本發(fā)明涉及一類雜螺環(huán)酮吲哚衍生物的一種新的制備方法，該類化合物能夠有效預(yù)防和治療高血壓、冠心病、偏頭痛、肺動(dòng)脈高壓等心腦腎血管疾病，屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

雜螺環(huán)酮吲哚衍生物是是一類具有較高藥用價(jià)值的新型化合物，對(duì)高血壓、冠心病、心腦腎血管疾病、偏頭痛、肺動(dòng)脈高壓等疾病均具有較好的預(yù)防或治療作用，具有非常廣闊的開(kāi)發(fā)前景。

目前對(duì)其合成方法一般采用4或5-甲基吲哚作為起始原料，用苯甲?；Ｗo(hù)吲哚環(huán)上的氮，然后對(duì)甲基進(jìn)行溴化；接著在堿性條件下與雜螺環(huán)酮化合物發(fā)生取代反應(yīng)；脫掉苯甲?；Ｗo(hù)基；再與鄰氟苯腈反應(yīng)，最后使氰基四氮唑化得到雜螺環(huán)酮吲哚類衍生物。本團(tuán)隊(duì)專利ZL201010112044.5以及申請(qǐng)?zhí)枮?01210278805.3的專利對(duì)該類化合物的合成方法有過(guò)報(bào)導(dǎo)。

迄今為止，這個(gè)方法存在一些缺陷，如：

(1)、反應(yīng)路線長(zhǎng)，操作繁瑣。以4-甲基吲哚為例，若先直接與鄰氟苯氰反應(yīng)，再進(jìn)行溴化反應(yīng)時(shí)，吲哚環(huán)上C2和C3位置會(huì)發(fā)生反應(yīng)，從而得不到目標(biāo)化合物單甲基溴化產(chǎn)物(專利US 5374615)，因此需要先將4-甲基吲哚進(jìn)行保護(hù)后再溴化。引入保護(hù)基團(tuán)后，后續(xù)反應(yīng)中又要脫去保護(hù)基團(tuán)，這不僅延長(zhǎng)了反應(yīng)路線，增加了操作的繁瑣程度，也降低了反應(yīng)總收率。反應(yīng)如下：

(2)、對(duì)甲基進(jìn)行溴化時(shí)，產(chǎn)率較低，副產(chǎn)物比較多，分離困難。以4-甲基吲哚為例，用苯甲?；Ｗo(hù)后，對(duì)甲基進(jìn)行溴化反應(yīng)時(shí)，采用的合成方法為在四氯化碳中，用NBS(N-溴代琥珀酰亞胺)與AIBN(偶氮二異丁腈)與苯甲?；Ｗo(hù)的4-甲基吲哚進(jìn)行反應(yīng)。該反應(yīng)為自由基反應(yīng)，存在反應(yīng)不可控、副產(chǎn)物多等缺點(diǎn)。并且得到的目標(biāo)產(chǎn)物與副產(chǎn)物性質(zhì)接近， 很難分離純化。該反應(yīng)需要用到毒性較強(qiáng)的溶劑四氯化碳，對(duì)環(huán)境危害大。另外在反應(yīng)操作時(shí)，NBS和AIBN需要分批次加入才能稍微提高產(chǎn)率，而每次加入前，需要將反應(yīng)液從回流狀態(tài)冷卻至室溫，這使得在工業(yè)生產(chǎn)時(shí)，非常不方便，并且浪費(fèi)能源。反應(yīng)如下：

(3)、總產(chǎn)率低。目前本領(lǐng)域的總產(chǎn)率比較低，大約為25％左右(專利ZL201010112044.5；申請(qǐng)?zhí)枮?01210278805.3的專利)，難以用于工業(yè)化生產(chǎn)。

因此，研發(fā)雜螺環(huán)酮吲哚衍生物的新穎合成方法，具有重要的科學(xué)理論意義和應(yīng)用價(jià)值，在制藥領(lǐng)域與化學(xué)化工領(lǐng)域也具有巨大的應(yīng)用前景。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

有鑒于此，為了解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的如反應(yīng)路線長(zhǎng)、對(duì)甲基進(jìn)行溴化時(shí)產(chǎn)率較低、總產(chǎn)率低等缺陷，本發(fā)明人對(duì)雜螺環(huán)酮吲哚衍生物的制備方法進(jìn)行了深入研究，在付出大量創(chuàng)造性勞動(dòng)后，完成了本發(fā)明。

