一種阿普斯特晶型s及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿普斯特晶型S及其制備方法，屬于藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。該阿普斯特晶型S的差熱分析顯示在100～180℃之間只有一個吸熱峰，151±3℃；熱重分析顯示不含結(jié)晶溶劑及結(jié)晶水；熔點(diǎn)為145～148℃。通過X?射線粉末衍射(XRPD)、熔點(diǎn)、差示掃描量熱(DSC)、熱重分析(TG)、紅外分析(IR)及核磁共振分析(NMR)確證。晶型S與文獻(xiàn)報(bào)道的晶型A、B、C、D、E、F、G、B+、I及Ⅱ明顯不同。本發(fā)明的阿普斯特晶型S對溫度、光照和濕度穩(wěn)定，不具有引濕性，有利于長期存放；S晶型純度高，異構(gòu)體雜質(zhì)小，同時結(jié)晶溶劑易于除去，制備方法簡單，易于重現(xiàn)，適合工業(yè)生產(chǎn)。
【專利說明】
一種阿普斯特晶型S及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種阿普斯特晶型S及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 藥物多晶型是藥物研發(fā)領(lǐng)域中較常見的現(xiàn)象，同時也是影響藥物質(zhì)量的重要因 素，如藥物的外觀，溶出度，生物等效性，溶解度，進(jìn)而影響到藥物的制劑穩(wěn)定性及藥效。不 同結(jié)晶工藝或結(jié)晶溶劑，會得到不同的晶型。因此在藥物研發(fā)中，應(yīng)積極探索，對比不同結(jié) 晶工藝，尋找一種純度高且穩(wěn)定性好，易于重現(xiàn)和工業(yè)化的晶型。
[0003] 阿普斯特(英文名:Apremilast;化學(xué)名：（S)-2-[ 1-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基)-2-甲磺?；一鵠-4-乙?；被愡胚徇?1，3-二酮;CAS號為608141-41-9)是一種磷酸二酯 酶(PDE4)的小分子抑制劑，用于治療有活動性銀肩病關(guān)節(jié)炎的成年患者。具體結(jié)構(gòu)式如下 式I:
[0004]
[0005] 阿普斯特于2014年3月在美國通過FDA并獲準(zhǔn)上市，主要用于治療銀肩病關(guān)節(jié)炎。 關(guān)于該藥物的晶型專利，中國專利CNl 02046167A公開了阿普斯特的七種晶型(A、B、C、D、E、F 和G)，其中B晶型較穩(wěn)定；中國專利CNl04761484A公開了阿普斯特新的晶型II，同時介紹了 II晶型比B晶型更穩(wěn)定；中國專利CN104892486A公開了阿普斯特另一種新的晶型B+，同時表 明B+晶型具有較高的穩(wěn)定性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的在于提供一種阿普斯特晶型S及其制備 方法，阿普斯特晶型S對溫度、光照和濕度穩(wěn)定，不具有引濕性，有利于長期存放;S晶型純度 高，異構(gòu)體雜質(zhì)小，同時結(jié)晶溶劑易于除去，制備方案簡單，易于重現(xiàn)，適合工業(yè)生產(chǎn)。
[0007] 為解決上述問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下：
[0008] -種式（I)所示的阿普斯特晶型S，
[0009]
[0010] a)其差熱分析顯示在100~180°C之間只有一個吸熱峰，151±3°C;
[0011] b)熱重分析顯示不含結(jié)晶溶劑及結(jié)晶水；
[0012] c)熔點(diǎn)為 145 ~148°C。
[0013]進(jìn)一步地，阿普斯特晶型S的X-射線粉末衍射圖在2Θ ± 〇. 2具有如下特征峰:7.83、 8·35、15·04、15·37、15·77、16·02、16·72、17·05、17·97、18·29、21·27、24·41、25·22、25·69。 [0014]更進(jìn)一步地，阿普斯特晶型S的X-射線粉末衍射圖具有如下特征：
