一種五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)一種五取代2?氨基吡咯衍生物的合成方法，該方法是在極性較大的有機(jī)介質(zhì)中，將鄰位氨基鹵的芳酮與丙二腈在堿的作用下一步反應(yīng)，即可得到五取代2?氨基吡咯衍生物。與傳統(tǒng)方法相比，本發(fā)明采用價(jià)格低廉的普通堿作為促進(jìn)劑，有效降低了成本，且合成步驟簡(jiǎn)單，反應(yīng)收率高，特別是在構(gòu)建具有吡咯環(huán)的藥物中，應(yīng)用這種方法可避免用重金屬催化而導(dǎo)致藥物中重金屬殘余量超標(biāo)的問(wèn)題。另外，不論鄰位氨基鹵的芳酮為α?氨基?β?鹵芳酮或α?鹵?β?氨基芳酮，所合成的產(chǎn)物中氨基均處在吡咯環(huán)的2?位，具有高度的區(qū)域選擇性。本發(fā)明合成的五取代2?氨基吡咯衍生物可用于稠雜環(huán)化合物、天然抗生素、抗癌藥物的合成及天然產(chǎn)物結(jié)構(gòu)改造研究領(lǐng)域。
【專利說(shuō)明】
一種五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于五取代2-氨基吡咯衍生物的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種鄰位氨基鹵 的芳酮與丙二腈一步反應(yīng)合成五取代2-氨基吡咯的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 吡咯及其衍生物是一類非常重要的五元雜環(huán)化合物。吡咯最早發(fā)現(xiàn)于19世紀(jì)三十 年代，從那以后，吡咯及其衍生物所具有的生物活性和藥理作用已引起廣泛關(guān)注?，F(xiàn)今，吡 咯及其衍生物已廣泛的應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、食品、生物、材料科學(xué)以及高分子化學(xué)領(lǐng)域。由于 吡咯及其衍生物的重要性，人們對(duì)其合成方法進(jìn)行了深入研究。2-氨基吡咯結(jié)構(gòu)單元是許 多具有強(qiáng)烈生物活性化合物的一部分，已是公認(rèn)的許多藥物分子結(jié)構(gòu)單元。這些藥物能表 現(xiàn)出抗炎、抗癌、抗病毒、抗真菌、殺蟲、抗輻射，并且對(duì)MEK、MK2、FAK、KDR、Ti e2以及roE有強(qiáng) 烈的抑制作用。另外，2-氨基吡咯是合成嘌呤同系物如吡咯并嘧啶、啦咯并三嗪和吡咯并吡 啶的前體。到現(xiàn)在為止，盡管合成吡咯及其衍生物的方法很多，但關(guān)于五取代2-氨基吡咯的 合成報(bào)道卻相對(duì)較少。已報(bào)道的方法有：（1)由炔烴與三甲基氰基硅在過(guò)渡金屬Pd、Ni、Co等 配合物的催化下，回流得到相應(yīng)的五取代2-氨基吡咯衍生物；（2)分別由N-苯磺酰氨基苯基 甲基甲酮、N-雜芳基磺酰氨基苯基甲基甲酮、N-烷基磺酰氨基苯基甲基甲酮等與醛、含氰基 的活潑亞甲基化合物三組份在乙醇或乙腈溶劑中回流反應(yīng)，得到相應(yīng)的五取代2-氨基吡咯 衍生物；⑶用α，β_不飽和的酰亞胺氰化物與腈在AlCl 3催化下90°C反應(yīng)，得到相應(yīng)的五取 代2-氨基吡咯衍生物；（4)炔烴與苯胺在鈦配合物催化下，甲苯溶劑中80°C反應(yīng)，得到2，3_ 二氨基吡咯衍生物；（5)在甲苯溶劑中，由芐基對(duì)甲苯磺酰亞胺、丁炔二甲酸二甲酯、環(huán)已基 異腈三組份反應(yīng)得到相應(yīng)的五取代2-氨基吡咯衍生物。以上方法不同程度存在一些缺點(diǎn)， 如有的方法要用過(guò)渡金屬作催化劑，在藥物合成中重金屬殘余量超標(biāo)是藥物合成中較難解 決的問(wèn)題;有的方法要用到難以得到的反應(yīng)原料，會(huì)增加合成的成本;有的要在較高溫度下 進(jìn)行，甚至要在回流溫度下進(jìn)行，對(duì)設(shè)備的要求增高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服現(xiàn)有五取代2-氨基吡咯衍生物合成中存在 的缺點(diǎn)，提供一種在溫和條件下，在極性較大的有機(jī)介質(zhì)中，在普通弱堿的促進(jìn)下，由鄰位 氨基鹵的芳酮與丙二腈一步合成五取代2-氨基吡咯的方法。
