0267] 化合物44. 6-氯-5-(3-氣-4-徑基-苯基)-3-[ 1 -徑基-1 -(3-甲基-異嗯挫-5-基)- 亞甲基]-1,3-二氨-日引噪-2-酬
[0%引化合物45. 6-氯-5-[5-(1-徑基甲基-環(huán)丙基)-嚷吩-2-基]-3-[1-徑基-1-(3-甲 基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-1，3-二氨-日引噪-2-酬
[0269] 化合物46. 6-氯-3-[l-(2-氣-苯基)-1-徑基-亞甲基]-5-[4-(1-徑基甲基-環(huán)丙 基)-苯基]-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0270] 化合物47. 6-氯-3-[l-(2-氣-苯基)-1-徑基-亞甲基]-5-[4-(1-徑基甲基-環(huán)丙 基)-苯基]-1，3-二氨-嗎I噪-2-酬，鋼鹽
[0271] 化合物48. 6-氯-5-[4-(3,6-二氨-2H-化喃-4-基)-苯基]-3-[1-徑基-1-(3-甲 基-異嚷挫-5-基)-亞甲基]-1，3-二氨-日引噪-2-酬
[0272] 化合物49. 6-氯-5-[4-(1-徑基甲基-環(huán)下基)-苯基]-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異 嗯挫-5-基)-亞甲基]-1，3-二氨-日引噪-2-酬
[0273] 化合物50. 6-氯-3-[1-徑基-1-(3-甲氧基-苯基)-亞甲基]-5-(4-嗎嘟-4-基-苯 基)-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0274] 化合物51. 6-氯-5-(2'-徑基-3'-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-3-[1-徑基-1-(2-甲基-嚷 挫-5-基)-亞甲基]-1，3-二氨-日引噪-2-酬
[0275] 化合物52. 6-氯-5-[4-(3,6-二氨-2H-化喃-4-基)-苯基]-3-[l-(3-氣-苯基)-1- 徑基-亞甲基]-1，3-二氨-日引噪-2-酬
[0276] 化合物53. 6-氯-3-[1-徑基-1-(1-甲基-1H-化挫-3-基)-亞甲基]-5-(4-嗎嘟-4- 基-苯基)-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0277] 化合物54. 6-氯-3-[1-徑基-1-(3-甲氧基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-5-[4-(1-徑 基甲基-環(huán)丙基)-苯基]-1，3-二氨-嗎隙-2-酬
[0278] 化合物55. 6-氯-5-(3-氣-4-甲氧基-苯基）-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5- 基)-亞甲基]-1，3-二氨-日引噪-2-酬
[0279] 化合物56. 6-氯-5-(4-氣-2-徑基-苯基)-3-[ 1 -徑基-1 -(3-甲基-異嗯挫-5-基)- 亞甲基]-1,3-二氨-日引噪-2-酬
[0280] 化合物57. 6-氯-3-[1-徑基-1-(2-甲基-嚷挫-4-基)-亞甲基]-5-(4-嗎嘟-4-基- 苯基)-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0281] 化合物58. 6-氯-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-5-(4-Ξ氣甲氧 基-苯基)-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0282] 化合物59. 6-氯-3-[1-徑基-1-異嗯挫-5-基-亞甲基]-5-(4-嗎嘟-4-基-苯基)- 1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0283] 化合物60. 6-氯-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-4-基)-亞甲基]-5-(4-嗎嘟-4- 基-苯基)-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0284] 化合物61. 6-氯-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-5-[4-(四氨-化 喃-4-基)-苯基]-1，3-二氨-嗎隙-2-酬
[0285] 化合物62. 6-氯-3-[l-(5-環(huán)丙基-異嗯挫-3-基)-1-徑基-亞甲基]-5-(4-嗎嘟- 4-基-苯基)-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[02化]化合物63. 6-氯-5-(4-氯-苯基）-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基）-亞甲 基]-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0287] 化合物64. 6-氯-5-(4-乙基-苯基)-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)-亞甲 基]-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[028引化合物65. 6-氯-5-(4-巧喃-2-基-苯基)-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)- 亞甲基]-1,3-二氨-日引噪-2-酬
[0289] 化合物66. 6-氯-5-(4-乙氧基-苯基)-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)-亞 甲基]-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0巧0] 化合物67. 6-氯-5-[4-(3,6-二氨-2H-化喃-4-基)-苯基]-3-[1-徑基-1-(3-甲氧 基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-1，3-二氨-日引噪-2-酬
[0291] 化合物68. 6-氯-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-5-[4-(四氨-巧 喃-2-基)-苯基]-1，3-二氨-嗎I噪-2-酬.
[0巧2] 化合物69. 6-氯-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-5-[4-(3-贓嗦- 1-基-丙氧基)-苯基]-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬，鹽酸鹽
[0巧3] 化合物70. 6-氯-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-5-{4-[3-(4-甲 基-贓嗦-1-基)-丙氧基]-苯基}-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬，鹽酸鹽
[0巧4] 化合物71. 6-氣-5-(2'-徑基-3'-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-3-[1-徑基-1-(3-甲氧基- 異嗯挫-5-基)-亞甲基]-1，3-二氨-日引噪-2-酬
[02巧]化合物72. 6-氣-5-[4-(1-徑基甲基-環(huán)丙基)-苯基]-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異 嗯挫-5-基)-亞甲基]-1，3-二氨-日引噪-2-酬
[0296] 化合物73. 3-[1-(3-漠-異嗯挫-5-基)-1-徑基-亞甲基]-6-氯-5-[4-(1-徑基甲 基-環(huán)丙基)-苯基]-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0巧7] 化合物74. 6-氯-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-5-[4-(4-甲基- 贓嗦-1 -基)-苯基]-1，3-二氨-嗎I噪-2-酬，鹽酸鹽
[0298] 化合物75. 6-氯-5-[4-(1-徑基甲基-環(huán)丙基)-苯基]-3-[1-徑基-1-(2-甲基-嚷 挫-5-基)-亞甲基]-1，3-二氨-日引噪-2-酬
[0299] 化合物76. 3-[1-(3-叔下基-異嗯挫-5-基)-1-徑基-亞甲基]-6-氯-5-[4-(1-徑 基甲基-環(huán)丙基)-苯基]-1，3-二氨-嗎隙-2-酬
[0300] 化合物77. 6-氯-3-[l-(3-氣-4-甲氧基-苯基)-1-徑基-亞甲基]-5-(4-嗎嘟-4- 基-苯基)-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0301] 化合物78. 6-氯-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-5-[4-(l-甲基- 贓晚-4-基)-苯基]-1，3-二氨-嗎隙-2-酬，鹽酸鹽
[0302] 化合物79. 6-氯-3-[徑基-[3-(2-甲氧基乙氧基）異嗯挫-5-基]亞甲基]-5-[4- (2-徑基-3-甲氧基-苯基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0303] 化合物80. 6-氯-5-[4-[l-(氯甲基)-1,2-二徑基-乙基]苯基]-3-[徑基-(3-甲基 異嗯挫-5-基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0304] 化合物81. 6-氯-5-(4-?基-3-甲氧基-苯基)-3-[徑基-(3-甲基異嗯挫-5-基）亞 甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0305] 化合物82. 6-氯-3-[徑基-(3-甲基異嗯挫-5-基）亞甲基]-5-[4-(2-嗎嘟代乙氧 基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬鹽酸鹽
[0306] 化合物83. 4,6-二氣-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-[1-巧圣基 甲基)環(huán)丙基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0307] 化合物84. 6-氯-3-[(3-氣-4-甲氧基-苯基)-徑基-亞甲基]-5-[4-(2-徑基-3-甲 氧基-苯基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[030引化合物85. 6-氯-5-[2-氣-4-[1-(徑基甲基)環(huán)丙基]苯基]-3-[徑基-(3-甲基異 嗯挫-5-基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0309] 化合物86. 6-氯-3-[(3-環(huán)己基異嗯挫-5-基)-徑基-亞甲基]-5-(4-嗎嘟代苯基） 嗎I噪嘟-2-酬
[0310] 化合物87. 6-氯-3-[(3-環(huán)丙基異嗯挫-5-基)-徑基-亞甲基]-5-(4-嗎嘟代苯基） 嗎I噪嘟-2-酬
[0311] 化合物88. 6-氯-3-[(3-氣-4-甲氧基-苯基）-徑基-亞甲基]-5-[4-[1-(徑基甲 基)環(huán)丙基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0312] 化合物89. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基）亞甲基]-5-[4-(4-徑基四氨 化喃-4-基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0313] 化合物90. 6-氯-5-[4-(2-徑基-3-甲氧基-苯基)苯基]-3-[徑基-[3-(2-嗎嘟代 乙氧基)異嗯挫-5-基]亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0314] 化合物91. 6-氯-3-[徑基-(3-甲基異嗯挫-5-基）亞甲基]-5-[4-(3-徑基丙氧基） 苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0315] 化合物92. 4,6-二氣-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基）亞甲基]-5-[4-(2-徑基- 3-甲氧基-苯基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0316] 化合物93. 6-氯-3-[徑基-[3-(4-甲基贓嗦-1-基)苯基]亞甲基]-5-(4-嗎嘟代苯 基)嗎I噪嘟-2-酬鹽酸鹽
[0317] 化合物94. 6-氯-3-[徑基-(3-嗎嘟代苯基）亞甲基]-5-(4-嗎嘟代苯基）嗎|噪嘟- 2-酬
[031引化合物95. 6-氯-3-[[3-氣-4-(;氣甲氧基）苯基]-徑基-亞甲基]-5-(4-嗎嘟代 苯基)嗎I噪嘟-2-酬
[0319]化合物96. 6-氯-5-[3-氣-4-[1-(徑基甲基)環(huán)丙基]苯基]-3-昭基-(3-甲氧基 異嗯挫-5-基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0320] 化合物97. 6-氯-3-[ (3-氯-5-氣-4-甲氧基-苯基)-徑基-亞甲基]-5-(4-嗎嘟代 苯基)嗎I噪嘟-2-酬
[0321] 化合物98. 6-氯-3-[ (2,3-二氣-4-甲氧基-苯基)-徑基-亞甲基]-5-(4-嗎嘟代苯 基)嗎I噪嘟-2-酬
[0322] 化合物99. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基）亞甲基]-5-[4-(3-嗎嘟代丙 氧基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0323] 化合物100. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-(3-化晚基甲 氧基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0324] 化合物101. 6-氯-3-[徑基-(3-甲基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-(喀晚-2-基甲 氧基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0325] 化合物102. 6-氯-3-[徑基-(3-徑基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-(4-嗎嘟代苯基）嗎I 噪口林-2-酬
[0326] 化合物103. 6-氯-3-[徑基-(3-甲基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-(2-甲氧基乙氧 基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0327] 化合物104. N-[2-[4-[6-氯-3-[徑基-(3-甲基異嗯挫-5-基)亞甲基]-2-氧代-嗎I 噪嘟-5-基]苯氧基]乙基]乙酷胺
[032引化合物105. 6-氯-3-[(3-乙氧基異嗯挫-5-基)-徑基-亞甲基]-5-[4-(2-徑基-3- 甲氧基-苯基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0329] 化合物106. 6-氯-3-[(3-環(huán)丙基異嗯挫-5-基)-徑基-亞甲基]-5-[4-[1-巧圣基甲 基)環(huán)丙基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0330] 化合物107. 5-[-[6-氯-5-(4-嗎嘟代苯基)-2-氧代-嗎I噪嘟-3-亞基]-徑基-甲 基]-4-甲基-3H-嚷挫-2-酬
[0331] 化合物108. 6-氯-3-[ (2,5-二氣-4-甲氧基-苯基)-徑基-亞甲基]-5-(4-嗎嘟代 苯基)嗎I噪嘟-2-酬
[0332] 化合物109. 6-氯-3-[徑基-(3-異丙氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-(2-徑基- 3-甲氧基-苯基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0333] 化合物no. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-(l-甲氧基環(huán) 下基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0334] 化合物111. 6-氯-5-[2-氣-4-[1-巧圣基甲基)環(huán)丙基]苯基]-3-[徑基-(3-甲氧基 異嗯挫-5-基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0335] 化合物112. 3-[(3-叔下基異嗯挫-5-基)-徑基-亞甲基]6-氯-5-(4-嗎嘟代苯基） 嗎I噪嘟-2-酬
[0336] 化合物113. 6-氯-3-[(3-環(huán)丙基異嗯挫-5-基)-徑基-亞甲基]-5-[2-氣-4-[l- 巧圣基甲基)環(huán)丙基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0337] 化合物114. 6-氯-5-[4-[1-巧圣基甲基)環(huán)丙基]苯基]-3-[徑基（2-嚷吩基）亞甲 基]嗎I噪嘟-2-酬
[033引化合物115. 6-氯-3-[徑基-(3-甲基異嗯挫-5-基）亞甲基]-5-[4-(氧雜環(huán)下燒- 2-基甲氧基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0339] 化合物116. 6-氯-3-[徑基-(6-甲氧基-3-化晚基)亞甲基]-5-[4-[1-巧圣基甲基） 環(huán)丙基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬鹽酸鹽
[0340] 化合物117. 6-氯-3-[ (3-環(huán)丙基異嗯挫-5-基)-徑基-亞甲基]-5-[4-(2-徑基-3- 甲氧基-苯基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0341] 化合物118. 6-氣-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-[1-巧圣基甲 基)環(huán)丙基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0；342] 化合物119. 3-[(3-環(huán)丙基異嗯挫-5-基)-?基-亞甲基]6-氣-5-[4-[1-巧圣基甲 基)環(huán)丙基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[(m3] 化合物120. 3-[(3-環(huán)丙基異嗯挫-5-基)-徑基-亞甲基]-4，6-二氣-5-[ 4-[ 1 -(徑 基甲基)環(huán)丙基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0344] 化合物121. 6-氯-5-[4-[2-徑基-1-婚基甲基）乙基]苯基]-3-照基-(3-甲氧基 異嗯挫-5-基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0345] 化合物122. 6-氯-5-[4-(1,2-二徑基乙基)苯基]-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5- 基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[cm6] 化合物123. 6-氯-5-[4-[1-巧圣基甲基)環(huán)丙基]苯基]-3-[徑基-(5-甲基-2-嚷吩 基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬 惦47] 化合物124. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-[(l-甲基-4- 贓晚基)氧基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬鹽酸鹽