[0016] 阿普斯特晶型S具有如圖1所示的X-射線粉末衍射圖。
[0017] 差示掃描熱量法測定阿普斯特晶型S在140~160Γ具有吸熱峰，其吸熱峰峰頂值 在 151.2。。。
[0018] 所述阿普斯特晶型S熱失重小于等于1%的質(zhì)量損失。
[0019] 本發(fā)明還提供了如上所述的阿普斯特晶型S的制備方法，具體步驟如下:將阿普斯 特溶解在溶劑中，待完全溶解，降低體系溫度至25°C~35°C，析晶，過濾，固體在烘箱中干燥 至恒重，得到阿普斯特晶型S。該制備方法獲得的阿普斯特晶型S基本上是高純的、穩(wěn)定的、 非吸濕性的，是一種可用于藥物制劑開發(fā)的晶型。
[0020] 具體地，所述溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、二氧六環(huán)、N，N-二甲 基甲酰胺等單一溶劑，或乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲 酰胺、水中的兩種或兩種以上的混合溶劑，所述溶劑用量為阿普斯特粗品的5~20倍，優(yōu)選 為10倍(體積質(zhì)量比）。
[0021] 進(jìn)一步地，所述混合溶劑各組分的體積比為二氧六環(huán)：乙醇=1:5~5:1，優(yōu)選1:3; 二氧六環(huán):異丙醇=1:5~5:1，優(yōu)選1:2;二甲基甲酰胺：乙醇=1:5~5:1，優(yōu)選1:3。
[0022] 待所述溶劑加入完畢后，體系的降溫速率為5~20 °C /h，優(yōu)選10 °C /h。
[0023] 相比現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的有益效果在于：
[0024] 本發(fā)明的阿普斯特晶型S對溫度、光照和濕度穩(wěn)定，不具有引濕性，有利于長期存 放;S晶型純度高，異構(gòu)體雜質(zhì)小，同時結(jié)晶溶劑易于除去，制備方法簡單，易于重現(xiàn)，適合工 業(yè)生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0025] 圖1為實(shí)施例1阿普斯特晶型S的X-射線粉末衍射圖(XRPD);
[0026] 圖2為實(shí)施例1阿普斯特晶型S的差熱分析圖(DSC);
[0027] 圖3為實(shí)施例2阿普斯特晶型S的X-射線粉末衍射圖(XRPD);
[0028] 圖4為實(shí)施例2阿普斯特晶型S的差熱分析圖(DSC);
[0029] 圖5為實(shí)施例2阿普斯特晶型S的熱重分析圖（TG);
[0030] 圖6為實(shí)施例2阿普斯特晶型S的紅外光譜圖（IR);
[0031 ]圖7為實(shí)施例2阿普斯特晶型S的核磁共振圖（1H-NMR);
[0032] 圖8為實(shí)施例2阿普斯特晶型S的核磁共振圖（13C-NMR);
[0033] 圖9為實(shí)施例2阿普斯特晶型S的質(zhì)譜分析圖(MS);
[0034] 圖10為實(shí)施例3阿普斯特晶型S的X-射線粉末衍射圖(XRPD);
[0035] 圖11為實(shí)施例3阿普斯特晶型S的差熱分析圖(DSC);
[0036] 圖12為對比例1阿普斯特晶型A的X-射線粉末衍射圖(XRPD);
[0037] 圖13為對比例1阿普斯特晶型A的差熱分析圖（DSC);
[0038] 圖14為對比例1阿普斯特晶型A的紅外光譜圖（IR);
[0039] 圖15為對比例2阿普斯特晶型B的X-射線粉末衍射圖(XRPD);
[0040] 圖16為對比例2阿普斯特晶型B的差熱分析圖(DSC);
[0041] 圖17為對比例2阿普斯特晶型B的紅外光譜圖（IR)。
【具體實(shí)施方式】
[0042]下面結(jié)合附圖和【具體實(shí)施方式】對本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)說明。