[0004] 解決上述技術(shù)問(wèn)題所采用的技術(shù)方案是:在極性較大的有機(jī)溶劑中，將式I或式II 所示的鄰位氨基鹵的芳酮與丙二腈、堿按摩爾比為1:1~1.5:0.5~2混合均勻，40~60°C攪 拌6~24小時(shí)，分離純化產(chǎn)物，得到式III或式IV所示的五取代2-氨基吡咯衍生物；
[0005]
[0006] 式I~IV中，ArjPAr2各自獨(dú)立的代表苯基、C1-C 4烷基取代苯基、C1-C4烷氧基取 代苯基、鹵素和C1-C 4烷氧基取代的苯基、鹵代苯基、硝基取代苯基中的任意一種，優(yōu)選Ar1 和Ar2各自獨(dú)立的代表苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-鹵-4,5-二甲氧基苯基、3-甲氧 基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-硝基 苯基中的任意一種，X代表Cl、Br或I。
[0007] 上述的鄰位氨基鹵的芳酮與丙二腈、堿的摩爾比優(yōu)選為1:1~1.5:1~1.5。
[0008] 上述的極性較大的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞 砜中的任意一種，優(yōu)選甲醇。
[0009] 上述的堿為乙酸鈉、K2CO3、KHCO3、Na 2CO3、K3P〇4、NaOH、KOH、乙二胺、三乙胺中的任 意一種，優(yōu)選Na2C〇3。
[0010] 本發(fā)明五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法中，不論鄰位氨基鹵的芳酮中芳環(huán)上 帶有何種取代基及取代基在芳環(huán)的何種位置，不論鄰位氨基鹵的芳酮是氨基-β_鹵型還 是α-鹵-β_氨基型，其合成的五取代2-氨基吡咯衍生物具有高度的區(qū)域選擇性，氨基均處在 吡咯環(huán)的2-位，即合成的吡咯環(huán)中具有1，4_偶極的結(jié)構(gòu)特征，這種結(jié)構(gòu)可進(jìn)一步發(fā)生4+1或 4+2關(guān)環(huán)反應(yīng)，可用于生物堿、天然產(chǎn)物的全合成及結(jié)構(gòu)改造、合成抗生素、抗癌、抗病毒藥 物等領(lǐng)域，為藥物分子合成和天然產(chǎn)物全合成及結(jié)構(gòu)改造提供新的技術(shù)。
[0011] 發(fā)明人通過(guò)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，為了使該反應(yīng)快速、高效，必須在堿的促進(jìn)下才能實(shí)現(xiàn)，不 加堿該反應(yīng)均不能發(fā)生，而且堿的種類和用量對(duì)反應(yīng)起著決定性作用。另外，溶劑對(duì)該反應(yīng) 也起著重要的控制作用，在水相介質(zhì)中，丙二腈會(huì)發(fā)生水解，導(dǎo)致該反應(yīng)不能發(fā)生。因此，該 反應(yīng)必須在有機(jī)介質(zhì)中才能完成。但由于有機(jī)溶劑的種類不同，其極性大小有差別，對(duì)該反 應(yīng)的控制能力大小也有差異。實(shí)驗(yàn)證明，有機(jī)溶劑的極性越大，對(duì)該反應(yīng)的控制能力越大。 反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物結(jié)構(gòu)和收率有很大影響，溫度偏低(如室溫），反應(yīng)傾向于生成吡咯啉，溫度 太高，生成物復(fù)雜，產(chǎn)物收率下降。
[0012]本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：
[0013] 1、本發(fā)明提供了一個(gè)在多種溶劑中均能合成五取代2-氨基吡咯衍生物的方法，如 甲醇、乙醇、丙醇、Ν，Ν_二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜等，其中首選的溶劑是甲醇。
[0014] 2、本發(fā)明使用了普通的堿如乙酸鈉、乙酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸鈉、磷酸鉀、 氫氧化鈉、氫氧化鉀、乙二胺、三乙胺等作為促進(jìn)劑，其中碳酸鈉是首選的促進(jìn)劑。該促進(jìn)劑 穩(wěn)定易得，價(jià)格低廉，與傳統(tǒng)的方法相比，避免了價(jià)格昂貴的貴金屬鈀或其它過(guò)度金屬配合 物的使用，不但有效降低了合成成本，而且在藥物合成中避免了金屬殘余量超標(biāo)的可能。
