一種降糖藥物米格列奈鈣的制備方法
【專利摘要】一種降糖藥物米格列奈鈣的制備方法，?5℃~10℃下，將30?60g 2?苯亞甲基?3?（順式全氫異吲哚基?2?羰基）丙酸溶于200?500毫升反應溶劑中，加入2?5gS構(gòu)型氨基醇催化劑，8?15g硼氫化物，15?25g三甲基氯硅烷，攪拌反應4?8小時后，減壓蒸去溶劑，加入水400?600毫升，鹽酸4?6毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，將萃取液干燥濃縮，得濃縮物，將濃縮物溶于400?600mL質(zhì)量濃度75%?95%的乙醇中，加入3?5g氫氧化鈉，攪拌溶解后，加入8?12g氯化鈣，析出沉淀，將沉淀抽濾后得米格列奈鈣。本方法生產(chǎn)工藝簡單，節(jié)能環(huán)保，大幅提高了總收率，顯著降低了生產(chǎn)成本，易于工業(yè)化生產(chǎn)，是治療糖尿病藥物上的創(chuàng)新，經(jīng)濟和社會效益巨大。
【專利說明】
一種降糖藥物米格列奈鈣的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，特別是一種降糖藥物米格列奈鈣的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]米格列奈鈣(Mitiglinide Calcium)化學名雙[(2S)_2_芐基_3_(順式全氫異吲哚基-2-羰基)丙酸]-鈣二水合物，是苯丙氨酸的衍生物，其作用機制類似磺酰脲，但起效更快，作用更強，半衰期更短，因而副作用小，能在有效降低餐后血糖的同時避免持續(xù)降糖引發(fā)的血糖過低，單獨用于經(jīng)飲食和運動療法不能有效控制高血糖的Π型糖尿病的降糖藥物。
[0003]米格列奈鈣的合成方法主要有三類:第一類是制備出消旋的2-芐基-3-(順式全氫異吲哚基-2-羰基)丙酸，然后通過拆分得到S構(gòu)型產(chǎn)物(B)，再成鈣鹽[US5202335];第二類是通過拆分的方法首先制備出中間體S-芐基丁二酸，然后再與全氫異吲哚縮得到(2S)-2-芐基-3-(順式全氫異吲哚基-2-羰基)丙酸(B)，再轉(zhuǎn)化成鈣鹽[W09832736，W09832727,Chem Pharm Bull 1997,45:1518_20，CN102898348];第三類則首先制備出2-苯亞甲基-3-(順式全氫異吲哚基-2-羰基)丙酸后(A)，通過采用銠等貴金屬與手性膦配體絡(luò)合的催化劑進行不對稱催化氫化得到S構(gòu)型的(2S)-2-芐基-3-(順式全氫異吲哚基-2-羰基)丙酸(B)，然后成鈣鹽[W0990143, CN101346352]。
[0004]上述三種方法中，第一種方法制備出的產(chǎn)物2-芐基-3-(順式全氫異吲哚基-2-羰基)丙酸是消旋體，其中一半無效的R構(gòu)型對映異構(gòu)體需要通過拆分除去，造成巨大的浪費和污染，使得收率降低，成本很高，因而沒有應用于工業(yè)生產(chǎn);第二種方法雖然提前對消旋的中間體芐基丁二酸進行拆分，得到S-芐基丁二酸之后再進行后續(xù)反應，減少了后續(xù)步驟中試劑的損耗，但仍然要舍棄一半的芐基丁二酸原料，同時耗費化學計量的拆分劑，物耗較大，是造成米格列奈成本較高的主要原因；第三種方法雖然能夠高效的將A通過不對稱催化氫化的方法轉(zhuǎn)化為B，但所用的銠催化劑和手性膦配體價格非常昂貴，來源非常有限，而且難以回收，因而無法用于大規(guī)模生產(chǎn)制造。對降糖藥物米格列奈鈣的制備方法的改革勢在必行。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]針對上述情況，為解決現(xiàn)有技術(shù)之缺陷，本發(fā)明的目的就是提供一種降糖藥物米格列奈鈣的制備方法，可有效解決制備過程中R構(gòu)型異構(gòu)體的產(chǎn)生，克服了目前米格列奈生產(chǎn)中需要通過拆分舍棄異構(gòu)體，造成原料浪費，使用貴金屬催化劑，生產(chǎn)成本高的問題。
[0006]本發(fā)明的技術(shù)方案為:一種降糖藥物米格列奈鈣的制備方法，-5°C ~10 °C下，將30-60g 2-苯亞甲基-3-(順式全氫異吲哚基-2-羰基)丙酸溶于200-500毫升反應溶劑中，加入2-5gS構(gòu)型氨基醇催化劑(I)，8-15g硼氫化物，15-25g三甲基氯硅烷，攪拌反應4-8小時后，減壓蒸去溶劑，加入水400-600毫升，鹽酸4-6毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，將萃取液干燥濃縮，得濃縮物，將濃縮物溶于400-600mL質(zhì)量濃度75%-95%的乙醇中，加入3_5g氫氧化鈉，攪拌溶解后，加入8-12g氯化鈣，析出沉淀，將沉淀抽濾后得米格列奈鈣；