[0043]本發(fā)明提供了阿普斯特晶型S的制備方法，具體步驟如下:將阿普斯特粗品于特定 溫度溶解在溶解溶劑中，待完全溶解后，降低體系溫度，加入晶種，析晶，過濾，固體于烘箱 中真空干燥至恒重，得到阿普斯特晶型S。
[0044]具體地，溶解溶劑可以是乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺等單一溶劑，也可以是乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、乙腈、丙酮、二氧六環(huán)、N， N-二甲基甲酰胺、水中的兩種或兩種以上的混合溶劑，溶解溶劑的用量為阿普斯特粗品的5 ~20倍，優(yōu)選為10倍。析晶所用的溶劑為由二氧六環(huán)和乙醇或者二氧六環(huán)和異丙醇組成的 混合溶劑，優(yōu)選二氧六環(huán)與乙醇的混合溶劑體系，混合溶劑的用量為阿普斯特粗品的5~20 倍量(ml/g)，優(yōu)選10倍量(ml/g)。更優(yōu)選的，所述混合溶劑各組分的體積比二氧六環(huán)：乙醇 =5:1~1:5,優(yōu)選二氧六環(huán)：乙醇=1:3。
[0045] 具體地，溶解阿普斯特粗品的溫度為30~80°C，優(yōu)選50°C。
[0046] 優(yōu)選的，阿普斯特粗品溶解完全后，降低體系溫度的降溫速率每小時5~20°C，優(yōu) 選每小時降低10 °C ;降溫至25°C~35 °C，加入晶種，養(yǎng)晶Ih，再降溫至25°C以下養(yǎng)晶1~3h， 養(yǎng)晶溫度優(yōu)選為10~15°C，過濾，用乙醇洗滌，60°C烘干得到白色固體，即阿普斯特晶型S。 不同實(shí)驗(yàn)批次阿普斯特晶型S的X-射線粉末衍射圖譜可能略有不同，但2Θ在〇~30之間的主 要特征峰無區(qū)別，其差熱分析圖譜也基本無區(qū)別。
[0047] 上述制備方法可以將晶型A、B及晶型F轉(zhuǎn)變?yōu)榘⑵账固鼐蚐，所獲得的阿普斯特 晶型S基本上是高純的、穩(wěn)定的、非吸濕性的，是一種可用于藥物制劑開發(fā)的晶型。
[0048]檢測儀器及方法：
[0049] X射線粉末衍射(XRPD)所使用的儀器為BrukerD8AdvanceDiffractometer，配置有 Θ-2Θ測角儀、Mo單色儀、Lynxeye探測器。采集軟件是Diffrac Plus XRD Commander。儀器在 使用前用儀器自帶的標(biāo)準(zhǔn)品（一般為剛玉)校準(zhǔn)。檢測條件為:2Θ掃描角度范圍3~40°，步長 0.02°，速度0.2秒/步。檢測過程:采用銅靶波長為1.54nm的KaX-射線，在40kV和40mA的操作 條件下，樣品在室溫條件下測試，把需要檢測的樣品放在有機(jī)玻璃上。除非特別說明，樣品 在檢測前未經(jīng)研磨。
[0050] 差熱分析(DSC)數(shù)據(jù)采自于TAIns trumentsQ200MDSC，儀器控制軟件是Thermal Advantage，分析軟件是Universal Analysis。通常取1~10毫克樣品置于未加蓋(除非特別 說明）的鋁坩堝內(nèi)，以l〇°C/分鐘的升溫速度在40毫升/分鐘干燥氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下將樣品從(TC 升至250°C，同時TA軟件記錄樣品在升溫過程中的熱量變化。
[0051 ] 熱重分析（TGA)數(shù)據(jù)采自于TAIn strumen tsQ500TGA，儀器控制軟件是Thermal Advantage，分析軟件是Universal Analysis。通常取5~15mg樣品置于白金i甘堝內(nèi)，米用分 段高分辨檢測方式，以l〇°C/分鐘的升溫速度在40毫升/分鐘干燥氮?dú)獗Ｗo(hù)下將樣品從室溫 升至300°C，同時TA軟件記錄樣品在升溫過程中的重量變化。本發(fā)明中，脫溶劑溫度和熔點(diǎn) 均是按峰值溫度來報(bào)告的。
[0052] 傅里葉紅外光譜（IR)采用ATR設(shè)備，設(shè)備型號是BrukerTensor27,在4000-600(31^ 1 范圍內(nèi)對紅外吸收光譜采集，其中樣品和空白背景的掃描時間均為16秒，儀器分辨率為 4cm-1 〇