[0015] 3、本發(fā)明在堿的促進(jìn)下，鄰位氨基鹵的芳酮中鹵素被丙二腈的取代反應(yīng)、分子內(nèi) 氨基對(duì)氰基的親核加成反應(yīng)形成吡咯啉及由空氣中的氧對(duì)吡咯啉進(jìn)行的氧化脫氫反應(yīng)一 次完成，高效地合成了五取代的2-氨基吡咯衍生物。在氧化脫氫的過(guò)程中，應(yīng)用空氣中的氧 進(jìn)行氧化脫氫，避免了使用傳統(tǒng)的氧化劑如DDQ，使合成五取代2-氨基吡咯更為清潔。
[0016] 4、本發(fā)明的合成步驟簡(jiǎn)單，一步完成了三個(gè)反應(yīng)(親核取代/分子內(nèi)的親核加成/ 氧化脫氛反應(yīng)），且反應(yīng)收率尚，最尚收率可達(dá)到91 %。
[0017] 5、本發(fā)明的方法具有高度的區(qū)域選擇性，不論鄰位氨基鹵的芳酮中芳環(huán)上帶有給 電子取代基還是吸電子取代基，不論鄰位氨基鹵的芳酮是氨基-β_鹵型還是鹵-β_氨基 型，所有產(chǎn)物的氨基均處在了吡咯的2-位，這個(gè)2-位的氨基與3-位上的缺電子基可組成1， 4_偶極的特殊結(jié)構(gòu)，可發(fā)生4+1或4+2關(guān)環(huán)反應(yīng)，為合成其它復(fù)雜的雜多環(huán)化合物提供了新 的路線。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于這些實(shí)施 例。
[0019] 實(shí)施例1
[0020] 以合成結(jié)構(gòu)式如下的1-對(duì)甲苯磺?；?2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-苯甲?；量?為例，具體合成方法如下：
[0021]
[0022] 向50mL圓底燒瓶中依次加入0.457g(lmmol)l-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨 基)_3-溴丙酮-1、0.0668(11111]1〇1)丙二腈、0.1068(1_31)碳酸鈉、51]11^甲醇，在50 <€下磁力攪 拌反應(yīng)8小時(shí)，然后加入25mL乙酸乙酯，用飽和食鹽水洗三次(每次25mL)，再用水洗滌三次 (每次25mL)，有機(jī)相以無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜，過(guò)濾除去干燥劑，減壓濃縮，粗產(chǎn)物進(jìn)行硅膠 柱色譜分離（以石油醚和乙酸乙酯體積比為5:1的混合液為洗脫劑），得到1-對(duì)甲苯磺酰基-2_氨基-3-氰基-4-苯基-5-苯甲?；量?，其收率為89%，無(wú)水乙醇重結(jié)晶得淡黃色固體， 熔點(diǎn)為188.8~190.2°C，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0023] 咕匪1?(4001取，0150-(16)3:7.48~7.41(111，7!1)，7.24((1(1，了=14.3、4.0!^，4!1)， 7.12(m，5H)，2.42(s，3H)。
[0024] 13C 匪R(100MHz，DMS〇-d6)S :190.2,150.7,146.5,136.2,133.4(2)，131.3(2)， 130·2(2)，129·3(2)，128.9(2)，128.5,128.2(2)，128.0,127.0(2)，126.9(2)，124.9， 114.5,72.6,21.2〇
[0025]高分辨率質(zhì)譜 HRMS:計(jì)算值 C25H19N3〇3S( [M+Na] + )464.1039，實(shí)測(cè)值464.1047。
[0026] 實(shí)施例2
[0027] 以合成結(jié)構(gòu)式如下的1-對(duì)甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-(4-氯苯基)-5_苯甲酰 基吡咯為例，具體合成方法如下：
[0028]