所述的S構(gòu)型氨基醇催化劑(I)為(S)-二苯基(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二(2-甲基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二(3-甲基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二(4-甲基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二(2-氯苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二 (4-氯苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二 (2-甲氧基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇和(S)-二 (4-甲氧基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇中的一種;所述的反應溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚和乙腈中的一種;所述的硼氫化物為硼氫化鉀或硼氫化鈉。
[0007]本發(fā)明制備的米格列奈鈣在糖尿病治療用藥中的應用。
[0008]本發(fā)明在S構(gòu)型氨基醇不對稱催化劑(I)的存在下，使用硼氫化物(鈉鹽或鉀鹽)、三甲基氯硅烷組合對2-苯亞甲基-3-(順式全氫異吲哚基-2-羰基)丙酸進行不對稱還原反應，然后成鹽。
[0009]制得米格列奈鈣，式中I表示S構(gòu)型氨基醇不對稱催化劑，R表示苯基或取代苯基包括2_甲基苯基、4_甲基苯基、3-甲基苯基、2_氣苯基、4_氣苯基、2-甲氧基苯基、4_甲氧基苯基。
[0010]本發(fā)明生產(chǎn)工藝簡單，節(jié)能環(huán)保，大幅提高了總收率，顯著降低了生產(chǎn)成本，易于工業(yè)化生產(chǎn)，是治療糖尿病藥物上的創(chuàng)新，經(jīng)濟和社會效益巨大。
【具體實施方式】
[0011 ]以下結(jié)合實施例對本發(fā)明的【具體實施方式】作詳細說明。
[0012]本發(fā)明在具體實施中，是由以下實施例實現(xiàn)。
[0013]實施例1
本發(fā)明降糖藥物米格列奈鈣的制備方法:0°c下，將31.3g 2-苯亞甲基-3-(順式全氫異吲哚基-2-羰基)丙酸溶于400毫升四氫呋喃中，加入2.Sg(S)-二苯基(吡咯啉-2-基)甲醇，10.Sg硼氫化鉀，21g三甲基氯硅烷，攪拌反應6小時后，減壓蒸去溶劑，加入水500毫升，鹽酸5毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，將萃取液干燥濃縮，得濃縮物，將濃縮物溶于500mL質(zhì)量濃度75%的乙醇中，加入4g氫氧化鈉，攪拌溶解后，加入I Ig氯化鈣，析出沉淀，將沉淀抽濾后得米格列奈鈣。
[0014]收率95%，光學純度98.6%e.e。
[0015]核磁共振氫譜Jhnmr(CDCI3) δ:1.26-1.71(10Η, m), 2.18-2.29(2Η, m)，2.79-3.26(7H, m), 7.20-7.31(5H, m)， 13.5_14.4(1Η, bs);
旋光值:[a]D2°:-6.1(C=1.0, MeOH);
質(zhì)譜:MS(ESI):316.2[M+H]+。
[0016]實施例2
本發(fā)明降糖藥物米格列奈鈣的制備方法:_5°C下，將30g 2-苯亞甲基-3-(順式全氫異吲哚基-2-羰基)丙酸溶于200毫升二氧六環(huán)中，加入2g(S)_二(4-甲基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇，Sg硼氫化鈉，15g三甲基氯硅烷，攪拌反應4小時后，減壓蒸去溶劑，加入水400毫升，鹽酸4毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，將萃取液干燥濃縮，得濃縮物，將濃縮物溶于400mL質(zhì)量濃度95%的乙醇中，加入3g氫氧化鈉，攪拌溶解后，加入8g氯化鈣，析出沉淀，將沉淀抽濾后得米格列奈鈣。
[0017]收率96%，光學純度98.8%e.e。