[0053] 如無特別說明，實(shí)施例均在室溫條件下操作。
[0054]如無特別說明，本發(fā)明所使用的原輔料均可以從市面上采購，或者可以通過本發(fā) 明描述的方案制備。
[0055] 需要說明的是，對于本發(fā)明所述阿普斯特晶型S的X-射線粉末衍射圖，不同儀器、 不同樣品及不同操作人員，X-射線粉末衍射圖譜的2Θ可能會略有變化，其數(shù)據(jù)相差大約1個 單位，相差0.5個單位，相差0.2個單位，相差0.1個單位，因此所給數(shù)據(jù)不能視為絕對的。同 樣地，對于阿普斯特晶型S的DSC圖譜，不同儀器、不同樣品及不同操作人員，DSC圖譜數(shù)據(jù)可 能會略有差異，其數(shù)值可能相差5°C，相差:TC，相差2°C，相差1°C，因此所給數(shù)據(jù)不能視為絕 對的。
[0056] 阿普斯特粗品的制備：
[0057] 參照美國專利US6962940的方法，將25g的（S)-2-(3-乙氧基-4-甲氧基苯基）-1-(甲基磺?；?_乙基-2-胺-N-乙酰基-L-亮氨酸鹽，12. Ig的3-乙酰氨基鄰苯二甲酸酐，冰乙 酸250ml加入500ml三口瓶中，反應(yīng)回流過夜，冷卻至低于50 °C，將溶劑真空濃縮至干，殘留 物用乙酸乙酯溶解，依次經(jīng)過水，飽和碳酸氫鈉溶液，食鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸 去溶劑，得到阿普斯特粗品。
[0058] 制備實(shí)施例1:
[0059]將阿普斯特A晶型3g，二氧六環(huán)7.5ml加入三口瓶中，加熱攪拌溶解，然后加入2~4 倍量的乙醇，降溫至28°C，緩慢析出固體，繼續(xù)攪拌，于20~25°C靜置過夜，過濾，乙醇洗滌， 60度干燥至恒重，得晶型S約2.2g，熔點(diǎn)144.6~146.1度。
[0060]其X-射線粉末衍射圖如圖1所示；
[0061 ]其差熱分析圖(DSC)如圖2所示，顯示樣品在153.5 °C具有吸熱峰。
[0062] 制備實(shí)施例2:
[0063]將阿普斯特粗品5. Og，二氧六環(huán)12.5ml加入三口瓶中，加熱攪拌溶解，然后加入2 ~4倍體積量的乙醇，降溫至30°C，加入晶型S作為晶種，攪拌Ih后析出固體，繼續(xù)攪拌，于15 ~20 °C攪拌過夜，過濾，乙醇洗滌，60 °C干燥至恒重，得晶型S約4.4g，熔點(diǎn)：145.8~146.6 cC。
[0064]其X-射線粉末衍射圖如圖3所示，阿普斯特晶型S的X-射線粉末衍射圖譜在2Θ± 0.2具有如下特征峰：7.83、8.35、15.04、15.77、16.02、16.72、17.05、25.22。
[0065]其差示掃描量熱法測定阿普斯特晶型S大約在140~160°C具有吸熱峰，其吸熱峰 峰頂值在151 ± 3°C，其差熱分析圖(DSC)如圖4所示。
[0066]本實(shí)施例的阿普斯特晶型S從20 °C加熱到約280 °C時，其熱重分析圖包含約1 %的 質(zhì)量損失，不含或基本不含結(jié)晶水或結(jié)晶溶劑，其熱重分析圖（TG)如圖5所示。
[0067]本實(shí)施例的阿普斯特晶型S紅外光譜圖（IR)如圖6所示，紅外光譜圖（IR)顯示阿普 斯特晶型S具有如下特征吸收峰：1697，1617,1523,1476,1391，1338,1297,1279,1263， 1235,1145,1131,1080,746〇
[0068]本實(shí)施例的阿普斯特晶型S核磁共振氫譜(1H-NMR)如圖7所示：δ (CDCl3); 1.47 (t， 3H);2.26(s，3H);2.87(s，3H);3.70-3.75(dd，lH) ;3.85(s，3H);4.08-4.14(q，2H);4.52-4.58(dd，lH);5.85-5.89(dd，lH) ;6.83-8.76(m，6H);9.45(s，lH)。
[0069]本實(shí)施例的阿普斯特晶型S核磁共振碳譜（13C-NMR)如圖8所示：δ (CDCl3); 14.69; 24.91；41.64；48.62；54.58；55.96；64.59；111.58；112.57；115.16；118.20；120.33； 124.98;129.32;131.08;136.10;137.66;148.72;149.86;167.48;169.11;169.52。