[cm引化合物125. 6-氣-3-[(3-氣-4-甲氧基-苯基)-徑基-亞甲基]-5-[4-[1-巧圣基甲 基)環(huán)丙基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0349] 化合物126. 6-氯-3-[2-巧喃基巧圣基）亞甲基]-5-[4-[1-巧圣基甲基)環(huán)丙基]苯 基]嗎I噪嘟-2-酬
[03加]化合物127. 6-氯-5-(4-二甲基氨基苯基)-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基）亞 甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0351] 化合物128. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基）亞甲基]-5-(4-四氨化喃-4- 基氧基苯基)嗎I噪嘟-2-酬 惦52] 化合物129. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基）亞甲基]-5-[4-(3-徑基丙氧 基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0353] 化合物130. 6-氯-3-[(5-氯-2-嚷吩基)-徑基-亞甲基]-5-[4-[1-巧圣基甲基)環(huán) 丙基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0354] 化合物131. 6-氯-3-照基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基）亞甲基]-5-[4-(3-甲氧基丙 氧基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0?5] 化合物132. 6-氯-3-[徑基-(3-甲基異嗯挫-5-基）亞甲基]-5-[4-(氧雜環(huán)下燒- 3-基甲氧基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0356] 化合物133. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基）亞甲基]-5-[4-(l-甲基化咯 燒-3-基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬鹽酸鹽
[0357] 化合物134. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基）亞甲基]-5-(4-化咯燒-3-基 苯基)嗎I噪嘟-2-酬鹽酸鹽
[0358] 化合物135. 6-氯-5-[4-(3-徑基環(huán)下基）苯基]-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5- 基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬 惦59] 化合物136. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-(嚷挫-5-基 甲氧基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0360] 化合物137. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基）亞甲基]-5-(4-化咯燒-1-基 苯基)嗎I噪嘟-2-酬
[0361] 化合物138. 6-氯-3-[(2,3-二氣苯基)-徑基-亞甲基]-5-[4-[1-巧圣基甲基)環(huán)丙 基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0362] 化合物139. 6-氯-5-[4-[(3-徑基環(huán)下基）甲氧基]苯基]-3-[徑基-(3-甲氧基異 嗯挫-5-基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0363] 化合物140. 6-氯-3-[徑基-(5-甲氧基-2-化晚基)亞甲基]-5-(4-嗎嘟代苯基）嗎I 噪口林-2-酬
[0364] 化合物141. 6-氯-3-[(2,4-二氣苯基)-徑基-亞甲基]-5-[4-[1-巧圣基甲基)環(huán)丙 基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0365] 化合物142. 6-氯-3-[(5-氣-3-化晚基)-徑基-亞甲基]-5-[4-[1-巧圣基甲基)環(huán) 丙基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0366] 化合物143. 6-氯-3-[(3,4-二氣苯基)-徑基-亞甲基]-5-[4-[1-巧圣基甲基)環(huán)丙 基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0367] 化合物144. 6-氯-3-[(3,5-二氣苯基)-徑基-亞甲基]-5-[4-[1-巧圣基甲基)環(huán)丙 基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[036引化合物145. 6-氯-5-[2-(二甲基氨基）喀晚-5-基]-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫- 5-基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0369] 化合物146. 6-氯-5-[6-(二甲基氨基)-3-化晚基]-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫- 5-基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0370] 化合物147. 6-氯-5-[4-(二甲基氨基)-3-氣-苯基]-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫- 5-基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0371] 化合物148. 6-氯-5-[4-(二甲基氨基)-2-氣-苯基]-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫- 5-基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0372] 化合物149. 6-氯-5-(3-氣-4-嗎嘟代-苯基)-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基） 亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0373] 化合物150. 6-氯-3-[(3,5-二氣苯基)-徑基-亞甲基]-5-[4-(l-甲基化咯燒-3- 基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬鹽酸鹽
[0374] 化合物151. 6-氯-3-[徑基-(6-甲氧基-3-化晚基)亞甲基]-5-(4-嗎嘟代苯基）嗎I 噪口林-2-酬
[0375] 化合物152. 6-氯-5-[4-(4-徑基環(huán)己氧基)苯基]-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5- 基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0376] 化合物153. 6-氯-5-[4-[環(huán)丙基（甲基)氨基]苯基]-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫- 5-基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0377] 化合物154. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-(1-甲基嗎I噪-5- 基)嗎I噪嘟-2-酬
[037引化合物155. 6-氯-3-[(2,4-二氣苯基)-徑基-亞甲基]-5-[4-(3-徑基環(huán)下基）苯 基]嗎I噪嘟-2-酬
[0379] 化合物156. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-(3-徑基化咯 燒-1-基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0380] 化合物157. 6-氯-3-[巧喃并[2,3-b]化晚-2-基(徑基）亞甲基]-5-[4-[1-巧圣基 甲基)環(huán)丙基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0381] 化合物158. 6-氯-3-[徑基-(2-甲氧基-4-化晚基)亞甲基]-5-[4-[1-巧圣基甲基） 環(huán)丙基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0382] 化合物159. 6-氯-3-[(2,5-二氣-4-甲氧基-苯基)-徑基-亞甲基]-5-[4-(3-徑基 環(huán)下基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0383] 化合物160. 6-氯-3-[(3-氣-4-化晚基)-徑基-亞甲基]-5-[4-[1-巧圣基甲基)環(huán) 丙基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0384] 化合物161. 6-氯-3-[(3,5-二氣苯基)-徑基-亞甲基]-5-[4-(3-徑基環(huán)下基）苯 基]嗎I噪嘟-2-酬
[0385] 化合物162. 5-[4-(氮雜環(huán)下燒-1-基)苯基]6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5- 基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0386] 化合物163. 6-氯-3-[(2,4-二甲氧基苯基)-徑基-亞甲基]-5-[4-[1-巧圣基甲基） 環(huán)丙基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0387] 化合物164. 3-[ (3-叔下基異嗯挫-5-基)-徑基-亞甲基]6-氯-5-[4-( 3-徑基環(huán)下 基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[038引化合物165. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基）亞甲基]-5-[4-(3-甲氧基環(huán) 下基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0389] 化合物166. 6-氯-5-[4-(3-徑基環(huán)下基)苯基]-3-[徑基-(3-異丙氧基異嗯挫-5- 基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0390] 化合物167. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基）亞甲基]-5-[4-[l-(2,2,2- Ξ氣乙基)化咯燒-3-基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬鹽酸鹽
[0391] 化合物168. 3-[苯并巧喃-2-基（徑基）亞甲基]6-氯-5-[4-[1-(徑基甲基）環(huán)丙 基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0392] 化合物169. 6-氯-3-[巧喃并[3,2-bM晚-2-基(徑基）亞甲基]-5-[4-[1-巧圣基 甲基)環(huán)丙基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0393] 化合物170. 6-氯-3-[(5-氯苯并巧喃-2-基）-徑基-亞甲基]-5-[4-[1-(徑基甲 基)環(huán)丙基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0394] 化合物171. 6-氯-3-[(2-氣苯基)-徑基-亞甲基]-5-[4-(3-徑基環(huán)下基)苯基]嗎I 噪口林-2-酬
[0395] 化合物173. 6-氯-5-[4-[3-(二甲基氨基）丙氧基]苯基]-3-[徑基-(3-甲氧基異 嗯挫-5-基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0396] 化合物174. 6-氯-3-[(3-環(huán)丙基異嗯挫-5-基)-徑基-亞甲基]-5-[4-(3-徑基環(huán) 下基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0397] 化合物175. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基-4-化晚基)亞甲基]-5-[4-[1-巧圣基甲基） 環(huán)丙基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[039引化合物176. 6-氯-5-[4-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己燒-5-基)苯基]-3-[徑基- (3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0399] 化合物177. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基）亞甲基]-5-[4-(6-氧雜-2- 氮雜螺[3.3 ]庚-2-基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0400] 化合物178. 6-氯-3-[徑基-(2-甲氧基-3-化晚基)亞甲基]-5-[4-[1-巧圣基甲基） 環(huán)丙基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0401 ] 化合物179. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-[3-徑基丙基 (甲基)氨基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0402] 化合物180. 6-氯-5-[4-(3-氣氮雜環(huán)下燒-1-基)苯基]-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯 挫-5-基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0403] 化合物181. 6-氯-5-[4-(3,3-二氣氮雜環(huán)下燒-1-基)苯基]-3-[徑基-(3-甲氧基 異嗯挫-5-基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0404] 化合物182. 6-氯-3-[巧喃并[3,2-b]化晚-2-基(徑基)亞甲基]-5-[4-(3-徑基化 咯燒-1-基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0405] 化合物183. 6-氯-3-[徑基-(6-甲氧基-2-化晚基)亞甲基]-5-[4-[1-巧圣基甲基） 環(huán)丙基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0406] 化合物184. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基-2-化晚基)亞甲基]-5-[4-[1-巧圣基甲基） 環(huán)丙基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0407] 化合物185. 6-氯-3-[(3-乙氧基異嗯挫-5-基)-徑基-亞甲基]-5-[4-(3-徑基環(huán) 下基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[040引化合物186. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-(l-甲基氮雜 環(huán)下燒-3-基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0409] 化合物187. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-[ (310-3-? 基化咯燒-1-基]苯基]嗎隙嘟-2-酬
[0410] 化合物188. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-[ (35)-3-? 基化咯燒-1-基]苯基]嗎隙嘟-2-酬
[04川化合物189. 6-氯-3-[(2-氣苯基)-徑基-亞甲基]-5-[4-(3-徑基郵咯燒-1-基）苯 基]嗎I噪嘟-2-酬
[0412] 化合物190. 6-氯-3-[[2-(二甲基氨基）喀晚-5-基]-徑基-亞甲基]-5-[4-(3-徑 基化咯燒-1-基)苯基]嗎隙嘟-2-酬
[0413]化合物191. 6-氯-5-[4-(3,3-二甲基氮雜環(huán)T燒-1-基巧基]-3-照基-(3-甲氧 基異嗯挫-5-基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0414] 化合物192. 6-氯-3-[(3-環(huán)丙基異嗯挫-5-基)-徑基-亞甲基]-5-[4-(3-徑基化 咯燒-1-基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0415] 化合物193. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-[3-巧圣基甲 基)氮雜環(huán)下燒-1-基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0416] 化合物194. 6-氯-5-[4-[1-(徑基甲基)環(huán)丙基]苯基]-3-[徑基(嚷吩并[2,3-b] 化晚-2-基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬鹽酸鹽
