吲哚啉酮類化合物在制備預防治療炎性腸病藥物中的應用及用于預防治療炎性腸病的制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了吲哚啉酮類化合物中的至少一種在制備預防和治療炎性腸病的藥物中的應用，所述吲哚啉酮類化合物包括式(1)所示的化合物和式(2)所示的化合物，其中，在式(1)和式(2)中，R1和R2相同或不同，各自獨立地為H或R，且R為n為0-2的整數(shù)，X為氫或鹵素。本發(fā)明還公開了一種用于預防和治療炎性腸病的制劑，該制劑中含有活性成分和輔料，所述活性成分包括吲哚啉酮類化合物中的至少一種，所述吲哚啉酮類化合物包括式(1)所示的化合物和式(2)所示的化合物。將含有本發(fā)明所述的吲哚啉酮類化合物的藥物用于預防和治療炎性腸病時能夠取得很好的預防和治療效果。
【專利說明】
吲哚啉酮類化合物在制備預防治療炎性腸病藥物中的應用 及用于預防治療炎性腸病的制劑
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領域，具體地，涉及一種吲哚啉酮類化合物在制備預防和治療炎 性腸病的藥物中的應用以及一種用于預防和治療炎性腸病的制劑。
【背景技術】
[0002] 炎性腸病，簡稱IBD，是一種特殊的慢性腸道炎癥性疾病，主要包括克羅恩?。á牵?和結腸炎（特別地，例如潰瘍性結腸炎（UC))。近30年來，我國IBD發(fā)病率有不斷攀升的趨 勢。根據(jù)國內文獻報道，近5年的病例數(shù)是上世紀90年代同期的8倍，IBD已逐漸成為我國 消化科的常見病。IBD的病因和發(fā)病機制尚未完全明確，已知腸道粘膜免疫系統(tǒng)異常反應所 導致的炎癥反應在IBD發(fā)病中起重要作用，認為這是由多因素相互作用所致，主要包括環(huán) 境、遺傳、感染和免疫因素，其中特定基因突變或缺失導致的遺傳易感性是一個重要因素。
[0003] 潰瘍性結腸炎是IBD的主要形式之一，典型特征為結腸及直腸的慢性炎癥。近年 來，UC發(fā)病率呈現(xiàn)逐漸升高的趨勢。UC病人出現(xiàn)黏液性或非黏液性血便、腹痛、發(fā)熱及體重 下降。UC致病機制主要是由于在大腸內部出現(xiàn)未知環(huán)境因素導致的異常免疫反應。研究表 明多種炎癥細胞因子，包括IL-4、IL-5、IL-6、IL-10及TNF α等在介導免疫反應中發(fā)揮重要 作用。對其發(fā)病機制的深入研究引發(fā)了 UC的多種靶向炎癥因子的治療藥物的發(fā)現(xiàn)。這些 靶向藥物與傳統(tǒng)藥物不同，不會抑制整體的免疫系統(tǒng)，作用機制也更特異。在這些炎癥因子 中，對TNFa的研究最為廣泛。TNFa由活化的巨噬細胞及T淋巴細胞分泌，并導致巨噬細 胞及T淋巴細胞的進一步活化、血管內皮細胞上黏附分子的表達及中性粒細胞的聚集，最 終引起炎癥程度不斷增強。在UC病人的結腸組織、血清、糞便及尿液中可檢測到TNF a的 水平明顯升高。因此，TNFa是生物制劑的非常有吸引力的靶點。
[0004] 美國FDA已經批準三種TNF a拮抗劑用于治療UC和克羅恩病（⑶）。雖然TNF a 拮抗劑的治療取得了一定成效，但仍有部分病人需要皮質激素類治療發(fā)生原發(fā)或繼發(fā)性的 TNFa拮抗劑抗性。
[0005] 治療失效的情況一般分為兩類：原發(fā)性失效和繼發(fā)性失效。在原發(fā)失效病人中， 初次使用治療藥物并不能緩解臨床癥狀。在繼發(fā)性失效病人中，初次治療有效，但后續(xù)治療 中則逐漸喪失療效。因此，其他的炎癥通路關鍵因子也被開發(fā)為治療藥物的靶點。這些因 子包括參與淋巴細胞迀移的黏附分子（整合素，ICAM，VCAM等），其他細胞因子（如IL-12、 IL-23、IL-10)及 T 淋巴細胞受體（CD28、CD25)等。