[0070]本實(shí)施例的阿普斯特晶型S的質(zhì)譜分析圖（MS)如圖9所示：顯示分子量460.5g/ mol 〇
[0071] 制備實(shí)施例3:
[0072]將阿普斯特A晶型8.5g，二氧六環(huán)21.2ml加入三口瓶中，加熱攪拌溶解，然后加入2 ~4倍量的乙醇，降溫至29°C，加入晶型S作為晶種，攪拌Ih后析出固體，繼續(xù)攪拌，于20~25 °C靜置過夜，過濾，乙醇洗滌，60 °C干燥至恒重，得晶型S約6.76g，熔點(diǎn)：145.0~146.0 °C。
[0073] 其X-射線粉末衍射圖如圖10所示；
[0074] 其差熱分析圖（DSC)如圖11所示，顯示樣品在151.5°C具有吸熱峰。
[0075] 制備實(shí)施例4:
[0076]將阿普斯特粗品5. Og，二氧六環(huán)10.0 ml加入三口瓶中，加熱攪拌溶解，然后加入2 ~4倍量的乙醇，降溫至33°C，加入晶型S作為晶種，攪拌Ih后析出固體，繼續(xù)攪拌，于20~25 °C靜置過夜，過濾，乙醇洗滌，60 °C干燥至恒重，得晶型S約4.43g，熔點(diǎn)：145.5~147. rc。 [0077] 制備實(shí)施例5:
[0078]將阿普斯特B晶型10.0 g，二氧六環(huán)20.0 ml加入三口瓶中，加熱攪拌溶解，然后加入 40ml異丙醇，降溫至35°C，加入晶型S作為晶種，攪拌Ih后析出固體，繼續(xù)攪拌，于20~25°C 靜置過夜，過濾，異丙醇洗滌，60°C干燥至恒重，得晶型S約8.52g，熔點(diǎn)：145.2~146.8°C。 [0079] 制備實(shí)施例6:
[0080]將阿普斯特粗品5 . Og，N，N-二甲基甲酰胺IOml加入三口瓶中，加熱攪拌溶解，然 后加入4倍量的乙醇，降溫至30°C，加入晶型S作為晶種，攪拌Ih后析出固體，繼續(xù)攪拌，于20 ~25 °C靜置過夜，過濾，乙醇洗滌，60°C干燥至恒重，得晶型S約4.25g，熔點(diǎn)：145.3~146.6 cC。
[0081]發(fā)明人在研究過程中發(fā)現(xiàn)，二氧六環(huán)/乙醇混合溶劑析晶時的攪拌速度對生成晶 型的類型有明顯影響。當(dāng)攪拌速度低于120r/min及高于200r/min時，析出晶型為B晶型及S 晶型的混晶。晶型B及晶型S的比例可以是任意的，也就是說混晶中晶型S與晶型B的比例在0 ~100%之間，混晶的熔點(diǎn)熔程為145~153°C，其中B晶型熔點(diǎn)152.5~154.(TC?；炀П壤?同，不同批次實(shí)驗(yàn)熔點(diǎn)測定超過148°C時，有時殘留少量固體，有時為不透明狀液體。
[0082]通過二氧六環(huán)/乙醇結(jié)晶得到的白色或類白色的阿普斯特晶型S產(chǎn)物，并獲得純度 達(dá)99.95%以上，單個雜質(zhì)小于0.1 %的阿普斯特成品，其產(chǎn)物的光學(xué)異構(gòu)體雜質(zhì)基本不發(fā) 生變化。而采用丙酮/乙醇工藝結(jié)晶得到的阿普斯特晶型B隨結(jié)晶次數(shù)增加，光學(xué)異構(gòu)體雜 質(zhì)會相應(yīng)增加，從而影響藥物的質(zhì)量。
[0083]制備實(shí)施例7:阿普斯特晶型S與晶型B混晶的制備
[0084]將阿普斯特粗品7.5g，二氧六環(huán)18.75ml加入三口瓶中，加熱攪拌溶解，攪拌轉(zhuǎn)速 120r/min，然后加入3倍量的乙醇，降溫至30°C，加入晶型S作為晶種，攪拌Ih后析出固體，繼 續(xù)攪拌，于20~25°C靜置過夜，過濾，乙醇洗滌，70°C干燥至恒重，得混晶約6.32g，熔點(diǎn)： 145.5 ~152.8。。。
[0085] 制備實(shí)施例4~6X-射線粉末衍射圖和差熱分析圖與制備實(shí)施例1~3的X-射線粉 末衍射圖和差熱分析圖基本相似，此處不再一一列舉。