[0029] 在實(shí)施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1用等摩 爾的1-苯基-3-(4-氯苯基)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1替換，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至14 小時(shí)，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色固體1-對(duì)甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰基-4-(4-氯苯 基)-5-苯甲?；量涫章蕿?0%，熔點(diǎn)為198.8~199.9°C，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0030] 1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S:7.47(m，7H)，7.27(dd，J=14.2、6.5Hz，4H)，7.19(d，J = 8.4Hz，2H)，7.11(d，J = 8.4Hz，2H)，2.42(s，3H)。
[0031] 13C NMR(100MHz，DMS0-d6)S:190.0，150.8，146.7，136.2，133.4，133.2，133.0(2)， 130.3(2)，129.0(2)，128.3(2)，128.3(2)，127.2(2)，126.9(2)，126.7(2)，125.30,114.4， 72·7,21·2。
[0032] 高分辨率質(zhì)譜 HRMS:計(jì)算值 C25Hi6C1N3〇3S( [M+Na] + )498.0650，實(shí)測(cè)值498.0652。
[0033] 實(shí)施例3
[0034] 以合成結(jié)構(gòu)式如下的1-對(duì)甲苯磺?；?2-氨基-3-氰基-4-(4-溴苯基)-5_苯甲酰 基吡咯為例，具體合成方法如下：
[0035]
[0036] 在實(shí)施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3_溴丙酮-1用等摩 爾的1-苯基-3-(4-溴苯基)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1替換，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至9小 時(shí)，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色固體1-對(duì)甲苯磺?；?2-氨基-3-氰基-4-(4-溴苯 基)-5-苯甲酰基吡咯，其收率為84%，熔點(diǎn)為201.8~202.8°C，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0037] 4^^(40010^,01^0-(16)3:7.48(111,711),7.37-7.22(111,611),7.06((1(^ = 8.21 2.4Hz，2H)，2.40(s，3H)。
[0038] 13C NMR(100MHz，DMS〇-d6)S: 190.0,150.8,146.6,136.2,133.2,130.3(2)，130.1 (4)，129.0(2)，128.7(2)，128.3(2)，126.9(2)，126.8,125.3,122.1(2)，114.3,72·8,21·2。
[0039] 高分辨率質(zhì)譜 HRMS:計(jì)算值 C25H16BrN3〇3S( [M+Na] + )542.0144，實(shí)測(cè)值542.0145。
[0040] 實(shí)施例4
[0041] 以合成結(jié)構(gòu)式如下的1-對(duì)甲苯磺?；?2-氨基-3-氰基-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧 基苯甲?；?吡咯為例，具體合成方法如下：
[0042]