[0018]核磁共振氫譜-1HNMr(CDCI3)δ:1.26-1.71(10Η, m)，2.18-2.29(2H, m)，2.79-3.26(7H, m), 7.20-7.31(5H, m)， 13.5_14.4(1Η, bs);
旋光值:[a]D2°:-6.1(C=1.0, MeOH);
質(zhì)譜:MS(ESI):316.2[M+H]+。
[0019]實施例3
本發(fā)明降糖藥物米格列奈鈣的制備方法:-10 °C下，將60g 2-苯亞甲基-3-(順式全氫異吲哚基-2-羰基)丙酸溶于500毫升乙二醇二甲醚中，加入5g(S)_二(4-氯苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇，15g硼氫化鉀，25g三甲基氯硅烷，攪拌反應8小時后，減壓蒸去溶劑，加入水600毫升，鹽酸6毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，將萃取液干燥濃縮，得濃縮物，將濃縮物溶于600mL質(zhì)量濃度80%的乙醇中，加入5g氫氧化鈉，攪拌溶解后，加入12g氯化鈣，析出沉淀，將沉淀抽濾后得米格列奈鈣。
[0020]收率92%，光學純度98.2%e.e。
[0021]核磁共振氫譜Jhnmr(CDCI3) δ:1.26-1.71(10Η, m), 2.18-2.29(2Η, m)，2.79-3.26(7H, m), 7.20-7.31(5H, m)， 13.5_14.4(1Η, bs);
旋光值:[a]D2°:-6.1(C=1.0, MeOH);
質(zhì)譜:MS(ESI):316.2[M+H]+。
[0022]實施例4
本發(fā)明降糖藥物米格列奈鈣的制備方法:5°C下，將50g 2-苯亞甲基-3-(順式全氫異吲哚基-2-羰基)丙酸溶于350毫升乙腈中，加入4g(S)_二(2-甲基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇，1g硼氫化鈉，18g三甲基氯硅烷，攪拌反應5小時后，減壓蒸去溶劑，加入水350毫升，鹽酸5毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，合并萃取液后，將萃取液干燥濃縮，得濃縮物，將濃縮物溶于450mL質(zhì)量濃度85%的乙醇中，加入4g氫氧化鈉，攪拌溶解后，加入1g氯化鈣，析出沉淀，將沉淀抽濾后得米格列奈鈣。
[0023]收率94%，光學純度98.6%e.e。
[0024]核磁共振氫譜Jhnmr(CDCI3) δ:1.26-1.71(10Η, m), 2.18-2.29(2Η, m)，2.79-3.26(7H, m), 7.20-7.31(5H, m)， 13.5_14.4(1Η, bs);
旋光值:[a]D2°:-6.1(C=1.0, MeOH);
質(zhì)譜:MS(ESI):316.2[M+H]+。
[0025]本發(fā)明采用不對稱還原的方法制備了米格列奈鈣，取得以下有益效果:相對于現(xiàn)有普遍采用的生產(chǎn)工藝避免了拆分步驟，大幅提高了總收率達到90%以上，顯著降低了生產(chǎn)成本，降低至少50%以上，眾所周知拆分工藝需要將反應中產(chǎn)生的無效異構(gòu)體舍棄，從而造成一半的原料被浪費，同時也需要耗費拆分劑，成本較高;相對于現(xiàn)有的不對稱催化氫化制造方法，現(xiàn)有技術(shù)使用貴金屬銠和手性膦配體催化劑，金屬銠不僅價格昂貴而且儲量極少，難以用于制藥工業(yè)生產(chǎn)，本發(fā)明采用的是價廉易得的氨基醇催化劑和硼氫化物還原劑，節(jié)能環(huán)保，能夠用于工業(yè)化生產(chǎn)。是治療糖尿病藥物上的創(chuàng)新，經(jīng)濟和社會效益巨大。
【主權(quán)項】
1.一種降糖藥物米格列奈鈣的制備方法，其特征在于，-5°010°C下，將30-60g 2-苯亞甲基-3-(順式全氫異吲哚基-2-羰基)丙酸溶于200-500毫升反應溶劑中，加入2-5g S構(gòu)型氨基醇催化劑，8-15g硼氫化物，15-25g三甲基氯硅烷，攪拌反應4-8小時后，減壓蒸去溶劑，加入水400-600毫升，鹽酸4-6毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，將萃取液干燥濃縮，得濃縮物，將濃縮物溶于400-600mL質(zhì)量濃度75%-95%的乙醇中，加入3_5g氫氧化鈉，攪拌溶解后，加入8-12g氯化鈣，析出沉淀，將沉淀抽濾后得米格列奈鈣； 所述的S構(gòu)型氨基醇催化劑為(S)-二苯基(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二(2-甲基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二 (3-甲基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二 (4-甲基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二 (2-氯苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二 (4-氯苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇、(S)-二 (2-甲氧基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇和(S)-二 (4-甲氧基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇中的一種;所述的反應溶劑為四氫呋喃、二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚和乙腈中的一種;所述的硼氫化物為硼氫化鉀或硼氫化鈉。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降糖藥物米格列奈鈣的制備方法，其特征在于，(TC下，將31.3g 2-苯亞甲基-3-(順式全氫異吲哚基-2-羰基)丙酸溶于400毫升四氫呋喃中，加入2.8g(S)_二苯基(吡咯啉-2-基)甲醇，10.8g硼氫化鉀，21g三甲基氯硅烷，攪拌反應6小時后，減壓蒸去溶劑，加入水500毫升，鹽酸5毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，將萃取液干燥濃縮，得濃縮物，將濃縮物溶于500mL質(zhì)量濃度75%的乙醇中，加入4g氫氧化鈉，攪拌溶解后，加入I Ig氯化鈣，析出沉淀，將沉淀抽濾后得米格列奈鈣。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降糖藥物米格列奈鈣的制備方法，其特征在于，-5°C下，將30g2-苯亞甲基-3-(順式全氫異吲哚基-2-羰基)丙酸溶于200毫升二氧六環(huán)中，加入2g(S)_二(4-甲基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇，Sg硼氫化鈉，15g三甲基氯硅烷，攪拌反應4小時后，減壓蒸去溶劑，加入水400毫升，鹽酸4毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，將萃取液干燥濃縮，得濃縮物，將濃縮物溶于400mL質(zhì)量濃度95%的乙醇中，加入3g氫氧化鈉，攪拌溶解后，加入Sg氯化鈣，析出沉淀，將沉淀抽濾后得米格列奈鈣。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降糖藥物米格列奈鈣的制備方法，其特征在于，-10°C下，將60g 2-苯亞甲基-3-(順式全氫異吲哚基-2-羰基)丙酸溶于500毫升乙二醇二甲醚中，加入5g(S)_ 二 (4-氯苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇，15g硼氫化鉀，25g三甲基氯硅烷，攪拌反應8小時后，減壓蒸去溶劑，加入水600毫升，鹽酸6毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，將萃取液干燥濃縮，得濃縮物，將濃縮物溶于600mL質(zhì)量濃度80%的乙醇中，加入5g氫氧化鈉，攪拌溶解后，加入12g氯化鈣，析出沉淀，將沉淀抽濾后得米格列奈鈣。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的降糖藥物米格列奈鈣的制備方法，其特征在于，5°C下，將50g2-苯亞甲基-3-(順式全氫異吲哚基-2-羰基)丙酸溶于350毫升乙腈中，加入4g(S)_二(2-甲基苯基)(吡咯啉-2-基)甲醇，1g硼氫化鈉，18g三甲基氯硅烷，攪拌反應5小時后，減壓蒸去溶劑，加入水350毫升，鹽酸5毫升，用乙酸乙酯萃取，合并萃取液后，將萃取液干燥濃縮，得濃縮物，將濃縮物溶于450mL質(zhì)量濃度85%的乙醇中，加入4g氫氧化鈉，攪拌溶解后，加入1g氯化鈣，析出沉淀，將沉淀抽濾后得米格列奈鈣。
【文檔編號】C07D209/44GK106008312SQ201610667470
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年8月15日
【發(fā)明人】鐘錚, 王新靈, 馮衛(wèi)生, 孫德梅, 趙原慶, 馮燕偉
【申請人】河南中醫(yī)學院