[0417] 化合物195. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基）亞甲基]-5-[4-[(3S，4S)-3- 徑基-4-甲氧基-化咯燒-1-基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[041引化合物196. 6-氯-5-[4-[l-(2-氯乙基)-2-甲基-丙-1-締基]苯基]-3-[徑基-(3- 甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0419] 化合物197. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基）亞甲基]-5-[4-(4-徑基-1- 贓晚基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0420] 化合物198. 6-氯-5-[4-[(3R)-3-氣化咯燒-1-基]苯基]-3-[徑基-(3-甲氧基異 嗯挫-5-基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0421] 化合物199. 6-氯-3-[徑基-(1-甲基嗎I噪-5-基）亞甲基]-5-[4-(3-徑基化咯燒- 1-基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0422] 化合物200. 6-氯-5-(2,6-二氣-4-嗎嘟代-苯基)-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5- 基)亞甲基]嗎I噪嘟-2-酬
[0423] 化合物201. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-[2-巧圣基甲 基)氮雜環(huán)下燒-1-基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0424] 化合物202. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-[(25)-2-(? 基甲基)郵咯燒-1 -基]苯基]嗎隙嘟-2-酬
[0425] 化合物203. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-[(210-2-巧圣 基甲基)郵咯燒-1 -基]苯基]嗎隙嘟-2-酬
[0426] 化合物204. 4-[4-[6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-2-氧代-嗎I 噪嘟-5-基]苯基]環(huán)己-3-締-1 -簇酸
[0427] 化合物205.反式-6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-[(3S， 410-4-?基四氨巧喃-3-基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[042引化合物206.順式-6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-[(2S， 45)-4-?基四氨巧喃-2-基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0429] 化合物207.反式-6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-[(2R， 45)-4-?基四氨巧喃-2-基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0430] 化合物208. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基）亞甲基]-5-[4-(4-徑基-4- 甲基-1-贓晚基)苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0431] 化合物209. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-[2-巧圣基甲 基)嗎嘟-4-基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0432] 化合物210. 6-氯-3-[徑基-(3-甲氧基異嗯挫-5-基)亞甲基]-5-[4-[3-巧圣基甲 基)嗎嘟-4-基]苯基]嗎I噪嘟-2-酬
[0433] 所述化合物呈堿、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或與酸或與堿的加成鹽的形式。
[0434] 應(yīng)當(dāng)注意，上述化合物根據(jù)IUPAC命名法通過Autonom軟件來命名。
[0435] 在下面，我們理解保護(hù)基(PG)(-種基團(tuán)，一方面其允許在合成過程中保護(hù)反應(yīng)性 官能團(tuán)諸如徑基或胺，另一方面其允許在合成結(jié)束時再生完整的反應(yīng)性官能團(tuán)）。保護(hù)基的 實(shí)例W及保護(hù)和脫保護(hù)的方法在"Protective Groups in Organic Synthesis",Green 曰11(131.,第4版。址)11311；[]1邑）（]〇11]1￥;[1巧3]1(18〇11]1(18,1]1。.，化￥￥〇'1〇中給出。
[0436] 在方案1至6中，當(dāng)用于制備它們的方法沒有被描述時，起始物質(zhì)和試劑是商購可 得的或是使用本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法或描述于文獻(xiàn)中的方法容易制備的。
[0437] 根據(jù)其另一方面，本發(fā)明的主題也為式(VII)、（IX)、（XI)、（XII)和(XIV)的化合 物。運(yùn)些化合物可用作式(I)的化合物的合成中間體。
[0438] 方案1-6概述了用于制備本發(fā)明的化合物的一般程序。
[0439] 根據(jù)本發(fā)明，通式（I)的徑嗎I噪衍生物，其中Ri、R2、R3和R4如上面所定義，可W如方 案1所示來合成。
[0440]
[0441 ]方案 1
[04創(chuàng)通式（II)的5-漠徑嗎隙(其中R3和R4如通式（I)中所定義似及通式（III)的棚衍生 物(其中R2如通式（I)中所定義且B(0R)2是棚酸或棚酸醋)可W采用常規(guī)加熱或微波加熱在 25°C至130°C的溫度使用鈕催化劑諸如PcMppfCh或四Ξ苯基麟鈕偶聯(lián)30分鐘至24小時，得 到通式（IV)的化合物。通式（IV)的化合物可W用保護(hù)試劑諸如乙酷氯、BoC20等處理，得到 通式(V)的徑嗎I噪。通式(V)的徑嗎I噪可W用各種式(VI)的簇酸衍生物(其中Ri如通式（I)中 所定義)酷化。反應(yīng)可W在溶劑如二甲基甲酯胺中在活化劑諸如TBTU的存在下進(jìn)行，得到通 式(VII)的化合物。保護(hù)基的移去可W用各種酸性或堿性試劑諸如氯化氨在二嗯燒或其它 溶劑中的溶液、Ξ氣乙酸、氨氧化鋼在醇如乙醇或甲醇中的溶液進(jìn)行，得到通式（I)的化合 物。
[0443
[0444] 方案 2
[0445] 相應(yīng)于通式（I)的化合物的通式（la)的徑嗎I噪(其中R2、R3和R4如通式（I)中所定義 且Ri表示被徑基取代的芳基化0-Ar))可W如方案2所示，通過通式(Vila)的化合物(其中R2、 R3和R4如通式（I)中所定義且Ri表示被甲氧基取代的芳基(MeO-Ar))的脫保護(hù)和脫甲基化來 制備(采用酸性試劑諸如BBn)。式(Vila)的化合物可W根據(jù)方案1來制備。
[0446]
[0447] 萬茶 3
[044引也可W通過使化合物（IV)與酷面（諸如通式(VIII)的酷氯，其中Ri如通式（I)中所 定義)反應(yīng)(通過在堿性試劑如氨氧化巧的存在下在溶劑如二嗯燒中加熱)根據(jù)方案3合成 通式（I)的徑嗎I噪(其中Ri、R2、R3和R4如上面所定義）。
[0449]
[0450] 方案 4
[0451] 通過在醇溶劑如甲醇或乙醇中用堿性試劑諸如氨氧化鋼或氨氧化裡處理通式 (IX)的化合物(其中R2、R3和R4如通式（I)中所定義且R是烷基諸如甲基或乙基），可W根據(jù)方 案4來制備相應(yīng)于通式（I)的化合物的通式（Ib)的徑嗎I噪（其中Ri表示被簇基取代的芳基 (Ar-C化H)，R2、R3和R4如通式（I)中所定義）。通式（IX)的化合物可W如在方案1或3中的描述 來制備。
[0452]
[0做]方案5
[0454] 相應(yīng)于通式（I)的化合物的通式（Ic)的徑嗎I噪（其中R2表示被至少一個徑基取代 的基團(tuán)R2'[即（0H)R2']，其中R2'是被芳基取代的芳基，Ri、R沸R4如通式（I)中所定義)可W如 在方案5中的描述來制備。通式(II)的5-漠-徑嗎I噪(其中化和R4如通式(I)中所定義)和通式 (ΠΓ)的棚衍生物可W采用常規(guī)加熱或微波加熱在25°C至130°C的溫度使用鈕催化劑諸如 PddppfCb或四Ξ苯基麟鈕偶聯(lián)30分鐘至24小時，得到通式(X)的化合物。在式（ΙΙΓ)的化 合物中，化'表示被取代有至少一個徑基的芳基所取代的芳基，所述徑基被P&基團(tuán)諸如甲娃 烷基酸保護(hù)且B(0R)2是棚酸或棚酸醋。
[0455] 通式(X)的化合物可W用保護(hù)試劑諸如乙酷氯、BoC2〇等處理，得到通式(XI)的徑 嗎I噪。通式(XI)的徑嗎I噪可W用各種簇酸衍生物(VIK其中化如通式(I)中所定義)酷化。反 應(yīng)可W在溶劑如DMF中在活化劑諸如TBTU的存在下進(jìn)行，得到通式(XII)的化合物。保護(hù)基 PG2的移去可W用不同的試劑進(jìn)行，例如，如果保護(hù)基是甲娃烷基，則可W使用酸性試劑或 氣化物試劑，得到通式(Vllb)的化合物。隨后徑嗎I噪保護(hù)基的脫保護(hù)可W用各種酸性或堿 性試劑諸如氯化氨在二嗯燒或其它溶劑中的溶液、Ξ氣乙酸、氨氧化鋼在醇溶劑如乙醇或 甲醇中的溶液進(jìn)行，得到通式(IC)的化合物。
[0456]
[0457] 方案 6
[045引中間體(VII)(其中Ri、R2、R3和R4如上面所定義）也可W根據(jù)方案6合成。通式（II) 的化合物可W用保護(hù)試劑諸如乙酷氯、BoC20等處理，得到通式（XIII)的徑嗎I噪。中間體 (XIII)可W用各種簇酸衍生物(VI)(其中Ri如在通式I中所定義)酷化。反應(yīng)可W在偶聯(lián)劑 如TBTU的存在下在溶劑如二甲基甲酯胺中進(jìn)行，得到通式(XIV)的化合物。中間體(XIV)和 通式（III)的棚衍生物(其中R2如在通式I中所定義且B(0R)2是棚酸或棚酸醋)可W采用常規(guī) 加熱或微波加熱在25°C至130°C的溫度使用鈕催化劑諸如PcklppfCl2或四Ξ苯基麟鈕偶聯(lián) 30分鐘至24小時，得到通式(VII)的化合物或直接得到通式（I)的化合物(運(yùn)取決于偶聯(lián)條 件）。中間體(VII)的脫保護(hù)描述在方案1中。
[0459] 下述實(shí)施例描述了相應(yīng)于本發(fā)明的一些化合物的制備。運(yùn)些實(shí)施例不是限制性 的，并且不僅僅是示例說明本發(fā)明。實(shí)施例化合物的編號是指在表格中給出的那些，其示例 說明了本發(fā)明的一些化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和物理性質(zhì)。
[0460] 下面是實(shí)施例中使用的縮寫和單位：
[0461] ACN:乙臘
[046^ Γ:攝氏度
[0463] DTT:二硫蘇糖醇
[0464] DMF:二甲基甲酯胺 [04化]DMS0:二甲基亞諷
[0466] HC00H:甲酸
[0467] TF:S 氣乙酸
[0468] Eq:當(dāng)量
[0469] ESI:電噴射離子化
[0470] g:克
[0471] NMR:核磁共振
[0472] h:小時
[0473] min:分鐘
[0474] HPLC:高效液相色譜 [047引 Hz:赫茲
[0476] M:質(zhì)量
[0477] MHz:兆赫
[0478] mL:毫升 [04巧]mmol:毫摩爾
[0480] Pddp時Cb:[l，l/二(二苯基麟基)二茂鐵]二氯鈕（II)，與二氯甲燒的絡(luò)合物 [0481 ] N:當(dāng)量濃度 [0482] Μ:摩爾濃度 [04削 ηΜ:納摩爾濃度
[0484] ppm:百萬分率
[0485] THF:四氨巧喃 [04化]tR:保留時間
[0487] UPLC:超高壓液相色譜 [048引 UV:紫外線
[0489] %:百分比
[0490] RT:室溫
[0491 ] DMAP:4-二甲基氨基化晚
[0492] TBTU:〇-(苯并Ξ挫-1-基)-N，N，N'，N'-四甲基脈鐵四氣棚酸鹽
[0493] BoC2〇 : -縮二碳酸二叔下醋
[0494] AcOEt:乙酸乙醋
[0495] 質(zhì)子核磁共振譜(1h NMR)在DMSO-ds中W400MHZ記錄，使用DMS0-d5信號作為參照。 化學(xué)位移SWppm表示。觀察到的信號如下表示：s =單峰;d =雙峰;? = Ξ重峰;m=山丘狀峰 (massif)或?qū)挼膯畏濉?br>[0496] 在實(shí)施例的表中，指示了由質(zhì)譜法鑒定的峰(M+H) + W及保留時間。
[0497] 化合物通過配備有與質(zhì)譜儀SQD2(來自Waters)偶聯(lián)的UV檢測器（220nM)的UPLC (來自Waters)分析，使用電噴射離子化(方法A)。分析方法在下面詳述。
[0498] 柱Acquity 肥Η C18(50x 2.1mm; 1.7μηι)或等同的柱（Acquity Cortex C18+, 50x2.1mm;1.6μΜ)
[0499] 流速：l，〇mL/min-r =45°C-注射化 L。
[0如0]梯度:在2.6min 內(nèi)從2 % 至 100 % CAN(含0.1 % 于水(含0.1 % HCOOH)中的HCOOH)。 [0如。中間體優(yōu)先使用配備有UV檢測器（220nm)和柱Acquity U化C BEH C18(50x 2.1mm; 1.7μπι)的來自Waters的UPL(VSQD2化SI)裝置分析，所述柱用在2.5min內(nèi)從5%至 99 % CAN(含0.1 %于水(含0.1 % TFA)中的TFA)的梯度洗脫(方法B)。
[0如2] 實(shí)施例1:6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)亞 甲基]-1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[ο如 3]
[Ο如4] 步驟1.1:6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-2-氧代-2,3-二氨-嗎I噪
[0如5]
[0如6]向N，N-二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧棚雜環(huán)戊燒-2-基）苯胺（l.lg， 4.45mmol)和5-漠-6-氯嗎I噪嘟-2-酬（0.8g, 3.25mmol)在甲苯(6血）和乙醇（3血）中的混懸 液中一次性添加化20)32N水溶液(3.25ml，6.49mmol)并將反應(yīng)混合物用氮?dú)饷摎?0分鐘。添 加 PdCl2(化時）.C此C12(0.13g，0.16mmo 1)并將得到的混合物在微波爐中在130°C加熱比。將 反應(yīng)混合物用Ac0Et(65mL)和水(65mL)稀釋并將析出物過濾并用Ac0Et(35mL)和THF(5mL) 淋洗。將有機(jī)層分離并用水(2x 20mL)洗涂并減壓濃縮，得到棟色糊狀物。將剩余的粗產(chǎn)物 通過快速色譜法純化(使用梯度C此Cb/MeOH/N曲[100/0/0至98/2/0.2])。將得到的澄色粉 末用ACN研磨，過濾，用化2〇淋洗并真空干燥化〇5)，得到6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-2- 氧代-2，3-二氨-嗎I噪(0.263g，28 %收率）。
[0 如 7] LCMS(方法 B) (Μ+ΗΓ = 287，tR= 1.13min。
[0如引步驟1.2:6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-2-氧代-2，3-二氨-嗎隙-1-簇酸叔下醋
[0如9]
[0510] 在氮?dú)鈿夥障孪?-氯-5-(4-(二甲基氨基)苯基）嗎I噪嘟-2-酬（1.58g，5.51mmol)、 Ξ乙胺（0.77111^5.51111111〇1)在1'冊（75111〇中的混懸液中一次性添加一縮二碳酸二叔下醋 (1.50g，6. eimmol)并在室溫持續(xù)攬拌30min。添加 DMAP(0.033g，0.28mmol)、THF(20mL)和 DMF(2mL)。在RT持續(xù)攬拌化。將反應(yīng)混合物用C此Cl2稀釋，用飽和化肥化水溶液和此0洗涂， 經(jīng)MgS〇4干燥并真空濃縮。將殘余物通過快速色譜法純化(使用乙酸乙醋/庚燒的梯度），得 到6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-2-氧代-2,3-二氨-嗎I噪-1-簇酸叔下醋（l.lg，51 %收 率)。
[0511] LCMS(方法 B)(M+H) + = 386，tR = 2.01min。
[0512] 步驟1.3:6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)- 亞甲基]-2-氧代-2,3-二氨-日引噪-1-簇酸叔下醋
[0513]
[0514] 將3-甲基異嗯挫-5-簇酸（0.42g，3.13mmol)、6-氯-5-(4-(二甲基氨基）苯基)-2- 氧代嗎l噪嘟-1-簇酸叔下醋α.lg，2.84mmol)、TBTUα.02g，3.13mmol)和Ξ乙胺α.98mL， 14.22mmol)隨后引入DMF( 15mL)中并在室溫攬拌過夜。將反應(yīng)混合物用Ac0Et(30mL)稀釋， 用鹽水洗涂，經(jīng)MgS〇4干燥，減壓濃縮并進(jìn)一步通過快速色譜法純化(使用甲醇/二氯甲燒的 梯度），得到呈褐色的泡沫，將其在甲醇（5mL)中沉淀，得到6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)- 3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基）-亞甲基]-2-氧代-2,3-二氨-嗎I噪-1-簇酸叔下醋 (0.80邑，56%收率），為黃色固體。
[0515] LCMS(方法 B) (Μ+ΗΓ = 496，tR = 2.20min。
[0516] 步驟1.4:6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)- 亞甲基]-2-氧代-2，3-二氨-日引噪(實(shí)施例1)
[0517] 將6-氯-5-(4-(二甲基氨基)苯基)-3-巧圣基（3-甲基異嗯挫-5-基）亞甲基)-2-氧 代嗎I噪嘟-1-簇酸叔下醋(0.95旨，1.91臟〇1)在(：此(：12(10血）中的溶液冷卻至0°(：并滴加立氣 乙酸（ImL)。將溶液在室溫攬拌化并在4 °C保持過夜W完成脫保護(hù)。將混合物真空濃縮而不 加熱，用AcOEt (1 OOmL)稀釋并倒入冰冷的飽和化HC化水溶液中。將分離的有機(jī)層用飽和 化肥化水溶液和鹽水洗涂，經(jīng)MgS〇4干燥，過濾并減壓濃縮，得到0.3g棟色固體。將MgS〇4-濾 餅溶解于水中，在室溫在超聲浴中暴露3min并過濾，得到另外0.4g黃色固體。將運(yùn)兩批懸浮 在水（lOOmL)中并用S〇2水溶液(抑=2)酸化，攬拌20min，過濾并用水徹底淋洗，干燥后得到 6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[ 1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-2-氧代-2, 3-二氨-嗎I噪(0.7g，92 %收率），為黃色固體。
[051 引 LCMS(方法 A) (Μ+ΗΓ = 396，tR = 1.22min。
[0519] IH 醒R(400MHz，DMS0-d6)Sppm 2.34(s，3H)2.95(s，6H)6.80(d，J = 8.78Hz，2H) 7.01-7.10(m,lH)7.24(d，J=8.53Hz，3H)7.81-8.07(m，lH)11.03-11.60(m，lH).