[0043] 在實(shí)施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1用等摩 爾的1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1替換，反應(yīng)時(shí) 間延長(zhǎng)至18小時(shí)，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到淡黃色固體1-對(duì)甲苯磺?；?2-氨基-3-氰 基-4-(4-氟苯基)-5-(4-甲氧基苯甲?；?吡咯，其收率為69%，熔點(diǎn)為156.1~157.2°C，結(jié) 構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0044] 1H MMR(400MHz，DMSO-(I6)δ: 7 · 48(d，J = 7 · 4Hz，6H)，7 · 21 (s，2H)，7 · 14~7 · 09(m， 2H)，7.00(t，J = 8.7Hz，2H)，6.83(d，J = 8.8Hz，2H)，3.77(s，3H)，2.42(s，3H)。
[0045] 13C NMR(100MHz，DMS0-d6)S:188.8，163.8，161.7，151.1，147.0，133.9，133.9(2)， 132.1(2)，130.8(2)，129.4(2)，127.4(2)，126.5,126.1，115.0,114.8,114.6,I14.2(2)， 73.1,56.0,21.2〇
[0046] 高分辨率質(zhì)譜HRMS:計(jì)算值C26H2QFN3O4S([M+Na] +)512.1051，實(shí)測(cè)值512.1048。
[0047] 實(shí)施例5
[0048] 以合成結(jié)構(gòu)式如下的卜對(duì)甲苯磺?；?2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-(4-氯苯甲酰 基)吡咯為例，具體合成方法如下：
[0049]
[0050] 在實(shí)施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3_溴丙酮-1用等摩 爾的1-(4-氯苯基)-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1換替，反應(yīng)時(shí)間縮短至6小 時(shí)，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色固體1-對(duì)甲苯磺?；?2-氨基-3-氰基-4-苯基-5-(4-氯苯甲?；?啦咯，其收率為91%，恪點(diǎn)為200.1~201.9°C，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0051] 1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S:7.44(m，6H)，7.29~7.17(m，5H)，7.16~7.02(m，4H)， 2.41(s，3H)〇
[0052] 13C NMR(100MHz，DMS0-d6)S:189.0，150.7，146.6，137.7，135.1，133.4，131.6(2)， 130.7(2)，130.3(2)，129.1(2)，128.8,128.7,128.2(2)，127.1(2)，127.0(2)，124.2， 114.5,72.4,21.2〇
[0053] 高分辨率質(zhì)譜 HRMS:計(jì)算值 C25Hi6C1N3〇3S( [M+Na] + )498.0650，實(shí)測(cè)值498.0654。
[0054] 實(shí)施例6
[0055] 以合成結(jié)構(gòu)式如下的1-對(duì)甲苯磺?；?2-氨基-3-氰基-4-(4-氟苯基)-5_苯甲酰 基吡咯為例，具體合成方法如下：
[0056]
[0057] 在實(shí)施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1用等摩 爾的1-苯基-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1替換，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至16 小時(shí)，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色針狀結(jié)晶1-對(duì)甲苯磺?；?2-氨基-3-氰基-4-(4-氟苯基)-5-苯甲酰基吡咯，其收率為70%，熔點(diǎn)為189.9~190.2°C，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0058] 1H Mffi(400MHz，DMS0-d6)S:7.46(m，7H)，7.23(d，J = 34.3Hz，4H)，7.11(s，2H)， 6.98~6.87(m，2H)，2.42(s，3H)。