[0006] 結腸炎是結腸癌發(fā)生的最重要風險因素。潰瘍性結腸炎的患者發(fā)生結腸癌的幾率 高于正常人，統(tǒng)計顯示：左半結腸炎患者的癌變率是正常人的2. 8倍，全結腸炎患者的癌變 率是正常人15倍，而幼年起病的全結腸炎患者的癌變率是正常人的162倍。
[0007] 因此，開發(fā)一種新的用于預防和治療炎性腸病疾病的藥物具有重要意義。

【發(fā)明內容】

[0008] 本發(fā)明的目的是提供一種吲哚啉酮類化合物在制備預防和治療炎性腸病的藥物 中的應用以及一種用于預防和治療炎性腸病的制劑。
[0009] 為了實現(xiàn)上述目的，一方面，本發(fā)明提供一種吲哚啉酮類化合物中的至少一種在 制備預防和治療炎性腸病的藥物中的應用，所述吲哚啉酮類化合物包括式（1)所示的化合 物和式（2)所示的化合物，
[0011] 其中，在式⑴和式⑵中，RJPR2相同或不同，各自獨立地為H或R，且R為
η為0-2的整數(shù)，X為氫或鹵素。
[0012] 另一方面，本發(fā)明提供一種用于預防和治療炎性腸病的制劑，該制劑中含有活性 成分和輔料，所述活性成分包括吲哚啉酮類化合物中的至少一種，以所述制劑的總重量計， 所述吲哚啉酮類化合物的含量為0.5-100重量％，所述吲哚啉酮類化合物包括式（1)所示 的化合物和式（2)所示的化合物，
[0014] 其中，在式⑴和式（2)中，RJPR2相同或不同，各自獨立地為H或R，且R為
η為0-2的整數(shù)，X為氫或鹵素。
[0015] 將含有本發(fā)明所述的吲哚啉酮類化合物的藥物用于預防和治療炎性腸病時能夠 取得很好的預防和治療效果，而且，本發(fā)明所述的含有吲哚啉酮類化合物的藥物毒性低、生 物利用度高。
[0016] 進一步地，本發(fā)明所述的用于預防和治療炎性腸病的制劑在預防和治療炎性腸病 時具有很好的預防和治療效果，而且，本發(fā)明所述的用于預防和治療炎性腸病的制劑還具 有毒性低和生物利用度高的優(yōu)點。
[0017] 特別地，從本發(fā)明的實施例的結果可以看出：B引哚啉酮類化合物能夠預防炎性腸 病，并且抑制小鼠體重下降，在給予DSS后預先服用吲哚啉酮類化合物的小鼠的疾病指數(shù) 明顯低于未預先服用吲哚啉酮類化合物的小鼠的疾病指數(shù)。而且，吲哚啉酮類化合物能夠 抑制DSS引起的小鼠結腸長度縮短。病理檢測發(fā)現(xiàn)預先服用吲哚啉酮類化合物可抑制DSS 誘導的結腸結構破壞及炎細胞浸潤。
[0018] 進一步地，本發(fā)明的實施例的結果還表明：B引哚啉酮類化合物能夠治療炎性腸病， 并且抑制小鼠體重下降，在給予DSS后，各組小鼠的體重普遍降低，疾病指數(shù)增高，而在給 藥吲哚啉酮類化合物后，能夠明顯抑制小鼠的體重降低，降低疾病指數(shù)，并呈現(xiàn)劑量效應相 關性。而且，吲哚啉酮類化合物能夠治療由DSS引起的小鼠結腸長度縮短。病理檢測發(fā)現(xiàn) 吲哚啉酮類化合物可治療由DSS誘導的結腸結構破壞及炎細胞浸潤。
[0019] 本發(fā)明的其它特征和優(yōu)點將在隨后的【具體實施方式】部分予以詳細說明。
【具體實施方式】
[0020] 以下對本發(fā)明的【具體實施方式】進行詳細說明。應當理解的是，此處所描述的具體 實施方式僅用于說明和解釋本發(fā)明，并不用于限制本發(fā)明。
[0021] -方面，本發(fā)明提供了一種吲哚啉酮類化合物中的至少一種在制備預防和治療炎 性腸病的藥物中的應用，所述吲哚啉酮類化合物包括式（1)所示的化合物和式（2)所示的 化合物，
[0023] 其中，在式（1)和式（2)中，M5PR2相同或不同，各自獨立地為H或R，且R為