本發(fā)明涉及一種雜螺環(huán)酮吲哚衍生物的制備方法。該方法包括在有機(jī)溶劑和堿存在的條件下，使取代的吲哚化合物與鄰氟苯腈發(fā)生取代反應(yīng)，然后與還原試劑發(fā)生還原反應(yīng)，接著對(duì)還原后產(chǎn)生的羥基化合物進(jìn)行活化，再在堿性條件下使活化產(chǎn)物與雜螺環(huán)酮化合物發(fā)生取代反應(yīng)，最后使氰基四氮唑化從而得到雜螺環(huán)酮吲哚衍生物。

具體而言，本發(fā)明提供了一種式(I)所示雜螺環(huán)酮吲哚衍生物的合成方法。

其中，R₁為正丙基、正丁基、正戊基和正己基。上述化合物中，雜螺環(huán)酮氮甲基基團(tuán)處 于吲哚的4或5位上。

所述方法包括：在堿存在的條件下，于氮?dú)鈿夥罩惺故?II)化合物與式(III)化合物在有機(jī)溶劑中發(fā)生反應(yīng)，生成式(IV)化合物；式(IV)化合物在有機(jī)溶劑中與還原試劑反應(yīng)，生成式(V)化合物；式(V)化合物在有機(jī)溶劑中與各種不同的活化試劑反應(yīng)，生成式(VI)化合物；在堿存在的條件下，式(VI)化合物與雜螺環(huán)酮化合物在有機(jī)溶劑中反應(yīng)，生成式(VII)化合物；式(VII)化合物在溶劑中與四氮唑化試劑反應(yīng)，生成式(I)雜螺環(huán)酮吲哚衍生物。

其中，R₁為正丙基、正丁基、正戊基、正己基；R₂為鹵素、甲磺酰氧基；R₃為醛基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、叔丁氧羰基、丁氧羰基、芐氧羰基。

其中，-CH₂OH、-CH₂R₂、R₃基團(tuán)、雜螺環(huán)酮氮甲基基團(tuán)處于吲哚的4或5位上。

在本發(fā)明所述方法中，式(II)與(III)進(jìn)行反應(yīng)所用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、醋酸鈉、醋酸鉀、磷酸鉀、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、鈉氫、甲醇鉀、甲醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉、正丙醇鉀、正丙醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等中的任意一種或任意多種的混合物。

在本發(fā)明所述方法中，式(II)與(III)進(jìn)行反應(yīng)所用的有機(jī)溶劑為1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、正己烷、環(huán)己烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇正二丁醚、甲基叔丁醚等中 的任意一種或任意多種的混合物。

在本發(fā)明所述方法中，式(II)與(III)進(jìn)行反應(yīng)時(shí)的反應(yīng)溫度為40-160℃，反應(yīng)時(shí)間為1-3h。

在本發(fā)明所述方法中，式(IV)反應(yīng)生成式(V)時(shí)所用的還原試劑為硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼氫化鋰、還原鐵粉-稀鹽酸、鋅-稀鹽酸、雷尼鎳-水合肼、氫氣-鈀碳、四氫鋁鋰、硼氫化鉀-氯化鋰、硼氫化鉀-氯化銅等中的任意一種或任意多種的混合物。

在本發(fā)明所述方法中，式(IV)反應(yīng)生成式(V)時(shí)所用的有機(jī)溶劑為1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃(THF)、乙酸乙酯、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁醚甲醇、乙醇、正丙醇、乙二醇、甘油等中的任意一種或任意多種的混合物。

在本發(fā)明所述方法中，式(IV)反應(yīng)生成式(V)時(shí)的反應(yīng)溫度為-10-25℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5-4h。

在本發(fā)明所述方法中，式(V)反應(yīng)生成式(VI)時(shí)所用活化試劑為溴化氫醋酸溶液、氯化亞砜、甲磺酰氯、三溴化磷、三氯化磷、五氯化磷、三氯氧磷、四溴化碳-三苯基膦、氯化氫乙醇溶液。

在本發(fā)明所述方法中，式(V)反應(yīng)生成式(VI)時(shí)所用的有機(jī)溶劑為1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、正己烷、環(huán)己烷、乙酸乙酯、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁醚等中的任意一種或任意多種的混合物。

在本發(fā)明所述方法中，式(V)反應(yīng)生成式(VI)時(shí)的溫度為0-40℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5-4h。

在本發(fā)明所述方法中，式(VI)反應(yīng)生成式(VII)時(shí)所用的堿為碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、醋酸鈉、醋酸鉀、磷酸鉀、磷酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、鈉氫、甲醇鉀、甲醇鈉、乙醇鉀、乙醇鈉、丙醇鉀、丙醇鈉、異丙醇鉀、異丙醇鈉、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉等中的任意一種或任意多種的混合物。