[0059] 13C 匪R(100MHz，DMS0-d6)S:190.5，163.4，151.1，147.1，136.9，134.3，134.2， 134.0. 133.5.130.8(2)，129.5(2)，128.7(2)，127.7,127.4(2)，126.2,126.2,125.4， 115.0. 114.6.114.5.73.1.21.2〇
[0060] 高分辨率質(zhì)譜 HRMS:計(jì)算值 C25Hi8FN3〇3S( [M+Na] + )482.0945，實(shí)測(cè)值482.0943。
[0061 ] 實(shí)施例7
[0062] 以合成結(jié)構(gòu)式如下的卜對(duì)甲苯磺?；?2-氨基-3-氰基-4-(4-氟苯基)-5-(4-氯苯 甲?；?吡咯為例，具體合成方法如下：
[0063]
[0064] 在實(shí)施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3_溴丙酮-1用等摩 爾的1-(4-氯苯基)-3-(4-氟苯基)-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1替換，反應(yīng)時(shí)間延 長(zhǎng)至10小時(shí)，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色針狀結(jié)晶1-對(duì)甲苯磺?；?2-氨基-3-氰 基-4-(4-氟苯基)-5-(4-氯苯甲?；?吡咯，其收率為76%，熔點(diǎn)為199.4~201.8°C，結(jié)構(gòu)表 征數(shù)據(jù)如下：
[0065] 4^^(40010^,01^0-(16)3:7.49-7.43(111,611),7.29((^ = 8.41^,210,7.21(8, 2H)，7.11(dd，J = 8.7、5.5Hz，2H)，6.96(t，J = 8.8Hz，2H)，2.40(s，3H)。
[0066] 13C 匪R(100MHz，DMS〇-d6)S : 188·9，163·4，161·0，150·6，146·6，137·7，135·2， 134.0. 134.0.133.4.130.8.130.3.128.2(2)，127.9,126.9(2)，125.5,125.5,124.4， 114·5，114·2,21·2〇
[0067] 高分辨率質(zhì)譜 HRMS:計(jì)算值 C25Hi7FN3〇3S( [M+Na] + )516.0555，實(shí)測(cè)值516.0563。
[0068] 實(shí)施例8
[0069] 以合成結(jié)構(gòu)式如下的1-對(duì)甲苯磺?；?2-氨基-3-氰基-4-苯甲酰基-5-(4-甲氧基 苯基)吡咯為例，具體合成方法如下：
[0070]
[0071] 在實(shí)施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1用等摩 爾的1-苯基-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基苯磺酰氨基)-2-溴丙酮-1替換，反應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng) 至24小時(shí)，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色固體1-對(duì)甲苯磺?；?2-氨基-3-氰基-4-苯 甲?；?5-(4-甲氧基苯基)吡咯，其收率為49%，熔點(diǎn)為196.8~198.8°C，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如 下：
[0072] 4^^(40010^,01^0-(16)3:7.49-7.42(111,711),7.26(^1 = 7.8^,210,7.15(8, 2H)，6.96(d，J = 8.7Hz，2H)，6.66(d，J = 8.8Hz，2H)，3.66(s，3H)，2.41(s，3H)。
[0073] 13C 匪R(100MHz，DMS〇-d6)S : 190 · 2，159·4，150·5，146·4，136·4，133·5，133·0， 130.2(2)，129.0(4)，128.4,128.2,126.9(2)，124.2(2)，121.2,114.6,112.5(2)，72.4， 55.0. 21.2.