[0086] 由制備實(shí)施例1-6及圖1~9可知，本發(fā)明所得的阿普斯特晶型S經(jīng)X-射線粉末衍射 (XRPD)、紅外光譜（IR，KBr壓片）、差熱分析（DSC)、熱重分析（TG)、核磁共振（ 1H-匪R，13C-匪R)及質(zhì)譜(MS)確證。熱重分析表明晶型S不含結(jié)晶溶劑及結(jié)晶水，差熱分析表明所得晶 型為單一晶型，X-射線粉末衍射表明與文獻(xiàn)報(bào)道的晶型A，B，C，D，E，F(xiàn)，G，II，B +和無定型完 全不同，為一種新的晶型。
[0087] 阿普斯特晶型S的結(jié)構(gòu)特征如式(I)所示：
[0088]
[0089]阿普斯特晶型S的X-射線粉末衍射圖（XRPD)在2Θ ±〇. 2處具有如下特征峰：7.83、 8·35、15·77、16·72、17·05〇
[0090] 進(jìn)一步地，阿普斯特晶型S的X-射線粉末衍射圖（XRPD)在2Θ ±0.2處具有如下特征 峰：7·83、8·35、15·04、15·77、16·02、16·72、17·05、25·22。
[0091] 更進(jìn)一步地，阿普斯特晶型S的X-射線粉末衍射圖（XRro)在2θ±〇.2處具有如下特 征峰：7·83、8·35、15·04、15·37、15·77、16·02、16·72、17·05、17·97、18·29、21·27、24·41、 25.22、25.69。
[0092] 阿普斯特晶型S的X-射線粉末衍射圖具有如下特征：
[0095]對比實(shí)施例1:阿普斯特晶型A的制備
[0096] 將IOg阿普斯特粗品及100mL無水乙醇加入250ml三口瓶中，攪拌回流溶清，降溫析 出固體，0~5°C養(yǎng)晶Ih，過濾，60°C烘干，得阿普斯特晶型A約9.7g，恪點(diǎn)：154.1~155.4°C。 [0097]其X-射線粉末衍射圖如圖12所示；
[0098]其差熱分析圖（DSC)如圖13所示，顯示樣品在158.9 °C具有吸熱峰；
[0099] 其紅外光譜圖（IR)如圖14所示。
[0100]對比實(shí)施例2:阿普斯特晶型B的制備
[0101] 將阿普斯特粗品IOg溶于25ml丙酮中，升溫至50°C，攪拌溶清，加入100mL無水乙 醇，降溫析晶，〇~5 °C養(yǎng)晶Ih，過濾，60 °C烘干，得阿普斯特B晶型9.5g，熔點(diǎn)：152.8~154.0 cC。
[0102]其X-射線粉末衍射圖如圖15所示；
[0103]其差熱分析圖（DSC)如圖16所示，顯示樣品在158.1°C具有吸熱峰；
[0104] 其紅外光譜圖（IR)如圖17所示。
[0105] 通過對比制備實(shí)施例1~3所得的阿普斯特晶型S與對比實(shí)施例1~2所得的晶型A、 晶型B的X-射線粉末衍射圖和差熱分析圖可知，阿普斯特晶型S與晶型A、晶型B完全不同，為 一種新的晶型。
[0106] 阿普斯特晶型S的穩(wěn)定性試驗(yàn)
[0107] 以制備實(shí)施例2所制得的阿普斯特晶型S作為試驗(yàn)品，其熔點(diǎn)為145.8~146.6 °C、 純度為99.978%、^脫乙?；s質(zhì)為0.022%，分三份分別在光照450011、高溫60°(：、高濕 92.5%的條件下進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)，分別測定第5天和第10天的熔點(diǎn)、第10天的純度、N-脫乙 ?；s質(zhì)，其結(jié)果如表1所示。
[0108] 表1穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
[0110] 穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果表明：在光照、高溫、高濕等條件下，阿普斯特晶型S均無明顯變 化，其純度為99.975%左右，最大N-脫乙?；s質(zhì)為0.025%。
[0111] 阿普斯特晶型S的引濕性試驗(yàn)：
[0112] 按照 < 中國藥典多2010年版中附錄相關(guān)要求，對制備實(shí)施例2所制得的阿普斯特 晶型S進(jìn)行引濕性試驗(yàn)，結(jié)果顯示阿普斯特晶型S無引濕性，試驗(yàn)過程中稱量的具體試驗(yàn)數(shù) 據(jù)如表2所示。