在本發(fā)明所述方法中，式(VI)反應(yīng)生成式(VII)時(shí)所用的有機(jī)溶劑為1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、正己烷、環(huán)己烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁醚等中的任意一種或任意多種的混合物。

在本發(fā)明所述方法中，式(VI)反應(yīng)生成式(VII)時(shí)的反應(yīng)溫度為25-160℃，反應(yīng)時(shí)間為 0.5-24h。

在本發(fā)明所述方法中，式(VII)反應(yīng)生成式(I)時(shí)所用的四氮唑化試劑為疊氮化鈉和三丁基氯化錫。

在本發(fā)明所述方法中，式(VII)反應(yīng)生成式(I)時(shí)所用的有機(jī)溶劑為1，4-二氧六環(huán)、四氫呋喃(THF)、甲苯、二甲苯、正己烷、環(huán)己烷、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亞砜(DMSO)、六甲基磷酰三胺(HMPA)、四氯化碳、丙酮、苯、氯苯、2-甲基四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二正丁醚、甲基叔丁醚等中的任意一種或任意多種的混合物。

在本發(fā)明所述方法中，式(VII)反應(yīng)生成式(I)時(shí)的反應(yīng)溫度為40-200℃，反應(yīng)時(shí)間為0.5-48h。

在本發(fā)明所述方法中，后處理并無(wú)特別的限定，例如可為：反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)混合物中加入水，用乙酸乙酯萃取2-4次，合并有機(jī)相；有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌2-4次，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓濃縮；將濃縮物重結(jié)晶，得到目標(biāo)產(chǎn)物式(I)化合物。

綜上所述，本發(fā)明提供了一種新的制備式(I)化合物的合成路線和方法。該方法采用了特定的化學(xué)試劑以及合適的有機(jī)溶劑，具有操作簡(jiǎn)單、產(chǎn)物收率和純度較高等優(yōu)點(diǎn)，是合成雜螺環(huán)酮吲哚衍生物的有效方法，具有重要的科學(xué)理論意義和應(yīng)用價(jià)值，在制藥領(lǐng)域與化學(xué)化工領(lǐng)域具有巨大的應(yīng)用前景。

具體實(shí)施方式

下面通過(guò)具體的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說(shuō)明，但這些例舉性實(shí)施方式的用途和目的僅用來(lái)例舉本發(fā)明，并非對(duì)本發(fā)明的實(shí)際保護(hù)范圍構(gòu)成任何形式的任何限定，更非將本發(fā)明的保護(hù)范圍局限于此。

【實(shí)施例1】

式(I)中化合物3-((1-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)-1H-吲哚-5-基)甲基-2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬-1-烯-4-酮的制備方法具體包括以下步驟：

步驟1：N-鄰氰基苯基-1H-吲哚-4-甲醛的合成：

將吲哚-4-甲醛(10.00g，68.97mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)中，加入鄰氟苯腈(8.40mL，75.86mmol)和碳酸鉀(19.03g，137.94mmol)，攪拌回流約2h，TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全。待反應(yīng)液溫度降低至常溫后，過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷(20mL×3)洗滌三次。合并濾液，向?yàn)V液中加入200mL二氯甲烷和200mL水，分取有機(jī)相，水相用二氯甲烷(150mL×3)萃取，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(300mL×4)洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，將濾液減壓蒸除溶劑，得到黃褐色固體。將該固體重結(jié)晶得到灰白色固體產(chǎn)物約16g(收率約94.3％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：10.32(s，1H)，7.91(d，1H)，7.81(t，1H)，7.76(d，1H)，7.61-7.56(m，5H)，7.42(t，1H)。MS(ESI)m/z：247.2[M+H]⁺，269.2[M+Na]⁺。

步驟2：N-鄰氰基苯基-4-羥甲基-1H-吲哚的合成：

將N-鄰氰基苯基吲哚-4-甲醛(10g，40.65mmol)溶于乙醇(100mL)和四氫呋喃(50mL)的混合液中，于冰浴下攪拌。邊攪拌邊緩慢加入硼氫化鈉(386mg，10.16mmol)，添加完畢后于室溫下攪拌反應(yīng)。TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，加入200mL水終止反應(yīng)。用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，合并有機(jī)相，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓蒸除溶劑，得到淡黃色固體。將該固體重結(jié)晶得到灰白色固體約10g(99.2％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.88(d，1H)，7.78(t，1H)，7.63(d，1H)，7.54(t，1H)，7.46(d，1H)，7.32-7.26(m，3H)，6.94(d，1H)，5.06(s，2H)。MS(ESI)m/z：249.2[M+H]⁺，271.2[M+Na]⁺。