η為0-2的整數(shù)，X為氫或鹵素。
[0024] 在本發(fā)明中，所述η可以為0、1和2中的任意整數(shù)。
[0025] 在本發(fā)明中，所述鹵素包括氟、氯、溴和碘中的至少一種。
[0026] 在本發(fā)明中，需要特別說明的是，在R中，對所述X的取代位置沒有特別的限定，可 以為鄰位、間位和對位取代中的任意一種。
[0027] 在本發(fā)明中，對各種吲哚啉酮類化合物的用量比沒有特別的限定，本領域技術人 員在了解了本發(fā)明的技術方案后可以根據(jù)本領域內的常規(guī)用量比例進行選擇。
[0028] 在本發(fā)明中，對所述吲哚啉酮類化合物的制備方法沒有特別的限定，本領域技術 人員可以根據(jù)本領域內的公知常識制備本發(fā)明所述的吲哚啉酮類化合物。特別優(yōu)選情況 下，本發(fā)明所述的吲哚啉酮類化合物可以根據(jù)CN101314584A中提供的方法制備得到。
[0029] 優(yōu)選情況下，在本發(fā)明中，所述吲哚啉酮類化合物可以包括式（3)所示的化合物、 式（4)所示的化合物、式（5)所示的化合物和式（6)所示的化合物，
[0030]
[0031] 也就是說，在本發(fā)明的吲哚啉酮類化合物中的至少一種在制備預防和治療炎性腸 病的藥物中的應用中，所述吲哚啉酮類化合物可以包括式（3)所示的化合物、式（4)所示的 化合物、式（5)所示的化合物和式（6)所示的化合物中的至少一種。
[0032] 根據(jù)本發(fā)明的一種優(yōu)選的【具體實施方式】，在本發(fā)明中，所述吲哚啉酮類化合物為 上述式（3)所示的化合物、式（4)所示的化合物、式（5)所示的化合物和式（6)所示的化合 物。在本發(fā)明中，當所述吲哚啉酮類化合物為式（3)所示的化合物、式（4)所示的化合物、 式（5)所示的化合物和式（6)所示的化合物時，對式（3)所示的化合物、式（4)所示的化合 物、式（5)所示的化合物和式（6)所示的化合物的用量比例沒有特別的限定，本領域技術人 員可以在極其寬泛的范圍內選擇上述四種化合物的用量比，例如，本發(fā)明的實施例中示例 性地使用了相同摩爾比的上述四種化合物用來制備治療炎性腸病的藥物，本領域技術人員 不應理解為對本發(fā)明的范圍的限制。
[0033] 根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選的【具體實施方式】，在本發(fā)明中，所述吲哚啉酮類化合物 為式（3)所示的化合物，
[0034]
[0035] 在本發(fā)明的吲哚啉酮類化合物中的至少一種在制備預防和治療炎性腸病的藥物 中的應用中，在所述藥物中，所述吲哚啉酮類化合物的含量可以為0. 5-100重量％，特別優(yōu) 選情況下，所述吲哚啉酮類化合物的含量為5-95重量％。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明的吲哚啉酮類化合物中的至少一種在制備預防和治療炎性腸病的藥 物中的應用，所述藥物可以為丸劑、膏劑、片劑、口服液劑、皮下注射劑和靜脈注射劑中的至 少一種。
[0037] 根據(jù)本發(fā)明的吲哚啉酮類化合物中的至少一種在制備預防和治療炎性腸病的藥 物中的應用，優(yōu)選所述炎性腸病包括結腸炎。
[0038] 另一方面，本發(fā)明提供了一種用于預防和治療炎性腸病的制劑，該制劑中含有活 性成分和輔料，所述活性成分包括吲哚啉酮類化合物中的至少一種，以所述制劑的總重量 計，所述吲哚啉酮類化合物的含量為〇. 5-100重量％，所述吲哚啉酮類化合物包括式（1)所 示的化合物和式（2)所示的化合物，
[0040] 其中，在式（1)和式（2)中，M5PR2相同或不同，各自獨立地為H或R，且R為
η為0-2的整數(shù)，X為氫或鹵素。