[0520] 實(shí)施例2:6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)- 亞甲基]-2-氧代-2，3-二氨-嗎I噪，Na鹽
[化 21]
[0522] 將6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基）-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基）-亞甲 基]-2-氧代-2,3-二氨-嗎|噪（0.5g，1.26mmol)懸浮于甲醇（15mL)中?？焖偬砑?lMNa0H (1.26血，1.26mmol)并持續(xù)攬拌化。真空濃縮而不加熱并減壓干燥，得到6-氯-5-(4-二甲基 氨基-苯基)-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-2-氧代-2,3-二氨-嗎|噪,化鹽 (〇.51g)，為髓色固體。
[0523] LCMS(方法 A) (Μ+ΗΓ = 396，tR= 1.22min。
[0524] 實(shí)施例3:6-氯-3-(?基(3-徑基苯基)亞甲基)-5-(4-嗎嘟代苯基)嗎I噪嘟-2-酬
[0525]
[05%] 步驟3.1:6-氯-5-( 4-嗎嘟代苯基)嗎隙嘟-2-酬
[0527]
[0528] 在氮?dú)鈿夥障聦⑴c二氯甲燒絡(luò)合的[1,1/二（二苯基麟基）二茂鐵]二氯鈕（II) (0.13g,0.16mmol)添加至5-漠-6-氯嗎I噪嘟-2-酬（0.8g,3.25mmol)、4-嗎嘟代苯基棚酸 (1. 〇3g，4.87mmol)、化2C032N水溶液（3.25血，6.5mmol)在乙醇（3mL)和甲苯（6血）中的混懸 液中。該操作重復(fù)十次。將得到的混合物在微波福射下在130°C加熱1小時。將收集的粗物質(zhì) 用水(200mL)和乙酸乙醋（1 OOmL)洗涂。將棟色固體濾出并用水和乙酸乙醋洗涂。將得到的 固體在乙臘(50mL)中回流加熱，濾出并用乙臘（10ml)洗涂。將棟色固體通過快速色譜法純 化(使用甲醇/二氯甲燒的梯度），得到6-氯-5-(4-嗎嘟代苯基）嗎I噪嘟-2-酬(4.64g，44%收 率)。
[0529] LCMS(方法 B) (Μ+ΗΓ = 329，tR = 1.28min。
[053日]步驟3.2:6-氯-5-(4-嗎嘟代苯基)-2-氧代嗎I噪嘟-1-簇酸叔下醋
[0531]
[0532] 向6-氯-5-( 4-嗎嘟代苯基）嗎隙嘟-2-酬(3.3g，10.04mmo 1)在四氨巧喃（100ml)中 的溶液中添加碳酸氨鋼(7.59g，90.33mmol)和BoC2〇(2.80ml，12.04mmol)。將得到的混合物 回流攬拌4小時。添加乙酸乙醋并將混合物用水和鹽水溶液洗涂，然后經(jīng)硫酸儀干燥。真空 濃縮后，將得到的固體用乙酸洗涂，得到6-氯-5-(4-嗎嘟代苯基)-2-氧代嗎I噪嘟-1-簇酸叔 下醋(2.16g，50%收率），為澄色粉末。
[0533] LCMS(方法 B)(M+H) + = 429，tR=1.92min。
[0534] 步驟3.3:6-氯-3-(徑基(3-甲氧基苯基)亞甲基)-5-( 4-嗎嘟代苯基)-2-氧代日引噪 嘟-1-簇酸叔下醋
[0535]
[0536] 在室溫在氮?dú)鈿夥障孪?-甲氧基苯甲酸(0.1 Ig，0.70mmol)、6-氯-5-(4-嗎嘟代苯 基)-2-氧代嗎I 噪嘟-1-簇酸叔下醋（0.30旨，0.70111111〇1)和^乙胺(0.49111^3.50111111〇1)在01尸 (5mL)中的溶液中添加 TBTU(0.25g，0.77mmo 1)。將得到的混合物攬拌4小時。添加乙酸乙醋 和水。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鋼干燥并真空濃縮。將剩余的粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化(使用甲 醇/二氯甲燒的梯度）。將得到的固體用甲醇洗涂，得到6-氯-3-巧圣基(3-甲氧基苯基)亞甲 基)-5-(4-嗎嘟代苯基)-2-氧代嗎I噪嘟-1-簇酸叔下醋(0.13g，33%收率）。
[0537] LCMS(方法 B) (Μ+ΗΓ = 563，tR = 2.39min。
[053引步驟3.4:6-氯-3-(?基（3-徑基苯基）亞甲基）-5-(4-嗎嘟代苯基）嗎I噪嘟-2-酬 (實(shí)施例3)
[0539] 將6-氯-3-巧圣基(3-甲氧基苯基)亞甲基)-5-(4-嗎嘟代苯基)-2-氧代嗎I噪嘟-1- 簇酸叔下醋(0. 〇49mL, 0.087mmo 1)在二氯甲燒(2mL)中的混合物冷卻至0°C。添加 Ξ漠化棚 (0.049mL，0.044mmol)并將得到的混合物在室溫攬拌2小時。添加額外的Ξ漠化棚 (0.050血，0.045mmol)并將混合物攬拌另一小時。添加乙酸乙醋和水。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鋼干 燥并真空濃縮。將得到的殘余物在二氯甲燒中結(jié)晶，得到6-氯-3-巧圣基(3-徑基苯基)亞甲 基)-5-(4-嗎嘟代苯基)嗎I噪嘟-2-酬(0.011g，28%收率）。
[0540] LCMS(方法 A)(M+H) + = 449，tR 1.33min。
[0541 ] IH NMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm 3.08-3.19(m，4H)3.70-3.81(m，4H)6.83-7.41(m, 10H)9.79-9.91(m，lH)11.36-11.49(m，lH)
[0542] 實(shí)施例4: {[6-氯-5-(4-嗎嘟-4-基-苯基)-2-氧代-1，2-二氨-亞嗎I噪基]-?基-甲 基}-苯甲酸
[0543]
[0544] 步驟4.1:3-{ [6-氯-5-(4-嗎嘟-4-基-苯基)-2-氧代-1,2-二氨-亞嗎I噪基]-徑基- 甲基}-苯甲酸甲醋
[0545]
[0546] 將氨氧化巧(ο. 〇69g，0.6mmol)添加至6-氯-5-(4-嗎嘟-4-基-苯基)-1，3-二氨-嗎I 噪-2-酬（中間體3.1) (0.2g，0.6mmo 1)在1，4-二嗯燒中的溶液中。將得到的混懸液回流4h， 然后在室溫冷卻，然后添加3-(氯甲酯基)苯甲酸甲醋(0.124g，0.6mmo 1)。將混合物回流加 熱地，然后添加3-(氯甲酯基)苯甲酸甲醋(0.06g，0.3mmo 1)。將混合物額外地回流加熱4h， 然后真空濃縮。添加水和鹽酸溶液。將得到的固體濾出，然后用水、乙醇和戊燒洗涂，得到3- {[6-氯-5-(4-嗎嘟-4-基-苯基)-2-氧代-1,2-二氨-亞嗎I噪基]-徑基-甲基}-苯甲酸甲醋 (0.1肖，32%收率），將其未經(jīng)進(jìn)一步純化即可用于下面的反應(yīng)。
[0547] LCMS (方法 B)(M+H) + = 491，tR=1.84min。
[054引步驟4.2:3-{ [6-氯-5-(4-嗎嘟-4-基-苯基)-2-氧代-1,2-二氨-亞嗎I噪基]-徑基- 甲基}-苯甲酸(實(shí)施例4).
[0549] 將氨氧化裡(〇.〇1邑，〇.4〇7111111〇1)添加至3-{[6-氯-5-(4-嗎嘟-4-基-苯基）-2-氧 代-1,2-二氨-亞嗎I噪基]-徑基-甲基}-苯甲酸甲醋（0.1邑，0.203111111〇1)在水（21111^)和甲醇 (2mL)中的混懸液中。添加四氨巧喃（3mL)，并將得到的混合物在室溫攬拌20h。添加氨氧化 裡(0.01肖，0.407111111〇1)，并將混合物額外地攬拌2地，然后真空濃縮。添加水和6%的二氧化 硫水溶液至抑=1。將得到的固體濾出，然后用水洗涂，得到3-{[6-氯-5-(4-嗎嘟-4-基-苯 基)-2-氧代-1,2-二氨-亞嗎I噪基]-徑基-甲基}-苯甲酸(0.021g，22%收率），為黃色粉末。
[0 巧 0] LCMS(方法 A) (Μ+ΗΓ = 477，tR= 1.05min。
[Ο 巧 1] lHMffi(400MHz，DMS0-d6)dppm:2.98-3.23(m，4H)3.69-3.82(m，4H)6.80-7.39 (m,6H)7.50-8.56(m,5H)11.27-11.67(m,lH)12.92-13.74(m,lH)
[0巧2] 實(shí)施例5:6-氯-5-(2'-徑基-3'-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯 挫-5-基)-亞甲基]-1，3-二氨-日引噪-2-酬
[0553]
[0554] 步驟5.1:1，4-二(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧棚雜環(huán)戊燒-2-基)苯
[0555]
郵56] 將2-漠-6-甲氧基苯酪(5g，24.6mmo 1)、叔下基二甲基氯甲硅烷(4.08g，27. Immo 1) 和咪挫（1.79旨，26.4111111〇1)在氮?dú)鈿夥障略谑覝卦跓o水邸2(：12(3〇1^)中攬拌化。向白色混懸 液中添加 C此Cl2(50mL)并將混合物用HC1 lN(2x30ml)和出0(30mL)洗涂。將水相用C此C12 (30血)萃取，將合并的有機(jī)層經(jīng)MgS化干燥，過濾并減壓濃縮而不加熱，得到1,4-二(4,4,5， 5-四甲基-1，3，2-二氧棚雜環(huán)戊燒-2-基)苯(7.8g，99 %收率），為無色油狀物。
[0巧 7] LCMS(方法 B)觀測的（Μ+ΗΓ = 296，tR = 2.44min。
[055引步驟5.2: 2-[2'-(叔下基-二甲基-甲娃烷基氧基)-3'-甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-4,4, 5，5-四甲基-[1，3，2 ]二氧棚雜環(huán)戊燒
[0559]
[0560] 向0.5L配備有回流冷凝器、溫度計和氮?dú)馊肟诘摩i燒瓶中隨后引入二嗯燒 (135mL)和化0(45mL)的溶劑混合物、2-漠-6-甲氧基-苯氧基-叔下基二甲基甲硅烷 (7.379g，23.3mmol)、1，4-二（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧棚雜環(huán)戊燒-2-基）苯（14.39g， 41.9mmol)、2,6-二-叔下基-4-甲基苯酪（5 . 12g , 23.3mmol)、^環(huán)己基麟（0.261g, 0.93mmol)和K2C03(9.64g)。將該白色混懸液用氮?dú)饷摎鈒Omin，添加 Pd2(dba)3(0.43g, 0.47mmol)并將混合物加熱至回流保持2小時。一旦冷卻至室溫，將混合物倒入水（200mL) 中，用HC1 IN酸化至pH 1并添加 Ac0Et(250mL)。將有機(jī)層用水（200mL)洗涂兩次，水層用 AcOEt(lOOmL)萃取一次并將合并的有機(jī)層過濾，經(jīng)MgS〇4干燥并減壓濃縮，得到llg粗制的 黃色油狀物，將其進(jìn)一步通過快速色譜法純化(使用C出亂/庚燒的梯度），得到2-[2'-(叔下 基-二甲基-甲娃烷基氧基)-3'-甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-4,4,5,5-四甲基-[1，3,2]二氧棚雜環(huán) 戊燒(6.3g，62%收率），為白色固體。
[0561 ] LCMS (方法B)觀測的（Μ+ΗΓ = 454，tR = 2.66min。
[0562] 步驟5.3:5- [ 2 ' -(叔下基-二甲基-甲娃烷基氧基)-3 ' -甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-6-氯- 1,3-二氨-嗎I噪-2-酬
[0563]
[0564] 在25mL微波瓶中引入在甲苯(6mL)和乙醇（3mL)中的叔下基-((3-甲氧基-4'-(4， 4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧棚雜環(huán)戊燒-2-基）-[1，1'-聯(lián)苯]-2-基）氧基）二甲基甲硅烷 (2.14旨，4.87臟〇1)、5-漠-6-氯嗎|噪嘟-2-酬(0.8旨，3.25臟〇1)(呈褐色的混懸液）。一次性添 加2N化2〇)3水溶液（3.25ml，6.49mmol)并將反應(yīng)混合物用氮?dú)饷摎?0分鐘。添加 PdCl2 (化時）.師(：12(0.133旨，0.162111111〇1)，將小瓶封蓋并在微波爐中在130°(：加熱比。將反應(yīng)混合 物用20血AcO化和10血水稀釋。將析出物過濾。濾餅用水、THF、乙臘、C此Cl2和甲醇洗涂，得 到O. 66g粗制的灰色產(chǎn)物。在硅膠柱(梯度C出CWMeOH 100/0至97.2/2.5，在20分鐘內(nèi)）上進(jìn) 行最終純化，得到5-[2'-(叔下基-二甲基-甲娃烷基氧基)-3'-甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-6-氯- 1，3-二氨-嗎I噪-2-酬(0.49g，32 %收率），為白色固體。
[05 化]LCMS(方法 B)(M+H+ACNr = 521，（M+H) + = 480(低強(qiáng)度峰），tR = 2.34min。
[0566] 步驟5.4:5- [ 2 ' -(叔下基-二甲基-甲娃烷基氧基)-3 ' -甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-6-氯- 2- 氧代-2，3-二氨-嗎I噪-1-簇酸叔下醋
[0567]
[0568] 在惰性氣氛下在250mL圓底燒瓶中在無水THF(50mL)中懸浮5-(2 '-((叔下基二甲 基甲娃烷基)氧基)-3'-甲氧基-Γ，2'-二氨-[1，Γ-聯(lián)苯]-4-基)-6-氯嗎I噪嘟-2-酬（1.2邑， 2.49mmol)。一次性分別添加 Na2C〇3(l. 88g，22.40mmol)和BoC2〇(0.717g，2.74mmol)。
[0569] 將混合物回流化。將反應(yīng)混合物倒在30mL AcCEt和30血水上，將有機(jī)層分離，用鹽 水洗涂并經(jīng)MgSCk干燥。減壓濃縮，得到5-[2'-(叔下基-二甲基-甲娃烷基氧基）-3'-甲氧 基-聯(lián)苯-4-基]-6-氯-2-氧代-2,3-二氨-嗎隙-1-簇酸叔下醋（1.35g，93%收率），為澄色固 體。
[0570] LCMS (方法 B)(M+ACN+Na ) + = 579+23+41 = 643 觀測的，tR = 2.72min。
[0571] 步驟5.5:5- [ 2 ' -(叔下基-二甲基-甲娃烷基氧基)-3 ' -甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-6-氯- 3- [1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-2-氧代-2,3-二氨-日引噪-1-簇酸叔下醋
[0572]
[0573] 在氮?dú)鈿夥障略?5mL圓底燒瓶中引入DMF(3血）、3-甲基異嗯挫-5-簇酸(O.lOlSg, 0.758111111〇1)、5-(2'-((叔下基二甲基甲娃烷基)氧基)-3'-甲氧基-[1，1'-聯(lián)苯]-4-基)-6- 氯-2-氧代日引噪嘟-1-簇酸叔下醋(0.4g,0.689mmol)、Ξ乙胺(0.48ιΛ, 3.45mmol)，得到呈褐 色的混懸液。一次性添加了日1'11(0.248肖，0.758111111〇1)并將混合物在室溫攬拌祉。添加101111^ AcOEt，將有機(jī)層用飽和化肥化水溶液和水洗涂，經(jīng)MgS化干燥并真空濃縮。在硅膠上純化粗 混合物(梯度C此CWMeOH 100/0至95/5,在30min內(nèi)），得到5-[2'-(叔下基-二甲基-甲硅烷 基氧基)-3甲氧基-聯(lián)苯-4-基]-6-氯-3-[ 1-徑基-1-(3-甲基-異嗯挫-5-基)-亞甲基]-2- 氧代-2，3-二氨-嗎I噪-1-簇酸叔下醋(0.39g，81 %收率），為黃色固體。
[0574] LCMS (方法B)，沒有檢測到M+，tR = 2.9 Imin。
[0575] 步驟5.6:6-氯-5-(2'-徑基-3'-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯 挫-5-基)-亞甲基]-2-氧代-2.3-二氨-嗎I噪-1-簇酸叔下醋
[0576]
[0577] 在lOOmL圓底燒瓶中，將5-(2'-((叔下基二甲基甲娃烷基)氧基)-3'-甲氧基-[1， Γ-聯(lián)苯]-4-基)-6-氯-3-巧圣基(3-甲基異嗯挫-5-基)亞甲基)-2-氧代嗎I噪嘟-1-簇酸叔下 醋(0.31 g，0.450mmo 1)溶解在5mL THF(黃色溶液）中。緩慢添加0.9血(0.9mmo 1) 1N TBAF在 THF中的溶液并將混合物在室溫攬拌5小時。將反應(yīng)混合物倒入15mL AcCEt中，用水洗涂，經(jīng) MgS化干燥并減壓濃縮。將粗制的膠狀物質(zhì)在5mL乙酸/戊燒的1/1混合物中研磨，傾析溶劑 并在減壓下得到〇.26g(定量收率)黃綠色泡沫。
[057引步驟5.7:6-氯-5-(2'-徑基-3'-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-3-[1-徑基-1-(3-甲基-異嗯 挫-5-基)-亞甲基]-1,3-二氨-日引噪-2-酬(實(shí)施例5)。
[0579] 在25mL圓底燒瓶中，將6-氯-3-巧圣基(3-甲基異嗯挫-5-基)亞甲基)-5-(2'-徑基- 3'-甲氧基-[1，Γ-聯(lián)苯]-4-基)-2-氧代嗎I噪嘟-1-簇酸叔下醋(0.220g，0.383mmol)溶解在 4mL 4N HC1在二嗯燒中的溶液中（褐色溶液)并在室溫攬拌兩小時，有少許沉淀出現(xiàn)。添加 15mL C此Cb，將有機(jī)層用水洗涂，經(jīng)MgS化干燥并減壓濃縮，得到呈褐色的油狀物，其通過添 加水而結(jié)晶。過濾并并減壓干燥化〇5)后，分離出0.114g (63 %收率)綠色固體。
[化 80] LCMS(方法 A) (Μ+ΗΓ = 475，tR= 1.71min。
[0581] IH 醒R(400MHz，DMS0-d6)δ卵m:2.34(s，3H)3.86(s，3H)6.83-7.03(m，3H)7.06- 7.17(m，lH)7.20-7.29(m，lH)7.44(d，J=8.2細(xì)z，2H)7.63(d，J=8.2細(xì)z，2H)7.95-8.08(m， 1H)8.54-8.72(m,lH)11.09-11.47(m,lH)