步驟3：N-鄰氰基苯基-4-溴甲基-1H-吲哚的合成

將N-鄰氰基苯基-4-羥甲基吲哚(500mg，2.02mmol)溶于100mL無(wú)水二氯甲烷中，于冰浴下攪拌，緩慢慢滴加含35％左右溴化氫的醋酸溶液(0.5mL)。滴畢，冰浴下攪拌1-2h。往反應(yīng)液中加入50mL二氯甲烷和150mL水，取有機(jī)相；用二氯甲烷(100mL×3)萃取水相三次，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(100mL×3)洗滌三次，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò) 濾，將濾液減壓蒸除溶劑，得到灰色固體。對(duì)所得固體進(jìn)行重結(jié)晶得到灰白色固體產(chǎn)物約500mg(收率約80.0％)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.88(d，1H)，7.79(t，1H)，7.63(d，1H)，7.57-7.51(m，2H)，7.33-7.22(m，3H)，6.97(d，1H)，4.89(s，2H)。MS(ESI)m/z：311.0[M+H]⁺，313.0[M+2+H]⁺。

步驟4：3-(1-((2-氰基)苯基)-1H-吲哚-5-基)甲基-2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬-1-烯-4-酮的合成：

將雜螺環(huán)酮化合物(500mg，2.58mmol)溶于20mLN，N-二甲基甲酰胺中，加入鈉氫(124mg，5.16mmol)，于室溫下攪拌30min。緩慢滴加含N-鄰氰基苯基-4-溴甲基吲哚(960mg，3.1mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)，室溫下繼續(xù)攪拌約2h，TLC監(jiān)測(cè)至反應(yīng)完全。過(guò)濾，濾餅用二氯甲烷(10mL×3)洗滌三次，向?yàn)V液中加入200mL二氯甲烷和200mL水，分取有機(jī)相；用二氯甲烷(150mL×3)萃取水相三次，合并有機(jī)相。有機(jī)相用飽和食鹽水(300mL×4)洗滌四次，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾。將濾液減壓蒸除溶劑，得到黃褐色固體。將該固體重結(jié)晶得到灰白色固體產(chǎn)物約750mg(收率約68.6％)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ：7.83(m，1H)，7.73(m，1H)，7.56(d，1H)，7.51(m，2H)，7.41(m，1H)，7.28(m，1H)，7.07(m，1H)，6.71(d，1H)，4.79(s，2H)，1.30-2.38(m，14H)，0.85(t，3H).MS(ESI)m/z：425.4[M+1]⁺。

步驟5：3-(1-(2-(1H-四氮唑-5-基)苯基)-1H-吲哚-5-基)甲基-2-丁基-1，3-二氮雜螺環(huán)[4，4]壬-1-烯-4-酮的合成

將雜螺環(huán)酮吲哚苯腈化合物(437mg，1.0mmol)溶于8mL的N，N-二甲基甲酰胺中，加入NaN₃(102mg，6.0mmol)和Bu₃SnCl(2.4mL，6.0mmol)，N₂保護(hù)下，攪拌回流約24h。將反 應(yīng)液倒入10mL冰水中，用1mol/L HCl溶液將pH值調(diào)至5-6。用二氯甲烷萃取(30mL×3)三次，合并有機(jī)相。有機(jī)相用水洗五次(20mL×5)，飽和食鹽水洗一次(30mL)，無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)相，過(guò)濾。將濾液減壓蒸除溶劑，對(duì)所得殘留物進(jìn)行柱層析(洗脫液，DCM∶CH₃OH＝60∶1)，得白色固體產(chǎn)物約400mg(收率約83.2％)。¹H NMR(400MHz，DMSO)：δ16.43(s，1H)，7.91(d，1H)，7.77(m，1H)，7.68(m，1H)，7.62(m，1H)，7.33(s，1H)，7.25(d，1H)，6.86(m，2H)，6.56(d，1H)，4.69(s，2H)，0.73-2.29(m，17H)。MS(ESI)m/z：468.5[M+1]⁺。

應(yīng)當(dāng)理解，這些實(shí)施例的用途僅用于說(shuō)明本發(fā)明而非意欲限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。此外，也應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的技術(shù)內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)、修改和/或變型，所有的這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書(shū)所限定的保護(hù)范圍之內(nèi)。