[0041] 根據(jù)本發(fā)明所述的用于預防和治療炎性腸病的制劑，優(yōu)選情況下，所述吲哚啉酮 類化合物的含量為5-95重量％。
[0042] 根據(jù)本發(fā)明所述的用于預防和治療炎性腸病的制劑，優(yōu)選所述吲哚啉酮類化合物 包括式（3)所示的化合物、式（4)所示的化合物、式（5)所示的化合物和式（6)所示的化合 物_
[0044] 特別優(yōu)選情況下，在本發(fā)明所述的用于預防和治療炎性腸病的制劑中，所述吲哚 啉酮類化合物為式（3)所示的化合物，
[0045]
[0046] 在本發(fā)明所述的用于預防和治療炎性腸病的制劑中，所述制劑可以包括丸劑、膏 劑、片劑、口服液劑、皮下注射劑和靜脈注射劑中的至少一種。
[0047] 將含有本發(fā)明所述的吲哚啉酮類化合物的藥物用于預防和治療炎性腸病時能夠 取得很好的預防和治療效果，而且，本發(fā)明所述的含有吲哚啉酮類化合物的藥物毒性低、生 物利用度高。
[0048] 進一步地，本發(fā)明所述的用于預防和治療炎性腸病的制劑在預防和治療炎性腸病 時具有很好的預防和治療效果，而且，本發(fā)明所述的用于預防和治療炎性腸病的制劑還具 有毒性低和生物利用度高的優(yōu)點。
[0049] 以下將通過實施例對本發(fā)明進行詳細描述。以下實施例中，在沒有特別說明的情 況下，所使用的各種試劑和材料均來自市售。
[0050] 在以下實施例中，所使用的吲哚啉酮類化合物根據(jù)CN101314584A中提供的方法 制備得到。
[0051] 葡聚糖硫酸酯鈉（DSS)誘導的小鼠炎性腸?。ńY腸炎）模型是目前應用最為廣泛 的模型，已經作為IBD及結腸癌研究中的重要工具。本發(fā)明在以下實施例中采用DSS誘導 的結腸炎模型評價吲哚啉酮類化合物對IBD，特別地，對結腸炎的預防和治療作用。
[0052] 在以下實施例中所使用的小鼠購自維通利華實驗動物技術有限公司。在以下實施 例中，所述小鼠的體重均為各組小鼠的體重平均值土標準差（g)。
[0053] 在以下實施例中，疾病指數(shù)的評價方法如表1中所示：
[0054] 表 1 LUU56」 頭她例丄
[0057] 本實施例用于說明本發(fā)明所述的式（3)所示的化合物在制備預防炎性腸病的藥 物中的應用。
[0058] 選50只小鼠，隨機分成5組，分別命名為低劑量組、中劑量組、高劑量組、對照組1 和對照組2。按照各劑量組的劑量要求，分別取適量式（3)所示的化合物溶于0. 5重量％的 羧甲基纖維素鈉（CMC-Na)水溶液中，按照表2中的劑量采用灌胃方式對各小鼠給藥，給藥 周期為7天，且每天一次，同時，每次對對照組1和對照組2給予相同體積（200微升，下同） 的0. 5重量％的CMC-Na水溶液進行灌胃處理，按照上述給藥方式給藥7天后停止給藥，改 為對低劑量組、中劑量組、高劑量組和對照組1小鼠均給予喂造模水（該造模水中含有3重 量％的DSS，下同）7天，而對照組2給予連續(xù)正常喂水（該水中不含有DSS，下同）7天，并 且每天測量各組小鼠的體重，取各組小鼠的體重平均值土標準差（g)記錄于表3中，7天后 斷頸處死各組小鼠，解剖并檢測各組小鼠結腸的平均長度和病理情況，記錄于表2中。并且 評價處死前各組小鼠的疾病指數(shù)（腹瀉、大便潛血的綜合評價指標），記錄于表2中。
[0059] 在上述給式（3)所示的化合物和DSS周期中，每天按正常食量給予各組小鼠喂食 并且測量并記錄小鼠的體重平均值土標準差（g)。
[0060]表 2
[0064] 實施例2
[0065] 本實施例用于說明本發(fā)明所述的式（3)所示的化合物、式（4)所示的化合物、式 (5)所示的化合物和式（6)所示的化合物形成的組合物在制備預防炎性腸病的藥物中的應 用，其中，在本實施例中，所使用的式（3)所示的化合物、式（4)所示的化合物、式（5)所示 的化合物和式（6)所示的化合物的用量摩爾比為1 :1 :1 :1。