[0074] 高分辨率質(zhì)譜 HRMS:計(jì)算值 C26H21N3〇4S( [M+Na] + )494.1145，實(shí)測(cè)值494.1149。
[0075] 實(shí)施例9
[0076] 以合成結(jié)構(gòu)式如下的1-對(duì)甲苯磺?；?2-氨基-3-氰基-4-苯甲?；?5-(4-甲基苯 基)吡咯為例，具體合成方法如下：
[0077]
[0078] 在實(shí)施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3_溴丙酮-1用等摩 爾的1-苯基-3-(4-甲基苯基)-3-(4-甲基苯磺酰氨基)-2_溴丙酮-1替換，其他步驟與實(shí)施 例1相同，得到黃色針狀結(jié)晶1-對(duì)甲苯磺?；?2-氨基-3-氰基-4-苯甲?；?5-(4-甲基苯 基)吡咯，其收率為59%，熔點(diǎn)為196.2~197.8°C，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0079] 1H NMR(400MHz，DMS0-d6)S:7.46(m，7H)，7.27(s，2H)，7.18(s，2H)，6.94(s，4H)， 2.42(s，3H)，2.19(s，3H)。
[0080] 13C 匪R(100MHz，DMS0-d6)S:190.7，151.1，146.9，138.5，136.8，134.0，133.6， 131.7(2)，130.7(2)，129.5(2)，128.8(2)，128.6,128.2(2)，127.4(2)，126.9,125.1， 115.0. 73.1.21.7.21.3〇
[0081 ]高分辨率質(zhì)譜!1冊(cè)3:計(jì)算值(：26!121財(cái))33([]\1+恥] + )478.1196，實(shí)測(cè)值478.1193。
[0082] 實(shí)施例10
[0083] 以合成結(jié)構(gòu)式如下的卜對(duì)甲苯磺?；?2-氨基-3-氰基-4-(4-氯苯甲?；?-5-(4-甲氧基苯基)吡咯為例，具體合成方法如下：
[0084]
[0085] 在實(shí)施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1用等摩 爾的1-(_氯苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基苯磺酰氨基)-2-溴丙酮-1替換，反應(yīng)時(shí)間 延長(zhǎng)至24小時(shí)，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色固體1-對(duì)甲苯磺?；?2-氨基-3-氰基- 4- (4-氯苯甲?；?-5-(4-甲氧基苯基）吡咯，其收率為43%，熔點(diǎn)為206.2~207.5°C，結(jié)構(gòu) 表征數(shù)據(jù)如下：
[0086] 4^^(40010^,01^0-(16)3:7.47-7.39(111,611),7.28((^ = 8.5^,210,7.15(8, 2H)，6.94(d，J = 8.7Hz，2H)，6.65(d，J = 8.8Hz，2H)，3.68(s，3H)，2.40(s，3H)。
[0087] 13C 匪R(100MHz，DMS〇-d6)S :189.1，159.6,150.4,146.5,137.4,135.3,133.5， 133.2(2)，130.7(2)，130.2(2)，129.3,128.2(2)，126.9(2)，123.7,121.0,114.7,112.6 (2)，72·2,55·1，21·2。
[0088] 高分辨率質(zhì)譜 HRMS:計(jì)算值 C26H2〇N3〇4S( [M+Na] + )528.0755，實(shí)測(cè)值528.0754。
[0089] 實(shí)施例11
[0090] 以合成結(jié)構(gòu)式如下的卜對(duì)甲苯磺?；?2-氨基-3-氰基-4-(4-硝基苯甲?；?-5_ (4-甲氧基苯基)吡咯為例，具體合成方法如下：
[0091]
[0092] 在實(shí)施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3_溴丙酮-1用等摩 爾的1-(4-硝基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基苯磺酰氨基)-2-溴丙酮-1替換，反應(yīng) 時(shí)間延長(zhǎng)至24小時(shí)，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色固體1-對(duì)甲苯磺酰基-2-氨基-3-氰 基-4-(4-硝基苯甲?；?-5-(4-甲氧基苯基)吡咯，其收率為35%，熔點(diǎn)為199.1~200.4°C， 結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0093] 1H Mffi(600MHz，DMS0-d6)S:7.93(d，J = 6.8Hz，2H)，7.58~7.37(m，6H)，7.15(s， 2H)，6.90(d，J = 6.8Hz，2H)，6.56(d，J = 6.3Hz，2H)，3.60(s，3H)，2.38(s，3H)。