[0582] 實(shí)施例6:6-氯-3-(?基(3-甲基異嗯挫-5-基)亞甲基)-5-(4-(1-(?基甲基)環(huán)丙 基)苯基)嗎I噪嘟-2-酬
[0583]
[0584] 步驟6.1:5-漠-6-氯-2-氧代嗎I噪嘟-1-簇酸叔下醋
[化 85]
[0586] 向5-漠-6-氯嗎I噪嘟-2-酬(7g，28.40mmol)在四氨巧喃（200mL)中的溶液中添加碳 酸氨鋼（16.3g，192.09mmol)和一縮二碳酸二叔下醋(6.89g，31.24mmol)。將得到的混合物 回流加熱5小時。真空濃縮后，添加乙酸乙醋和水。將有機(jī)相經(jīng)硫酸鋼干燥并真空濃縮，得到 5-漠-6-氯-2-氧代嗎I噪嘟-1-簇酸叔下醋(9. lg，94%收率），將其未經(jīng)進(jìn)一步純化地用于下 面的反應(yīng)。
[0587] LCMS(方法 B) (M+ACN+N) + = 410，tR= 1.92min。
[058引步驟6.2:5-漠-6-氯-3-(徑基(3-甲基異嗯挫-5-基)亞甲基)-2-氧代嗎I噪嘟-1-簇 酸叔下醋
[化例
[0590] 向5-漠-6-氯-2-氧代嗎I噪嘟-1-簇酸叔下醋(2.99g，8.63mmol)、3-甲基異嗯挫-5- 簇酸（1.27g，9.49mmol)和TBTU(3.11g，9.49mmol)在DMF(10mL)中的溶液中添加 Ξ乙胺 (6.01ml ,43.13mmol)。將得到的混合物在室溫攬拌18小時。添加二氯甲燒和水。將有機(jī)相經(jīng) 硫酸儀干燥并真空濃縮。將剩余的粗產(chǎn)物通過快速色譜法純化(使用乙酸乙醋/二氯甲燒的 梯度），得到5-漠-6-氯-3-巧圣基(3-甲基異嗯挫-5-基)亞甲基)-2-氧代嗎I噪嘟-1-簇酸叔下 醋(3.02g，77%收率），為黃色粉末。
[0591] LCMS(方法 A) (Μ+ΗΓ = 455，tR = 1.48min。
[0592] 步驟6.3:6-氯-3-(徑基(3-甲基異嗯挫-5-基)亞甲基)-5- (4- (1 -(徑基甲基)環(huán)丙 基)苯基)嗎I噪嘟-2-酬(實(shí)施例6)。
[0593] 在氮?dú)鈿夥障聦?-(1-(?基甲基)環(huán)丙基)苯基棚酸(0.26肖，1.32111111〇1)、碳酸鋼水 溶液2M(1.10血，2.19mmol)和與二氯甲燒絡(luò)合的[1，！/二(二苯基麟基)二茂鐵]二氯鈕（II) (0.045g，0.055mmol)添加至5-漠-6-氯-3-巧圣基(3-甲基異嗯挫-5-基)亞甲基)-2-氧代嗎I 噪嘟-1 -簇酸叔下醋(0.5g，1.1 Ommo 1)在乙醇（1. ImL)和甲苯(2.2ml)的混合物中的溶液中。 將得到的混合物在微波爐中在120°C攬拌化。過濾和真空濃縮后，添加乙酸乙醋和水。將有 機(jī)相經(jīng)硫酸儀干燥并真空濃縮。將剩余的粗產(chǎn)物通過Cl8反相色譜法純化(使用乙臘/水的梯 度）。將得到的固體用戊燒洗涂，得到6-氯-3-巧圣基（3-甲基異嗯挫-5-基）亞甲基)-5-(4- (1-(?基甲基)環(huán)丙基)苯基)嗎隙嘟-2-酬(0.14g，31%收率）。
[0594] LCMS(方法 A) (Μ+ΗΓ = 423，tR= 1.19min。
[05巧]IH NMR(400MHz，DMS0-d6)d ppm:0.76-0.91(m，4H)2.：M(s，3H)3.56-3.61(m，2H) 7.03-7.13(m,lH)7.21-7.28(m,lH)7.29-7.42(m,4H)7.90-8.00(m,lH)11.00-11.55(m,lH)
[0596] 根據(jù)在方案1至6中概述的方法和在實(shí)施例1至6中例示的方法合成表1的化合物。
[0597] 表 1
[059引
[0635] 對本發(fā)明的化合物進(jìn)行藥理學(xué)試驗，W確定其AMP-活化的蛋白激酶(AMPK)的活化 作用。
[0636] MPK體外活化測定
[0637] 重組人AMPK復(fù)合物(含有丫 2)從桿狀病毒表達(dá)系統(tǒng)獲得，并通過在草地貪夜蛾 21(Sf21)中共轉(zhuǎn)染而生成。在W0.05、0.06和0.045(分別針對hsAMPKα2-2-552-His、hsAMPK &-2-270和}1341?1(丫 2-2-569而言）的感染多重性(1.0.1.)進(jìn)行^重感染之后，將13.61 Sf21細(xì)胞在無血清培養(yǎng)基（SF900II，Invitrogen)中生產(chǎn)82小時。通過在4°C W1，OOOxg離屯、 10分鐘收獲細(xì)胞并儲存在-80°C。將來自8升培養(yǎng)物的昆蟲細(xì)胞沉淀物在580ml裂解緩沖液 (20mM Hepes pH 7.5、150mM NaCUlOmM 咪挫、50mM NaF、10% 甘油，并補(bǔ)充有 Roche 的不含 EDT的蛋白酶抑制劑混合液）中重新懸浮并勻漿化。使用親合色譜法在Ni-NTAgarose柱(在 裂解緩沖液中平衡并用咪挫的梯度(0至400mM)洗脫)上部分純化所述AMPK復(fù)合物。
[063引使用均相時間分辨巧光(HTRF)測定化i和al，Anal .Biochem. (2003)321，151-156) 來鑒定化合物對重組人AMPK的刺激活性。酶反應(yīng)在96-孔微量滴定板中進(jìn)行。首先，分配20μ L在0.5%DMS0中的測試化合物，隨后分配10化在50mM皿陽S緩沖液(pH 7.0，100mM化Cl, 5mM MgCl2,0.01%BSA，0.8mM DTT)中的蛋白。在室溫解育30min之后，通過添加10化含有 200μΜ ATP作為供體底物、2μΜ或0.0祉Μ生物素化的ACC-CRE化膚（多膚)作為受體的溶液開 始反應(yīng)。然后將板在37°C解育45min。通過添加40μ1含有Eu3+穴狀化合物-綴合的抗-pSi33- CREB抗體和鏈酶親和素-XL665(CisBio)的檢測混合物終止反應(yīng)。將板在室溫進(jìn)一步解育 2h30。使用Envision multireader(F*erkin Elmer)測量巧光信號。在不使用底物的情況下 獲得非特異性信號。AMPK活性的增強(qiáng)作用表示為相對于基底信號(無化合物）的百分比，由 其來確定ECso值。
[0639] 分級劑量響應(yīng)曲線的ECso表示觀測到最大效應(yīng)的50%時化合物的濃度。
[0640] 所述EC日日值為InM至5000nM，具體是3nM至60nM，甚至更特別地小于5000nM。
[0641 ] MPK體外活化測定的結(jié)果表在下面給出：
[0646] 本發(fā)明的化合物可W用于制備藥物，具體是用于活化AMP-活化的蛋白激酶(AMPK) 的藥物。
[0647] 因此，根據(jù)其另一個方面，本發(fā)明的主題是包含式（I)的化合物或式（I)的化合物 與藥用酸或堿的加成鹽的藥物。
[064引運(yùn)些藥物可用于治療，尤其是預(yù)防或治療代謝病癥，包括肥胖和2型糖尿病。
[0649] 運(yùn)些藥物還可用于治療腎病中的療法。
[0650] 根據(jù)其另一個方面，本發(fā)明設(shè)及藥物組合物，其包含作為活性成分的本發(fā)明的化 合物。運(yùn)些藥物組合物含有有效劑量的至少一種本發(fā)明的化合物，或所述化合物的藥用鹽， W及至少一種藥用賦形劑。
[0651] 根據(jù)期望的藥物形式和給藥模式，所述賦形劑選自本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常用的 賦形劑。
[0652] 在用于口服、舌下、皮下、肌肉內(nèi)、靜脈內(nèi)、表面、局部、氣管內(nèi)、鼻內(nèi)、透皮或直腸給 藥的本發(fā)明的藥物組合物中，上述式(I)的活性成分或其鹽可單位給藥形式(作為與常 規(guī)藥物賦形劑的混合物)對需要治療上述病癥或疾病的動物或人給藥。
[0653] 合適的單位給藥形式包括口服途徑形式，諸如片劑、軟或硬凝膠膠囊、粉末、顆粒 和口服溶液或混懸液、舌下、口腔、氣管內(nèi)、眼內(nèi)和鼻內(nèi)給藥形式、吸入形式、局部、透皮、皮 下、肌肉內(nèi)或靜脈內(nèi)給藥形式、直腸給藥形式和植入物。對于局部應(yīng)用，本發(fā)明的化合物可 乳膏劑、凝膠劑、軟膏劑或洗劑的形式給藥。
[0654] 例如，呈片劑形式的本發(fā)明的化合物的單位給藥形式可W包含下述組分： 本發(fā)明的化合物 50.0 mg 甘露醇 223 J5 mg 交聯(lián)叛甲基坪維素納6.0 mg
[0 化5] 玉米淀:驗 15.0 mg 髮基巧基甲基纖維素2.25 mg 硬脂酸轅 3.0 mg
[0656] 在特定的情況下，更高或更低的劑量是合適的；運(yùn)樣的劑量并沒有偏離本發(fā)明的 上下文。根據(jù)使用實(shí)踐，適于每位患者的劑量由醫(yī)師根據(jù)給藥方法W及所述患者的重量和 應(yīng)答來確定。
[0657] 根據(jù)其另一方面，本發(fā)明還設(shè)及用于治療上面指示的病理學(xué)病癥的方法，其包括 對患者給藥有效劑量的本發(fā)明的化合物或其藥用鹽。
【主權(quán)項】
1.相應(yīng)于式(I)的化合物：其中 > Ri表不： ? (C6-Ciq)芳基，其是未取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代： 鹵素原子， -ORa基團(tuán)，其中Ra表示氫原子、（C1-C3)烷基或-CF 3基團(tuán)， (C1-C3)烷基，其是未取代的或被一個或多個鹵素原子取代， 羧基， 氰基， (C3-C6)雜環(huán)烷基，其是未取代的或被一個或多個(C 1-C3)烷基取代， ? (C2-C1O)雜芳基，其是未取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代： 鹵素原子， (C1-C4)烷基， (C3-C6)環(huán)烷基， -0Re基團(tuán)，其中Re3表示氫原子或(C1-C 4)烷基，所述(C1-C4)烷基是未取代的或被一個 或多個(Ci-C 4)烷氧基或雜環(huán)烷基取代， -NRfRf，基團(tuán)，其中Rf和R f，獨(dú)立地、可相同或不同地表示(C1-C3)烷基， >R2表示： ? (C6-C1O)芳基，其是未取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代： 鹵素原子， 氰基，(&-C3)烷基，其是未取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代：鹵素原子、羥基 和(C 1-C4)烯基， (C3-C6)環(huán)烷基，其是未取代的或被羥基(C 1-C3)烷基、羥基或(C1-C4)烷氧基取代， -ORb基團(tuán)，其中Rb表示 ?氫原子， ? -CF3基團(tuán)， ? (C3-C6)環(huán)烷基，其是未取代的或被羥基取代， ? (C3-C6)雜環(huán)烷基，所述(C3-C 6)雜環(huán)烷基是未取代的或被(C1-C3)烷基取代， ?或(C1-C3)烷基，所述(C1-C3)烷基是未取代的或被一個或多個以下基團(tuán)取代： O羥基， 0(Cl_C4)烷氧基， 〇 (C2-Ciq)雜芳基， 〇乙酰氨基， O二(Cl_C3)烷基-氛基， O(C3-C6)環(huán)烷基，所述(C3-C6)環(huán)烷基是未取代的或被一個或多個羥基取代，或 O(C3-C6)雜環(huán)烷基，所述(C3-C6)雜環(huán)烷基是未取代的或被(C 1-C3)烷基取代； (C3-C6)雜環(huán)烷基，其是未取代的或被一個或多個鹵素原子、（C 1-C3)烷基、羥基、羥基 (C1-C3)烷基、（C 1-C4)烷氧基或氟(C1-C4)烷基取代， (C6-C1O)芳基，其是未取代的或被一個或多個-OR?；鶊F(tuán)取代，其中R。表示氫原子或 (C 1-C3)烷基， _(C2-C1Q)雜芳基，其是未取代的或被一個或多個-NH2基團(tuán)取代， -NRdRd，基團(tuán)，其中Rd和Rd，獨(dú)立地、可相同或不同地表示氫原子、（C1-C 3)烷基、羥基 (C1-C4)烷基或(C3-C 6)環(huán)烷基， ? (C2-Ciq)雜芳基，其是未取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代： ? (C1-C3)烷基 ? (C3-C6)環(huán)烷基，其是未取代的或被羥基(C 1-C3)烷基取代， ? -NRgRg，基團(tuán)，其中RjPRg，獨(dú)立地、可相同或不同地表示(C 1-C3)烷基， >R3表不： ?鹵素原子， ? (C1-C3)烷基， >R4表示： ?鹵素原子， ?氫原子， 所述化合物呈堿、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或與酸或與堿的加成鹽的形式。2.如權(quán)利要求1的式(I)的化合物，其特征在于： >.Ri表不： ?芳基，其是未取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代： 鹵素原子， -ORa基團(tuán)，其中Ra表示氫原子或(C1-C 3)烷基， (C1-C3)烷基，其是未取代的或被一個或多個鹵素原子取代， 羧基， 氰基， ?雜芳基，其是未取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代： 鹵素原子、（Cl_C4)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基、（Cl_C4)烷氧基， >R2表示： ?芳基，其是未取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代： 鹵素原子， 氰基， (C1-C3)烷基， ( C3-C6)環(huán)烷基，其是未取代的或被羥基(C1-C3)烷基取代， _-0Rb基團(tuán)，其中Rb表示氫原子、-CF3基團(tuán)或烷基，所述烷基是未取代的或被1個雜環(huán)烷 基取代，所述雜環(huán)烷基是未取代的或被(C1-C3)烷基取代， 雜環(huán)烷基，其是未取代的或被一個或多個(C1-C3)烷基取代， 芳基，其是未取代的或被一個或多個-OR?；鶊F(tuán)取代，其中R。表示氫原子或(C1-C3)烷 基， 雜芳基，其是未取代的或被一個或多個-NH2基團(tuán)取代， -NRdRd，基團(tuán)，其中Rd和Rd，獨(dú)立地、可相同或不同地表示氫原子、（C1-C 3)烷基， ?雜芳基，其是未取代的或被一個或多個環(huán)烷基取代，所述環(huán)烷基是未取代的或被羥 基(C1-C3)烷基取代， >R3表示： ?鹵素原子， ? (C1-C3)烷基， >_R4表不氫原子， 所述化合物呈堿或與酸或與堿的加成鹽的形式。3.如權(quán)利要求1或2的式(I)的化合物，其特征在于： > Ri表示： ?苯基，其是未取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代： 氟原子或氯原子， _0Ra基團(tuán)，其中Ra表示甲基、CF3基團(tuán)， 二氟甲基或三氟甲基， 羧基， 氰基， 嗎啉基、甲基哌嗪基， ?吡啶基、吡唑基、嘧啶基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、1，3，4-噁二唑基、噻唑-2-酮 基、噻吩基、呋喃基、呋喃并吡啶基、苯并呋喃-2-基、噻吩并吡啶基、吲哚酮基，所述基團(tuán)是 未取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代： 溴原子、氯原子、氟原子， 甲基或叔丁基， 羥基， 環(huán)丙基或環(huán)己基， _0Re基團(tuán)，其中Re表示甲基、乙基、異丙基、甲氧基乙基、嗎啉代乙基， 二甲基氨基， >R2表示： ?苯基或萘基，它們是未取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代： 氟原子或氯原子，氰基， 乙基，其是未取代的或被一個或兩個羥基取代， 丙基，其是未取代的或被選自以下的兩個或多個基團(tuán)取代:氯原子、羥基和丙烯基， 環(huán)丙基或環(huán)丁基，其是未取代的或被羥基、羥基甲基或甲氧基取代， -ORb基團(tuán)，其中Rb表示氫原子、-CF3基團(tuán)或（C1-C 3)烷基，所述烷基是未取代的或被一 個哌嗪基取代，所述哌嗪基是未取代的或被甲基取代， 嗎啉基、二氫吡喃基、四氫吡喃基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌嗪基、哌啶基、二氧雜環(huán) 己烷基、氧雜氮雜螺[3.3]庚基，所述基團(tuán)是未取代的或被一個或多個甲基、羥基、甲氧基、 羥基甲基或氟原子取代， 氮雜環(huán)丁烷基，其是未取代的或被一個或兩個氟原子、甲基或羥基甲基取代， 被三氟乙基取代的吡咯烷基， 苯基，其是未取代的或被一個或多個-0R?；鶊F(tuán)取代，其中R。表示： ?氫原子， ?甲基， ?羥基丙基， ?羥基環(huán)己基， ?甲氧基丙基， ?二甲基氨基丙基， ?嗎啉代乙基、嗎啉代丙基， ?羥基丙基、甲氧基乙基， ?四氫吡喃基， ?吡啶基甲基， ?嘧啶基， ?甲基哌啶基， ?噻唑基甲基， ?乙酰氨基乙基， ?氧雜環(huán)丁烷基甲基， ?羥基環(huán)丁基甲基， ?吡啶基、噻唑基、呋喃基，它們是未取代的或被一個-NH2基團(tuán)取代， ? -NRdRd，基團(tuán)，其中Rd和Rd，獨(dú)立地、可相同或不同地表示甲基、羥基丙基或環(huán)丙基， ?噻吩基，其是未取代的或被環(huán)丙基取代，所述環(huán)丙基是未取代的或被羥基甲基取代， ?被二甲基氨基取代的嘧啶基或吡啶基， ?被甲基取代的吲哚基， >R3表不： ?氯或氟原子， ?甲基， >R4表不氟或氫原子， 所述化合物呈堿、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或與酸或與堿的加成鹽的形式。4. 如前述權(quán)利要求1至3中任一項的式(I)的化合物，其特征在于： PR1表示(C2-Ciq)雜芳基，其是未取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代：鹵素 原子、（C1-C3)烷基、（C3-C5)環(huán)烷基、（C 1-C4)烷氧基， 所述化合物呈堿、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或與酸或與堿的加成鹽的形式。