[0066] 本實施例采用與實施例1相同的方法進行，所不同的是，吲哚啉酮類化合物的種 類不同，也就是說，實施例1中使用的吲哚啉酮類化合物僅為式（3)所示的化合物，而本實 施例中使用的吲哚啉酮類化合物為摩爾比為1 :1 :1 :1的式（3)所示的化合物、式（4)所示 的化合物、式（5)所示的化合物和式（6)所示的化合物。其余均與實施例1中相同。
[0067] 本實施例中各組小鼠的相應情況列于表4和表5中。
[0068] 表 4
[0069]
[0072] 從上述實施例1和實施例2的結果可以看出，吲哚啉酮類化合物能夠預防結腸炎， 并且抑制小鼠體重下降，在給予DSS后預先服用吲哚啉酮類化合物的小鼠的疾病指數(shù)明顯 低于未預先服用吲哚啉酮類化合物的小鼠的疾病指數(shù)，并呈現(xiàn)劑量效應相關性。而且，吲哚 啉酮類化合物能夠抑制DSS引起的小鼠結腸長度縮短。病理檢測發(fā)現(xiàn)預先服用吲哚啉酮類 化合物可抑制DSS誘導的結腸結構破壞及炎細胞浸潤。
[0073] 實施例3
[0074] 本實施例用于說明本發(fā)明所述的式（3)所示的化合物在制備治療炎性腸病的藥 物中的應用。
[0075] 選50只小鼠，隨機分成5組，取1組命名為對照組2,其余4組隨機混養(yǎng)并待進 一步分組。對對照組2給予連續(xù)正常喂水，對其余4組均給予喂造模水（含有3重量％的 DSS)，連續(xù)7天。7后，將上述混養(yǎng)的4組重新進行隨機分組，并且分別命名為低劑量組、中 劑量組、高劑量組和對照組1。按照表6中的劑量要求分別對各劑量組進行給藥，具體給藥 方法為：分別取適量式（3)所示的化合物溶于0. 5重量％的CMC-Na水溶液中，按照表6中 的劑量采用腹腔注射方式（注射量為200微升）分別對低劑量組、中劑量組和高劑量組小 鼠進行給藥，而對照組1則給予腹腔注射相同體積的0. 5重量％的CMC-Na水溶液，給藥周 期為7天，每天給藥一次，對照組2仍然給予正常喂水，每天測量各組小鼠的體重土標準差 (g)，記錄于表7中。
[0076] 7天后停止實驗，評價各組小鼠的疾病指數(shù)于表6中，并斷頸處死低劑量組、中劑 量組、高劑量組、對照組1和對照組2的小鼠，解剖并檢測各組小鼠結腸的平均長度和病理 情況，記錄于表6中。
[0077] 表 6
[0081] 實施例4
[0082] 本實施例用于說明本發(fā)明所述的式（3)所示的化合物、式（4)所示的化合物、式 (5)所示的化合物和式（6)所示的化合物形成的組合物在制備治療炎性腸病的藥物中的應 用，其中，在本實施例中，所使用的式（3)所示的化合物、式（4)所示的化合物、式（5)所示 的化合物和式（6)所示的化合物的用量摩爾比為1 :1 :1 :1。
[0083] 本實施例采用與實施例3相同的方法進行，所不同的是，吲哚啉酮類化合物的種 類不同，也就是說，實施例3中使用的吲哚啉酮類化合物僅為式（3)所示的化合物，而本實 施例中使用的吲哚啉酮類化合物為摩爾比為1 :1 :1 :1的式（3)所示的化合物、式（4)所示 的化合物、式（5)所示的化合物和式（6)所示的化合物。其余均與實施例3中相同。
[0084] 本實施例中各組小鼠的相應情況列于表8和表9中。即，表8為各組小鼠給吲哚 啉酮類化合物的劑量、在實驗周期中的疾病指數(shù)以及解剖后獲得的結腸平均長度和病理 情況；表9表示各組小鼠在給藥吲哚啉酮類化合物的周期中每天的體重平均值土標準差 (g) 〇
[0085]表 8