[0094] 13C NMR(100MHz，DMS〇-d6)S : 189·4，160·3，151·0，149·I，147·I，143·0，134·2， 134.1(2)，131.8,130.8(2)，130.4(2)，127.5(2)，123.8,123.3(2)，121.I，115.2,113.0 (2),72.6,55.6,21.2〇
[0095] 高分辨率質(zhì)譜 HRMS:計(jì)算值 C26H2〇N4〇6S( [M+Na] +) 539.0996，實(shí)測(cè)值539.0998。
[0096] 實(shí)施例12
[0097] 以合成結(jié)構(gòu)式如下的1-對(duì)甲苯磺?；?2-氨基-3-氰基-4-(4-甲氧基苯甲?；?- 5- (4-甲氧基苯基)吡咯為例，具體合成方法如下：
[0098]
[0099] 在實(shí)施例1中，所用的1-苯基-3-苯基-2-(4-甲基苯磺酰氨基)-3-溴丙酮-1用等摩 爾的1-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲氧基苯基)-3-(4-甲基苯磺酰氨基)-2-溴丙酮-1替換，反 應(yīng)時(shí)間延長(zhǎng)至24小時(shí)，其他步驟與實(shí)施例1相同，得到黃色固體1-對(duì)甲苯磺?；?2-氨基-3-氰基-4-(4-甲氧基苯甲?；?5-(4-甲氧基苯基）吡咯，其收率為40%，熔點(diǎn)為188.9~ 190.2°C，結(jié)構(gòu)表征數(shù)據(jù)如下：
[0100] 4^1^(40010^,01^0-(16)3:7.51-7.42(111,611),7.13(8,210,6.97((^ = 6.7!?, 2H)，6.76(dd，J=68.5、7.1Hz，4H)，3.76(s，3H)，3.68(s，3H)，2.41(s，3H)。
[0101] 13C 匪R(100MHz，DMS0-d6)S: 189.0,163.7,159.8,150.9,146.8,133.2(2)，132.1 (2)，130.7(2)，129.5(2)，127.4,125.3(2)，122.0,114.2,113.2(4)，73·0,56·0,55·5， 21.7〇
[0102] 高分辨率質(zhì)譜HRMS:計(jì)算值C27H23N3O5S([M+Na] +)524.1251，實(shí)測(cè)值524.1245。
[0103] 上述實(shí)施例1~12中，所用的Na2CO3也可用等摩爾的乙酸鈉、K2C0 3、KHC〇3、K3P〇4、 Na0H、K0H、乙二胺或三乙胺替換，所用的甲醇也可用等體積的乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰 胺、乙腈、二甲亞砜替換，其他步驟與相應(yīng)實(shí)施例相同。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于:在極性較大的有機(jī)溶劑中， 將式I或式II所示的鄰位氨基鹵的芳酮與丙二腈、堿按摩爾比為1:1~1.5:0.5~2混合均 勻，40~60 °C攪拌6~24小時(shí)，分離純化產(chǎn)物，得到式III或式IV所示的五取代2-氨基吡咯衍 生物·式I~IV中，ArjPAr2各自獨(dú)立的代表苯基、Ci~C4烷基取代苯基、Ci~C4烷氧基取代苯 基、鹵素和&~C4烷氧基取代的苯基、鹵代苯基、硝基取代苯基中的任意一種，X代表CUBr或 Io2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于:所述的Ar1 和Ar2各自獨(dú)立的代表苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、2-鹵-4,5-二甲氧基苯基、3-甲氧 基苯基、3，5-二甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、4-溴苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-硝基 苯基中的任意一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于:所述 的鄰位氨基鹵的芳酮與丙二腈、堿的摩爾比為1:1~1.5:1~1.5。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于:所述的極 性較大的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈、二甲亞砜中的任意一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于:所述的極 性較大的有機(jī)溶劑為甲醇。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于:所述的堿 為乙酸鈉、K2CO 3、KHCO3、Na2CO3、K3P〇4、NaOH、KOH、乙二胺、三乙胺中的任意一種。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的五取代2-氨基吡咯衍生物的合成方法，其特征在于:所述的堿 為Na2CO3。
【文檔編號(hào)】C07D207/48GK106008305SQ201610395018
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年6月6日
【發(fā)明人】陳戰(zhàn)國(guó), 李亞男, 惠文萍, 康夢(mèng)
【申請(qǐng)人】陜西師范大學(xué)