[0113] 表2引濕性試驗(yàn)結(jié)果
[0115]上述實(shí)施方式僅為本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式，不能以此來限定本發(fā)明保護(hù)的范圍， 本領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明的基礎(chǔ)上所做的任何非實(shí)質(zhì)性的變化及替換均屬于本發(fā)明所 要求保護(hù)的范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式(I)所示的阿普斯特晶型s， 其特征在于：a) 其差熱分析顯示在100~180 °C之間只有一個吸熱峰，151 ± 3 °C ; b) 熱重分析顯示不含結(jié)晶溶劑及結(jié)晶水； c) 熔點(diǎn)為145~148°C。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿普斯特晶型S，其特征在于:其X-射線粉末衍射圖在2θ±〇. 2 具有如下特征峰：7.83、8· 35、15.04、15.37、15.77、16.02、16.72、17.05、17.97、18.29、 21·27、24·41、25·22、25·69。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的阿普斯特晶型S，其特征在于:其X-射線粉末衍射圖具有如下 特征：4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3所述的阿普斯特晶型S，其特征在于:其具有如圖1所示的X-射線 粉末衍射圖。5. 根據(jù)權(quán)利要求1~3所述的阿普斯特晶型S，其特征在于:差示掃描熱量法測定阿普斯 特晶型S在140~160°C具有吸熱峰，其吸熱峰峰頂值在151.2°C。6. 根據(jù)權(quán)利要求1~3所述的阿普斯特晶型S，其特征在于:所述阿普斯特晶型S熱失重 小于等于1 %的質(zhì)量損失。7. -種如權(quán)利要求1所述的阿普斯特晶型S的制備方法，其特征在于:將阿普斯特溶解 在溶劑中，待完全溶解，降低體系溫度至25°C~35°C，析晶，過濾，固體在烘箱中干燥至恒 重，得到阿普斯特晶型S。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于:所述溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、正丁 醇、乙腈、丙酮、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺等單一溶劑，或乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、乙 腈、丙酮、二氧六環(huán)、N，N-二甲基甲酰胺、水中的兩種或兩種以上的混合溶劑，所述溶劑用量 為阿普斯特粗品的5~20倍，優(yōu)選為10倍。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于:所述混合溶劑各組分的體積比為二氧 六環(huán)：乙醇=1:5~5:1，優(yōu)選1:3;二氧六環(huán):異丙醇=1:5~5:1，優(yōu)選1:2;二甲基甲酰胺：乙 醇=1:5~5:1，優(yōu)選1:3。10. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于:待所述溶劑加入完畢后，體系的降溫 速率為5~20°C/h，優(yōu)選10°C/h。
【文檔編號】C07D209/48GK106008315SQ201610438666
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月16日
【發(fā)明人】尹邦志, 左斌海, 柯興斌, 廖向彬, 許華鋒, 鐘天明
【申請人】珠海聯(lián)邦制藥股份有限公司