[0089] 從上述實施例3和實施例4的結果可以看出，吲哚啉酮類化合物能夠治療結腸炎， 并且抑制小鼠體重下降，在給予DSS后，各組小鼠的體重普遍降低，而且疾病指數(shù)高，而在 給藥吲哚啉酮類化合物后，能夠明顯抑制小鼠的體重降低并且在給藥吲哚啉酮類化合物的 周期的后期能夠明顯使得小鼠的體重增加，而疾病指數(shù)明顯降低，并呈現(xiàn)劑量效應相關性。 而且，吲哚啉酮類化合物能夠治療由DSS引起的小鼠結腸長度縮短。病理檢測發(fā)現(xiàn)吲哚啉 酮類化合物可治療由DSS誘導的結腸結構破壞及炎細胞浸潤。
[0090] 以上詳細描述了本發(fā)明的優(yōu)選實施方式，但是，本發(fā)明并不限于上述實施方式中 的具體細節(jié)，在本發(fā)明的技術構思范圍內，可以對本發(fā)明的技術方案進行多種簡單變型，這 些簡單變型均屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0091] 另外需要說明的是，在上述【具體實施方式】中所描述的各個具體技術特征，在不矛 盾的情況下，可以通過任何合適的方式進行組合，為了避免不必要的重復，本發(fā)明對各種可 能的組合方式不再另行說明。
[0092] 此外，本發(fā)明的各種不同的實施方式之間也可以進行任意組合，只要其不違背本 發(fā)明的思想，其同樣應當視為本發(fā)明所公開的內容。
【主權項】
1. 嗎I噪嘟酬類化合物中的至少一種在制備預防和治療炎性腸病的藥物中的應用，所述 嗎I噪嘟酬類化合物包括式（1)所示的化合物和式（2)所示的化合物，戎（2)， 巧中，在式（1)和式似中，R郝R 2相同或不同，各自獨立地為H或R，且R為n為0-2的整數(shù)，X為氨或面素。2. 根據(jù)權利要求1所述的應用，其中，所述嗎I噪嘟酬類化合物包括式（3)所示的化合 物、式（4)所示的化合物、式（5)所示的化合物和式（6)所示的化合物，)c3. 根據(jù)權利要求1所述的應用，其中，所述嗎I噪嘟酬類化合物為式（3)所示的化合物，4. 根據(jù)權利要求1-3中任意一項所述的應用，其中，在所述藥物中，所述嗎I噪嘟酬類化 合物的含量為0. 5-100重量％。5. 根據(jù)權利要求1-4中任意一項所述的應用，其中，所述藥物為丸劑、膏劑、片劑、口服 液劑、皮下注射劑和靜脈注射劑中的至少一種。6. 根據(jù)權利要求1-4中任意一項所述的應用，其中，所述炎性腸病包括結腸炎。7. -種用于預防和治療炎性腸病的制劑，該制劑中含有活性成分和輔料，其特征在于， 所述活性成分包括嗎I噪嘟酬類化合物中的至少一種，W所述制劑的總重量計，所述嗎I噪嘟 酬類化合物的含量為0.5-100重量％，所述嗎I噪嘟酬類化合物包括式（1)所示的化合物和 式（2)所示的化合物，式（2)， 其中，在式（I)和式似中，R郝R 2相同或不同，各自獨立地為H或R，且R為n為0-2的整數(shù)，X為氨或面素。8. 根據(jù)權利要求7所述的制劑，其中，所述嗎I噪嘟酬類化合物的含量為5-95重量％。9. 根據(jù)權利要求7或8所述的制劑，其中，所述嗎I噪嘟酬類化合物包括式做所示的化 合物、式（4)所示的化合物、式（5)所示的化合物和式（6)所示的化合物，優(yōu)選所述嗎I噪嘟酬類化合物為式（3)所示的化合物，10. 根據(jù)權利要求7-9中任意一項所述的制劑，其中，所述制劑包括丸劑、膏劑、片劑、 口服液劑、皮下注射劑和靜脈注射劑中的至少一種。
【文檔編號】A61P1/00GK105982894SQ201510053680
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月2日
【發(fā)明人】李長燕, 楊曉明, 王林, 張首國, 張超, 王坤平, 劉靖, 王海勇, 彭濤, 詹軼群, 溫曉雪, 顏海燕
【申請人】中國人民解放軍軍事醫(yī)學科學院放射與輻射醫(yī)學研究所