5. 如前述權(quán)利要求1至4中任一項的式(I)的化合物，其特征在于： ^R1表示異噁唑基，其是未取代的或被選自以下的一個取代基取代： (C1-C4)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基或(C 1-C3)烷氧基， 所述化合物呈堿、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或與酸或與堿的加成鹽的形式。6. 如前述權(quán)利要求1至4中任一項的式(I)的化合物，其特征在于： 表示苯基，其被選自以下的一個取代基取代:鹵素原子和-ORa基團(tuán)，其中Ra表示(C1-C 3)烷基， 所述化合物呈堿、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或與酸或與堿的加成鹽的形式。7. 如前述權(quán)利要求1至6中任一項的式(I)的化合物，其特征在于： _>R2表示： ?芳基，其是未取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代： ? (C1-C3)烷基， ? (C3-C6)環(huán)烷基，其是未取代的或被羥基(C 1-C3)烷基取代， ? (C3-C6)雜環(huán)烷基，其是未取代的或被一個或多個(C 1-C3)烷基或羥基取代， ? (C6-C1O)芳基，其是未取代的或被一個或多個-0R?；鶊F(tuán)取代，其中R。表示氫原子或 (C 1-C3)烷基， ? (C2-Ciq)雜芳基，其是未取代的或被一個或多個-NH 2基團(tuán)取代， ? -NRdRd，基團(tuán)，其中Rd和Rd，獨(dú)立地、可相同或不同地表示氫原子、（C1-C 3)烷基， 所述化合物呈堿、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或與酸或與堿的加成鹽的形式。8. 如前述權(quán)利要求1至7中任一項的式(I)的化合物，其特征在于： >R2表示： ?苯基，其是未取代的或被選自以下的一個取代基取代： ?鹵素原子， ? (C3-C6)環(huán)烷基，其是未取代的或被選自以下的一個或多個取代基取代:羥基(C 1-C3) 烷基， ? (C3-C6)雜環(huán)烷基，其是未取代的或被一個或多個(C 1-C3)烷基或羥基取代， 苯基，其是未取代的或被一個或多個-0R?；鶊F(tuán)取代，其中R。表示氫原子或(C1-C3)烷 基， ?吡啶基， ? -NRdRd，基團(tuán)，其中Rd和Rd，相同地表示(C1-C3)烷基， 所述化合物呈堿、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或與酸或與堿的加成鹽的形式。9. 如前述權(quán)利要求1至8中任一項的式（I)的化合物，其特征在于R3表示氯或氟原子，所 述化合物呈堿、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或與酸或與堿的加成鹽的形式。10. 如前述權(quán)利要求1至9中任一項的式(I)的化合物，其特征在于R4表示氟原子，所述化 合物呈堿、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或與酸或與堿的加成鹽的形式。11. 如前述權(quán)利要求1至10中任一項的化合物，其特征在于其選自：化合物1.6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-3-[1_羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物2.6-氯-3-[ 1-羥基-1-(3-羥基-苯基)-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮，鈉鹽 化合物3.6-氯-3-[ 1-羥基-1-(3-羥基-苯基)-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物4.3-{ [6-氯-5-(4-嗎啉-4-基-苯基）-2-氧代-1,2-二氫-亞吲哚基]-羥基-甲 基}_苯甲酸 化合物5.6-氯-5-(2羥基-3'-甲氧基-聯(lián)苯-4-基）-3-[1_羥基-1-(3-甲氧基-異噁 唑-5-基)-亞甲基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物6.6-氯-5-[4-(l-羥基甲基-環(huán)丙基)-苯基]-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮 化合物7.5-聯(lián)苯-4-基-6-氯-3-[ 1-羥基-1-苯基-亞甲基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物8.3-{ [6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-亞吲哚基]-羥基-甲 基}_苯甲酸 化合物9.4-{ [6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基)-2-氧代-1，2-二氫-亞吲哚基]-羥基-甲 基}_苯甲酸 化合物10.6-氯-5-(4-二甲基氨基-苯基）-3-[1_羥基-1-(2-甲基-噻唑-5-基）-亞甲 基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物11.6-氯-3-[l-(3-氟-苯基)-1-羥基-亞甲基]-5-萘-2-基-1,3-二氫-B引噪-2-酮 化合物12.6-氯-5-(2'-羥基-3'-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-3-[1-羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物13.6-氯-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異噻唑-5-基)-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯 基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物14.6-氯-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯 基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物15.6-氯-3-[ 1-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-1-羥基-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯基)_1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物16.6-氯-3-[l-羥基-1-(5-甲基-[1，3,4]噁二唑-2-基)-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物17.6-氯-3-[ 1-羥基-1-(3-甲氧基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯基)_1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物18.3-{ [6-氯-5-(4-嗎啉-4-基-苯基)-2-氧代-1,2-二氫-亞吲哚基]-羥基-甲 基}_芐腈 化合物19.6-氯-3-[ 1-(3-氟-苯基)-1-羥基-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1,3-二 氫-吲哚-2-酮 化合物20.6-氯-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-5-(4-甲氧基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物21.6-氯-5-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-苯基]-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異噁 唑-5-基)-亞甲基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物22.6-氯-5-(4-環(huán)丙基-苯基)-3-[1_羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]_ 1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物23.6-氯-5-[4-(l-羥基甲基-環(huán)丙基)-苯基]-3-[ 1-羥基-1-(3-甲基-異噻唑-5-基)-亞甲基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物24.6-氯-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-5-(4-吡咯烷-1-基-苯基)_1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物25.6-氯-3-[ 1-羥基-1-吡啶-3-基-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯基）-1，3-二 氫-吲哚-2-酮 化合物26.6-氯-5-(4-環(huán)丙基-苯基)-3-[l-(3-氟-苯基)-1-羥基-亞甲基]-l，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物27.6-氯-3-[l-(3-氟-苯基)-1-羥基-亞甲基]-5-[4-(l-羥基甲基-環(huán)丙基)-苯 基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物28.6-氯-3-[l-羥基-1-(5-甲基-異噁唑-3-基)-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯 基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物29.6-氟-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯 基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物30.6-氯-5-(4-氟-苯基)-3-[1_羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮 化合物31.3-[1_羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-6-甲基-5-(4-嗎啉-4-基-苯基)_1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物32.6-氯-3-[ 1-(2-氟-苯基)-1-羥基-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1,3-二 氫-吲哚-2-酮 化合物33.6-氯-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-5-(4-羥基-苯基)-1， 3-二氫-吲哚-2-酮 化合物34.6-氯-3-[ 1-(3-氯-苯基)-1-羥基-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1,3-二 氫-吲哚-2-酮 化合物35.6-氯-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-5-(4-吡啶-4-基-苯 基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮，鹽酸鹽 化合物36.6-氯-3-[ 1-(4-氟-苯基)-1-羥基-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1,3-二 氫-吲哚-2-酮 化合物37.5-[4-(2_氨基-噻唑-4-基)-苯基]-6-氯-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮 化合物38.4-{6_氯-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基）-亞甲基]-2-氧代-2，3_二 氫-IH-吲哚-5-基}-芐腈 化合物39.6-氯-3-[l-(3-二氟甲基-苯基)-1-羥基-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物40.6-氯-3- [ 1 -羥基-1 - (3-三氟甲基-苯基)-亞甲基]-5- (4-嗎啉-4-基-苯基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物41.3-[ 1-(3-溴-異噁唑-5-基）-1-羥基-亞甲基]-6-氯-5-(4-嗎啉-4-基-苯 基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物42.6-氯-5-(2'-羥基-3'-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-3-[1-羥基-1-(3-甲基-異噻唑-5-基)-亞甲基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物43.6-氯-3-[l-羥基-1-苯基-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯基）-1,3-二氫-吲 哚-2-酮 化合物44.6-氯-5-(3-氟-4-羥基-苯基)-3-[1_羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲 基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物45.6-氯-5-[5-(l-羥基甲基-環(huán)丙基)-噻吩-2-基]-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異 噁唑-5-基)-亞甲基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物46.6-氯-3-[l-(2-氟-苯基)-1-羥基-亞甲基]-5-[4-(l-羥基甲基-環(huán)丙基)-苯 基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物47.6-氯-3-[l-(2-氟-苯基)-1-羥基-亞甲基]-5-[4-(l-羥基甲基-環(huán)丙基)-苯 基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮，鈉鹽 化合物48.6-氯-5-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-苯基]-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異噻 唑-5-基)-亞甲基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物49.6-氯-5-[4-(l-羥基甲基-環(huán)丁基)-苯基]-3-[ 1-羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物50.6-氯-3-[l-羥基-1-(3-甲氧基-苯基)-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1， 3-二氫-吲哚-2-酮 化合物51.6-氯-5- (2 羥基-3 ' -甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-3- [ 1 -羥基-1 - (2-甲基-噻唑-5-基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮 化合物52 · 6-氯-5-[4-(3，6_二氫-2H-吡喃-4-基)-苯基]-3-[ 1-(3-氟-苯基)-1-羥基-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮 化合物53.6-氯-3-[ 1-羥基-1-( 1-甲基-IH-吡唑-3-基)-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯 基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物54.6-氯-3-[l-羥基-1-(3-甲氧基-異噁唑-5-基）-亞甲基]-5-[4-(l-羥基甲 基-環(huán)丙基)-苯基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物55.6-氯-5-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-3-[1_羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞 甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮 化合物56.6-氯-5-(4-氟-2-羥基-苯基)-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲 基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物57.6-氯-3-[l-羥基-1-(2-甲基-噻唑-4-基）-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯 基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物58.6-氯-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-5-(4-三氟甲氧基-苯 基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物59.6-氯-3-[l-羥基-1-異噁唑-5-基-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯基)-1,3-二 氫-吲哚-2-酮 化合物60.6-氯-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異噁唑-4-基)-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯 基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物61.6-氯-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-5-[4-(四氫-吡喃-4-基)-苯基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物62.6-氯-3-[ 1-(5-環(huán)丙基-異噁唑-3-基)-1-羥基-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯基)_1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物63.6-氯-5-(4-氯-苯基)-3-[1_羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮 化合物64.6-氯-5-(4-乙基-苯基)-3-[1_羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-1， 3-二氫-吲哚-2-酮 化合物65.6-氯-5-(4-呋喃-2-基-苯基)-3-[1_羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲 基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物66.6-氯-5-(4-乙氧基-苯基)-3-[1_羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]_ 1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物67.6-氯-5-[4-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)-苯基]-3-[l-羥基-1-(3-甲氧基-異 噁唑-5-基)-亞甲基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物68.6-氯-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-5-[4-(四氫-呋喃-2-基)-苯基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物69.6-氯-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-5-[4-(3-哌嗪-1-基-丙氧基)-苯基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮，鹽酸鹽 化合物70.6-氯-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-5-{4-[3-(4-甲基-哌 嗪-1-基)_丙氧基]-苯基}-1，3_二氫-吲哚-2-酮，鹽酸鹽 化合物71.6-氟-5-(2'_羥基-3'-甲氧基-聯(lián)苯-4-基)-3-[1_羥基-1-(3-甲氧基-異噁 唑-5-基)-亞甲基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物72.6-氟-5-[4-(l-羥基甲基-環(huán)丙基)-苯基]-3-[ 1-羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物73.3-[1-(3_溴-異噁唑-5-基)-1-羥基-亞甲基]-6-氯-5-[4-(l-羥基甲基-環(huán) 丙基)-苯基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物74.6-氯-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-5-[4-(4-甲基-哌嗪-1-基)-苯基]-1，3-二氫-B引噪-2-酮，鹽酸鹽 化合物75.6-氯-5-[4-(l-羥基甲基-環(huán)丙基)-苯基]-3-[l-羥基-1-(2-甲基-噻唑-5- 基)-亞甲基]-1,3-二氫-吲哚-2-酮 化合物76.3-[ 1-(3-叔丁基-異噁唑-5-基）-1-羥基-亞甲基]-6-氯-5-[4-( 1-羥基甲 基-環(huán)丙基)-苯基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物77.6-氯-3-[ 1-(3-氟-4-甲氧基-苯基)-1-羥基-亞甲基]-5-(4-嗎啉-4-基-苯 基)-1，3-二氫-吲哚-2-酮 化合物78.6-氯-3-[l-羥基-1-(3-甲基-異噁唑-5-基)-亞甲基]-5-[4-(l-甲基-哌啶- 4- 基)-苯基]-1，3-二氫-吲哚-2-酮，鹽酸鹽 化合物79.6-氯-3-[羥基-[3-(2-甲氧基乙氧基）異噁唑-5-基]亞甲基]-5-[4-(2-羥 基-3-甲氧基-苯基)苯基]吲哚啉-2-酮 化合物80.6-氯-5-[4-[1-(氯甲基)-1，2_二羥基-乙基]苯基]-3-[羥基-(3-甲基異噁 唑-5-基)亞甲基]吲哚啉-2-酮 化合物81.6-氯-5-(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-3-[羥基-(3-甲基異噁唑-5-基)亞甲基] 吲哚啉-2-酮 化合物82.6-氯-3-[羥基-(3-甲基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-(2-嗎啉代乙氧基）苯 基]吲哚啉-2-酮鹽酸鹽 化合物83.4,6-二氟-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-[1-(羥基甲基） 環(huán)丙基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物84.6-氯-3- [ (3-氟-4-甲氧基-苯基)-羥基-亞甲基]-5-[ 4-( 2-羥基-3-甲氧基-苯基)苯基]吲哚啉-2-酮 化合物85.6-氯-5-[2-氟-4-[1-(羥基甲基)環(huán)丙基]苯基]-3-[羥基-(3-甲基異噁唑- 5- 基)亞甲基]吲哚啉-2-酮 化合物86.6-氯-3-[ (3-環(huán)己基異噁唑-5-基)-羥基-亞甲基]-5-(4-嗎啉代苯基）吲哚 啉-2-酮 化合物87.6-氯-3-[ (3-環(huán)丙基異噁唑-5-基)-羥基-亞甲基]-5-(4-嗎啉代苯基）吲哚 啉-2-酮 化合物88.6-氯-3- [(3-氟-4-甲氧基-苯基)-羥基-亞甲基]-5- [ 4- [ 1 -(羥基甲基)環(huán)丙 基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物89.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-(4-羥基四氫吡喃- 4-基)苯基]吲哚啉-2-酮 化合物90.6-氯-5-[4-(2-羥基-3-甲氧基-苯基）苯基]-3-[羥基-[3-(2-嗎啉代乙氧 基)異噁唑-5-基]亞甲基]B引噪啉-2-酮 化合物91.6-氯-3-[羥基-(3-甲基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-(3-羥基丙氧基)苯基] 吲哚啉-2-酮 化合物92.4，6_二氟-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基）亞甲基]-5-[4-(2-羥基-3-甲 氧基-苯基)苯基]吲哚啉-2-酮 化合物93.6-氯-3-[羥基-[3-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]亞甲基]-5-(4-嗎啉代苯基）吲 哚啉-2-酮鹽酸鹽 化合物94.6-氯-3-[羥基-(3-嗎啉代苯基)亞甲基]-5- (4-嗎啉代苯基）吲哚啉-2-酮 化合物95.6-氯-3-[[ 3-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]-羥基-亞甲基]-5-( 4-嗎啉代苯基） 吲哚啉-2-酮 化合物96.6-氯-5-[3-氟-4-[l-(羥基甲基）環(huán)丙基]苯基]-3-[羥基-(3-甲氧基異噁 唑-5-基)亞甲基]吲哚啉-2-酮 化合物97.6-氯-3-[(3-氯-5-氟-4-甲氧基-苯基)-羥基-亞甲基]-5-( 4-嗎啉代苯基） 吲哚啉-2-酮 化合物98.6-氯-3-[ (2，3-二氟-4-甲氧基-苯基)-羥基-亞甲基]-5-( 4-嗎啉代苯基）吲 哚啉-2-酮 化合物99.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-(3-嗎啉代丙氧基） 苯基]吲哚啉-2-酮 化合物100.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-(3-吡啶基甲氧基） 苯基]吲哚啉-2-酮 化合物101.6-氯-3-[羥基-(3-甲基異噁唑-5-基）亞甲基]-5-[4-(嘧啶-2-基甲氧基） 苯基]吲哚啉-2-酮 化合物102.6-氯-3-[羥基-(3-羥基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-(4-嗎啉代苯基）吲哚啉-2-酮 化合物103.6-氯-3-[羥基-(3-甲基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-(2-甲氧基乙氧基)苯 基]吲哚啉-2-酮 化合物1〇4.Ν-[2-[4-[6-氯-3-[羥基-(3-甲基異噁唑-5-基)亞甲基]-2-氧代-B引噪啉- 5-基]苯氧基]乙基]乙酰胺 化合物105.6-氯-3-[(3-乙氧基異噁唑-5-基)-羥基-亞甲基]-5-[4-(2-羥基-3-甲氧 基-苯基)苯基]吲哚啉-2-酮 化合物106.6-氯-3-[(3-環(huán)丙基異噁唑-5-基)-羥基-亞甲基]-5-[4-[1-(羥基甲基)環(huán) 丙基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物107.5-[-[6_氯-5-(4-嗎啉代苯基)-2-氧代-B引噪啉-3-亞基]-羥基-甲基]-4-甲基-3H-噻唑-2-酮 化合物108.6-氯-3-[(2，5-二氟-4-甲氧基-苯基)-羥基-亞甲基]-5-( 4-嗎啉代苯基） 吲哚啉-2-酮 化合物109.6-氯-3-[羥基-(3-異丙氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-(2-羥基-3-甲氧 基-苯基)苯基]吲哚啉-2-酮 化合物110.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-(l-甲氧基環(huán)丁基） 苯基]吲哚啉-2-酮 化合物111.6-氯-5-[2-氟-4-[1-(羥基甲基)環(huán)丙基]苯基]-3-[羥基-(3-甲氧基異噁 唑-5-基)亞甲基]吲哚啉-2-酮 化合物112.3-[ (3-叔丁基異噁唑-5-基)-羥基-亞甲基]-6-氯-5-(4-嗎啉代苯基）B引噪 啉-2-酮 化合物113.6-氯-3-[(3-環(huán)丙基異噁唑-5-基)-羥基-亞甲基]-5-[2-氟-4-[1-(羥基甲 基)環(huán)丙基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物114.6-氯-5-[4-[1-(羥基甲基)環(huán)丙基]苯基]-3-[羥基（2-噻吩基）亞甲基]B引 哚啉-2-酮 化合物115.6-氯-3-[羥基-(3-甲基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-(氧雜環(huán)丁烷-2-基甲 氧基)苯基]吲哚啉-2-酮 化合物116.6-氯-3-[羥基-(6-甲氧基-3-吡啶基）亞甲基]-5-[4-[1-(羥基甲基)環(huán)丙 基]苯基]吲哚啉-2-酮鹽酸鹽 化合物117.6-氯-3-[(3-環(huán)丙基異噁唑-5-基)-羥基-亞甲基]-5-[4-(2-羥基-3-甲氧 基-苯基)苯基]吲哚啉-2-酮 化合物118.6-氟-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基）亞甲基]-5-[4-[1-(羥基甲基)環(huán) 丙基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物119.3-[(3_環(huán)丙基異噁唑-5-基)-羥基-亞甲基]-6-氟-5-[4-[1-(羥基甲基)環(huán) 丙基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物120.3-[(3_環(huán)丙基異噁唑-5-基)-羥基-亞甲基]-4,6-二氟-5-[4-[1-(羥基甲 基)環(huán)丙基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物121.6-氯-5-[4-[2-羥基-1-(羥基甲基）乙基]苯基]-3-[羥基-(3-甲氧基異噁 唑-5-基)亞甲基]吲哚啉-2-酮 化合物122.6-氯-5-[4-( 1，2_二羥基乙基)苯基]-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞 甲基]吲哚啉-2-酮 化合物123.6-氯-5-[4-[1-(羥基甲基)環(huán)丙基]苯基]-3-[羥基-(5-甲基-2-噻吩基)亞 甲基]吲哚啉-2-酮 化合物124.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基）亞甲基]-5-[4-[(l-甲基-4-哌啶 基)氧基]苯基]吲哚啉-2-酮鹽酸鹽 化合物125.6-氟-3-[(3-氟-4-甲氧基-苯基)-羥基-亞甲基]-5-[4-[1-(羥基甲基)環(huán) 丙基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物126.6-氯-3-[2-呋喃基(羥基）亞甲基]-5-[4-[1-(羥基甲基)環(huán)丙基]苯基]B引 哚啉-2-酮 化合物127.6-氯-5-(4-二甲基氨基苯基)-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基）亞甲基] 吲哚啉-2-酮 化合物128.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-(4-四氫吡喃-4-基氧 基苯基)吲哚啉-2-酮 化合物129.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-(3-羥基丙氧基)苯 基]吲哚啉-2-酮 化合物130.6-氯-3-[(5-氯-2-噻吩基)-羥基-亞甲基]-5-[4-[1-(羥基甲基)環(huán)丙基] 苯基]吲哚啉-2-酮 化合物131.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-(3-甲氧基丙氧基） 苯基]吲哚啉-2-酮 化合物132.6-氯-3-[羥基-(3-甲基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-(氧雜環(huán)丁烷-3-基甲 氧基)苯基]吲哚啉-2-酮 化合物133.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-(l-甲基吡咯烷-3-基)苯基]吲哚啉-2-酮鹽酸鹽 化合物134.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-(4-吡咯烷-3-基苯基） 吲哚啉-2-酮鹽酸鹽 化合物135.6-氯-5-[4-(3-羥基環(huán)丁基)苯基]-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲 基]吲哚啉-2-酮 化合物136.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基）亞甲基]-5-[4-(噻唑-5-基甲氧 基)苯基]吲哚啉-2-酮 化合物137.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-(4-吡咯烷-1-基苯基） 吲哚啉-2-酮 化合物138.6-氯-3-[(2,3-二氟苯基)-羥基-亞甲基]-5-[4-[1-(羥基甲基)環(huán)丙基]苯 基]吲哚啉-2-酮 化合物139.6-氯-5-[4-[ (3-羥基環(huán)丁基）甲氧基]苯基]-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]吲哚啉-2-酮 化合物140.6-氯-3-[羥基-(5-甲氧基-2-吡啶基)亞甲基]-5-(4-嗎啉代苯基）B引噪啉-2-酮 化合物141.6-氯-3-[(2,4-二氟苯基)-羥基-亞甲基]-5-[4-[1-(羥基甲基)環(huán)丙基]苯 基]吲哚啉-2-酮 化合物142.6-氯-3-[(5-氟-3-吡啶基)-羥基-亞甲基]-5-[4-[1-(羥基甲基)環(huán)丙基] 苯基]吲哚啉-2-酮 化合物143.6-氯-3-[(3,4-二氟苯基)-羥基-亞甲基]-5-[4-[1-(羥基甲基)環(huán)丙基]苯 基]吲哚啉-2-酮 化合物144.6-氯-3-[(3,5-二氟苯基)-羥基-亞甲基]-5-[4-[1-(羥基甲基)環(huán)丙基]苯 基]吲哚啉-2-酮 化合物145.6-氯-5-[2-(二甲基氨基）嘧啶-5-基]-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基） 亞甲基]吲哚啉-2-酮 化合物146.6-氯-5-[6-(二甲基氨基)-3-吡啶基]-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基） 亞甲基]吲哚啉-2-酮 化合物147.6-氯-5- [ 4-(二甲基氨基)-3-氟-苯基]-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基） 亞甲基]吲哚啉-2-酮 化合物148.6-氯-5- [ 4-(二甲基氨基)-2-氟-苯基]-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基） 亞甲基]吲哚啉-2-酮 化合物149.6-氯-5-(3-氟-4-嗎啉代-苯基）-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基）亞甲 基]吲哚啉-2-酮 化合物150.6-氯-3-[ (3，5-二氟苯基)-羥基-亞甲基]-5-[4-(l-甲基吡咯烷-3-基）苯 基]吲哚啉-2-酮鹽酸鹽 化合物151.6-氯-3-[羥基-(6-甲氧基-3-吡啶基)亞甲基]-5-(4-嗎啉代苯基）B引噪啉-2-酮 化合物152.6-氯-5-[4-(4-羥基環(huán)己氧基)苯基]-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞 甲基]吲哚啉-2-酮 化合物153.6-氯-5-[4-[環(huán)丙基（甲基)氨基]苯基]-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基） 亞甲基]吲哚啉-2-酮 化合物154.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-(1-甲基吲哚-5-基）B引 哚啉-2-酮 化合物155.6-氯-3-[(2,4-二氟苯基)-羥基-亞甲基]-5-[4-(3-羥基環(huán)丁基）苯基]吲 哚啉-2-酮 化合物156.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-(3-羥基吡咯烷-1-基)苯基]吲哚啉-2-酮 化合物157.6-氯-3-[呋喃并[2,3-13]吡啶-2-基(羥基）亞甲基]-5-[4-[1-(羥基甲基） 環(huán)丙基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物158.6-氯-3-[羥基-(2-甲氧基-4-吡啶基）亞甲基]-5-[4-[1-(羥基甲基)環(huán)丙 基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物159.6-氯-3-[(2,5-二氟-4-甲氧基-苯基)-羥基-亞甲基]-5-[4-(3-羥基環(huán)丁 基)苯基]吲哚啉-2-酮 化合物160.6-氯-3-[(3-氟-4-吡啶基)-羥基-亞甲基]-5-[4-[1-(羥基甲基)環(huán)丙基] 苯基]吲哚啉-2-酮 化合物161.6-氯-3-[(3,5-二氟苯基)-羥基-亞甲基]-5-[4-(3-羥基環(huán)丁基）苯基]口引 哚啉-2-酮 化合物162.5-[4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯基]6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞 甲基]吲哚啉-2-酮 化合物163.6-氯-3-[(2,4-二甲氧基苯基)-羥基-亞甲基]-5-[4-[1-(羥基甲基)環(huán)丙 基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物164.3-[ (3-叔丁基異噁唑-5-基)-羥基-亞甲基]6-氯-5- [4-( 3-羥基環(huán)丁基)苯 基]吲哚啉-2-酮 化合物165.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-(3-甲氧基環(huán)丁基） 苯基]吲哚啉-2-酮 化合物166.6-氯-5-[4-(3-羥基環(huán)丁基)苯基]-3-[羥基-(3-異丙氧基異噁唑-5-基)亞 甲基]吲哚啉-2-酮 化合物167.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-[1-(2,2,2-三氟乙 基)吡咯烷-3-基]苯基]吲哚啉-2-酮鹽酸鹽 化合物168.3-[苯并呋喃-2-基（羥基）亞甲基]6-氯-5-[4-[1-(羥基甲基）環(huán)丙基]苯 基]吲哚啉-2-酮 化合物169.6-氯-3-[呋喃并[3,2-13]吡啶-2-基(羥基）亞甲基]-5-[4-[1-(羥基甲基） 環(huán)丙基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物170.6-氯-3- [(5-氯苯并呋喃-2-基)-羥基-亞甲基]-5- [ 4- [ 1 -(羥基甲基)環(huán)丙 基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物171.6-氯-3-[(2-氟苯基)-羥基-亞甲基]-5-[4-(3-羥基環(huán)丁基)苯基]B引噪啉-2-酮 化合物173.6-氯-5-[4-[3-(二甲基氨基）丙氧基]苯基]-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]吲哚啉-2-酮 化合物174.6-氯-3-[(3-環(huán)丙基異噁唑-5-基)-羥基-亞甲基]-5-[4-(3-羥基環(huán)丁基） 苯基]吲哚啉-2-酮 化合物175.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基-4-吡啶基）亞甲基]-5-[4-[1-(羥基甲基)環(huán)丙 基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物176.6-氯-5-[4-(2，2_二甲基-1,3-二氧雜環(huán)己烷-5-基)苯基]-3-[羥基-(3-甲 氧基異噁唑-5-基)亞甲基]吲哚啉-2-酮 化合物177.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-(6-氧雜-2-氮雜螺 [3.3 ]庚-2-基)苯基]吲哚啉-2-酮 化合物178.6-氯-3-[羥基-(2-甲氧基-3-吡啶基）亞甲基]-5-[4-[1-(羥基甲基)環(huán)丙 基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物179.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基）亞甲基]-5-[4-[3-羥基丙基（甲 基)氨基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物180.6-氯-5-[4-(3-氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)苯基]-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]吲哚啉-2-酮 化合物181.6-氯-5-[4-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基）苯基]-3-[羥基-(3-甲氧基異噁 唑-5-基)亞甲基]吲哚啉-2-酮 化合物182.6-氯-3-[呋喃并[3,2-b]吡啶-2-基(羥基)亞甲基]-5-[4-(3-羥基吡咯烷-1-基)苯基]吲哚啉-2-酮 化合物183.6-氯-3-[羥基-(6-甲氧基-2-吡啶基）亞甲基]-5-[4-[1-(羥基甲基)環(huán)丙 基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物184.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基-2-吡啶基）亞甲基]-5-[4-[1-(羥基甲基)環(huán)丙 基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物185.6-氯-3-[(3-乙氧基異噁唑-5-基)-羥基-亞甲基]-5-[4-(3-羥基環(huán)丁基） 苯基]吲哚啉-2-酮 化合物186.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-(l-甲基氮雜環(huán)丁 烷-3-基)苯基]吲哚啉-2-酮 化合物187.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-[(31〇-3-羥基吡咯 烷-1-基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物188.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-[(33)-3-羥基吡咯 烷-1-基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物189.6-氯-3-[(2-氟苯基)-羥基-亞甲基]-5-[4-(3-羥基吡咯烷-1-基)苯基]吲 哚啉-2-酮 化合物190.6-氯-3-[[2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基]-羥基-亞甲基]-5-[4-(3-羥基吡咯 烷-1-基)苯基]吲哚啉-2-酮 化合物191.6-氯-5-[4-(3,3-二甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基）苯基]-3-[羥基-(3-甲氧基異 噁唑-5-基)亞甲基]吲哚啉-2-酮 化合物192.6-氯-3-[(3-環(huán)丙基異噁唑-5-基)-羥基-亞甲基]-5-[4-(3-羥基吡咯烷-1-基)苯基]吲哚啉-2-酮 化合物193.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基）亞甲基]-5-[4-[3-(羥基甲基)氮 雜環(huán)丁烷-1-基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物194.6-氯-5-[4-[l-(羥基甲基)環(huán)丙基]苯基]-3-[羥基（噻吩并[2,3-b]吡啶-2-基)亞甲基]吲哚啉-2-酮鹽酸鹽 化合物195.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-[(3S，4S)-3-羥基- 4- 甲氧基-吡咯烷-1-基]苯基]n引噪啉-2-酮 化合物196.6-氯-5-[4-[ 1-(2-氯乙基)-2-甲基-丙-1-烯基]苯基]-3-[羥基-(3-甲氧 基異噁唑-5-基)亞甲基]吲哚啉-2-酮 化合物197.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基）亞甲基]-5-[4-(4-羥基-1-哌啶 基)苯基]吲哚啉-2-酮 化合物198·6-氯-5-[4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基]-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑- 5- 基)亞甲基]吲哚啉-2-酮 化合物199.6-氯-3-[羥基-(1-甲基吲哚-5-基）亞甲基]-5-[4-(3-羥基吡咯烷-1-基） 苯基]吲哚啉-2-酮 化合物200.6-氯-5-(2，6_二氟-4-嗎啉代-苯基)-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞 甲基]吲哚啉-2-酮 化合物201.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基）亞甲基]-5-[4-[2-(羥基甲基)氮 雜環(huán)丁烷-1-基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物202.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基）亞甲基]-5-[4-[(23)-2-(羥基甲 基)吡咯烷-1-基]苯基]剛噪啉-2-酮 化合物203.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基）亞甲基]-5-[4-[(21〇-2-(羥基甲 基)吡咯烷-1-基]苯基]剛噪啉-2-酮 化合物204.4-[4-[6_氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基）亞甲基]-2-氧代-吲哚啉-5-基]苯基]環(huán)己-3-烯-1 -羧酸 化合物205.反式-6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-[(3S，4R)-4-羥基四氫呋喃-3-基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物206.順式-6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基）亞甲基]-5-[4-[(2S，4S)-4-羥基四氫呋喃-2-基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物207.反式-6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基)亞甲基]-5-[4-[(2R，4S)-4-羥基四氫呋喃-2-基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物208.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基）亞甲基]-5-[4-(4-羥基-4-甲基-1-哌啶基)苯基]吲哚啉-2-酮 化合物209.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基）亞甲基]-5-[4-[2-(羥基甲基）嗎 啉-4-基]苯基]吲哚啉-2-酮 化合物210.6-氯-3-[羥基-(3-甲氧基異噁唑-5-基）亞甲基]-5-[4-[3-(羥基甲基）嗎 啉-4-基]苯基]吲哚啉-2-酮 所述化合物呈堿、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或與酸或與堿的加成鹽的形式。12.用于制備如權(quán)利要求1至11中任一項的式（I)的化合物的方法，所述方法包括在活 化劑的存在下，使式(V)的?；衔锲渲蠷dPR3如權(quán)利要求1中所定義，PG是保護(hù)基， 與式R1CO2H的羧酸衍生物(VI)反應(yīng)，其中R1如權(quán)利要求1中所定義，得到式(VII)的化合 物用酸性或堿性試劑移脫保護(hù)基。13. 用于制備如權(quán)利要求1至12中任一項的式（I)的化合物的方法，其中R2和R3如權(quán)利要 求1中所定義且心表示被羥基取代的芳基，所述方法包括使式(V)的化合物其中RdPR3如權(quán)利要求1中所定義且PG是保護(hù)基， 與式MeO-Ar-CO2!^化合物(V Γ )反應(yīng)，得到式(V11 a)的化合物其中RdPR3如通式（I)中所定義且R1表示被甲氧基取代的芳基;和 用酸性試劑進(jìn)行化合物(Vila)的脫保護(hù)和脫甲基化反應(yīng)。14. 用于制備如權(quán)利要求1至11中任一項的式（I)的化合物的方法，所述方法包括在堿 性試劑的存在下，使化合物(IV)其中R2和R3如權(quán)利要求1中所定義， 與式R1COCl的酰鹵化合物(VIII)反應(yīng)，其中R1如權(quán)利要求1中所定義。15. 用于制備如權(quán)利要求1至11中任一項的式(I)的化合物的方法，其中R1表示被羧基取 代的芳基，RdPR 3如權(quán)利要求1中所定義，所述方法包括使化合物(IX)與堿性試劑反應(yīng)其中RdPR3如權(quán)利要求1中所定義，且R是烷基。16. 用于制備如權(quán)利要求1至11中任一項的式(I)的化合物的方法，其中R2表示被至少一 個羥基取代的基團(tuán)R 2，，其中R2,是被芳基取代的芳基，RdPR3如權(quán)利要求1中所定義，所述方 法包括使化合物(VIIb)與酸性或堿性試劑反應(yīng)17. 用于制備如權(quán)利要求1至11中任一項的式（I)的化合物的方法，所述方法包括在鈀 催化劑的存在下在25 °C至130 °C的溫度使化合物(XIV)與通式（III)的化合*R2-B(OR)2反應(yīng)，其中R2如通式（I)中所定義且B(OR) 2是硼酸或硼 酸酯。18. 式(VII)、（IX)、(XI)、(XII)和(XIV)的化合物：其中R1、R2、R3如權(quán)利要求1中所定義且R表示烷基，PG和PG 2表示保護(hù)基，R2,表示被芳基 取代的芳基。19. 藥物，其特征在于其包含如權(quán)利要求1至11中任一項的化合物或該化合物與藥用酸 或堿的加成鹽。20. 如權(quán)利要求1至11中任一項的化合物，其作為藥物。21. 藥物組合物，其特征在于其包含如權(quán)利要求1至11中任一項的化合物或該化合物的 藥用鹽以及至少一種藥用賦形劑。22. 如權(quán)利要求1至11中任一項的化合物在制備用于預(yù)防或治療需要AMPK的活化的疾 病的藥物中的用途。23. 如權(quán)利要求1至11中任一項的化合物，其用于預(yù)防或治療代謝疾病和腎病。24. 如權(quán)利要求1至11中任一項的化合物，其用于預(yù)防或治療肥胖和2型糖尿病。
【文檔編號】C07D401/06GK106029656SQ201480075617
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2014年12月19日
【發(fā)明人】E·費(fèi)特, P·穆熱諾, C·納馬內(nèi), E·尼古拉, O·費(fèi)尼爾
【申請人】賽諾菲