可用于治療阿爾茨海默病的吡咯烷酮衍生物的晶形及其制備
【專利說明】可用于治療阿爾茨海默病的郵略燒酬衍生物的晶形及其制備 發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明提供制備晶體的N-[(3S)-1-[4-[(3-氣苯基）甲氧基]苯基]-5-氧代-化咯 燒-3-基]乙酷胺(尤其是處于多晶型B的）的方法。同樣公開的是在本發(fā)明的方法中可用作 中間體的化合物。
[醒]發(fā)明背景
[0003] 阿爾茨海默病(Alzheimer'S Disease)是一種腦疾病，其緩慢破壞記憶和思考能 力，直至喪失進(jìn)行最簡單的任務(wù)的能力。其是老年人中癡呆的最常見病因。輕度的阿爾茨海 默病本身表現(xiàn)為記憶喪失及其他認(rèn)知能力的輕微改變，例如迷路、難W處理財(cái)務(wù)和管理日 常任務(wù)、具有一定程度的情緒和人格改變等。在中度阿爾茨海默病的階段，語言控制、推理、 感覺處理及意識(shí)思考受影響。記憶喪失和混亂惡化，例如患者難W認(rèn)出家人和朋友并且變 得無法學(xué)習(xí)新事物等。可能出現(xiàn)幻覺、錯(cuò)覺和妄想。重度阿爾茨海默病是最后的階段。患者 不再能溝通并且完全需要依靠他人。
[0004] N-[(3S)-1-[4-[(3-氣苯基）甲氧基]苯基]-5-氧代-化咯燒-3-基]乙酷胺之前已 在文獻(xiàn)1中被描述。WO 2006/0971972和WO 2006/0972703設(shè)及用于制備對映異構(gòu)純的4-化咯 烷基苯基芐基酸衍生物的方法。
[0005] 現(xiàn)有技術(shù)的方法受制于若干缺點(diǎn)（例如長的反應(yīng)順序、低的總體收率(也是由于在 典型的拆分步驟中損失了一半的產(chǎn)物）、需要色譜純化W除去S信(Mitsunobu)反應(yīng)中形成 的副產(chǎn)物)并且因此更適合用于大規(guī)模制備N-[(3S)-1-[4-[(3-氣苯基）甲氧基]苯基]-5-氧代-化咯燒-3-基]乙酷胺。
[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種改進(jìn)的和高收率的方法，其避免了運(yùn)些缺點(diǎn)并且適合用 于大規(guī)模制備N-[(3S)-1-[4-[(3-氣苯基）甲氧基]苯基]-5-氧代-化咯燒-3-基]乙酷胺1。
[0007]
[000引 ^對本說明書中使用的一般術(shù)語的定義不管所述術(shù)語是單獨(dú)出現(xiàn)還是與其他 群組(groups)組合出現(xiàn)都適用。
[0009] 術(shù)語"室溫"或"環(huán)境溫度'是指18-3(TC，特別是20-25°C，更特別地是指2(TC。
[0010] "溶液"當(dāng)在本文中使用時(shí)意在包括運(yùn)樣的液體，其中試劑或反應(yīng)物W溶解的形式 (作為溶質(zhì)）存在于溶劑中或W顆粒、不溶形式存在或W運(yùn)兩種形式存在。因此，在"溶液" 中，預(yù)期的是溶質(zhì)可W不完全溶解于其中并且固體溶質(zhì)可WW分散體或漿液形式存在。因 此，特定試劑或反應(yīng)物的"溶液"意在包括運(yùn)些特定試劑或反應(yīng)物的漿液和分散液W及溶 液。"溶液"和"漿液"在本文中可互換地使用。
[0011] "FTIR"表示傅里葉變換紅外光譜法。
[001。^RP護(hù)表示X射線粉末衍射。
[0013] "非晶形形式"由分子的無序排布組成，缺乏任何長程有序并且不具有晶格，被認(rèn) 為是非晶體物質(zhì)。
[0014] "晶形"是一般術(shù)語，其用于表示晶體固體的多晶型物和假多晶型物。
[0015] "溶劑"當(dāng)在本文中使用時(shí)意在包括將暴露于溶劑的試劑或反應(yīng)物完全溶解的液 體，W及僅將試劑或反應(yīng)物部分溶解或充當(dāng)試劑或反應(yīng)物的分散劑的液體。因此，當(dāng)特定的 反應(yīng)在"溶劑"中進(jìn)行時(shí)，預(yù)期的是存在的試劑或反應(yīng)物的一些或全部可W不是處于溶解形 式的。
[0016] 與2-0度數(shù)值有關(guān)的術(shù)語"約"是指± 0.2度2-0。
[0017] 除非另外指出，則本申請中使用的命名法是基于IUPAC系統(tǒng)命名法。
[001引發(fā)明詳述
[0019] 本發(fā)明提供式1的化合物(尤其是多晶型B)的快速、有效且具有成本效益的合成。
[0020] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及式1的化合物經(jīng)由W下路線的合成
[0024]在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及式1的化合物經(jīng)由W下路線B的合成 I" nnoi 1 E _ _ - _ H
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[0028]在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及式I的化合物的晶體多晶型物A,其特征在于，X射 線粉末衍射圖W2-0度數(shù)的值表示的特征峰在約 「00*701
[0030]在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式1的化合物的晶體多晶型物A，其特征在于，X射 線粉末衍射圖W2-0度數(shù)的值表示的特征峰在約 「00311 LUUOZJ
[0033]在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及晶體多晶型物A，其特征在于，X射線粉末衍射圖如 圖I中所示。
[0034] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及式1的化合物的晶體多晶型物B，其特征在于，X射 線粉末衍射圖W2-0度數(shù)的值表示的特征峰在約
[0035]
[0036] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及式1的化合物的晶體多晶型物B，其特征在于，X射 線粉末衍射圖W2-0度數(shù)的值表示的特征峰在約 r〇037l
[0038] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及晶體多晶型物B，其特征在于，X射線粉末衍射圖如 圖4中所示。
[0039] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及由式7的化合物合成式1的化合物的方法
[0040]
[0041] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及由式7的化合物合成式1的化合物的方法，其中反 應(yīng)發(fā)生在合適的溶劑如四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃、N-甲基化咯燒酬、N-乙基化咯燒酬、二 甲亞諷及其他(例如二甲氧基乙燒、二甲基甲酯胺）中，特別地四氨巧喃、2-甲基四氨巧喃或 N-甲基化咯燒酬中。
[0042] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及由式7的化合物合成式1的化合物的方法，所述方 法使用合適的堿如叔下醇鐘化OtBu)、叔下醇鋼（NaOtBu)、叔下醇裡化iOtBu)等，優(yōu)選 KO 巧U D
[0043] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及由式7的化合物合成式1的化合物的方法，其中反 應(yīng)發(fā)生在-20°C至25°C之間，特別地在-15°C至25°C之間。
[0044]在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及合成如本文中所述的式1的化合物的方法，所述方 法還包括:使式6的化合物反應(yīng)成式7的化合物
O
[0046]在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及合成如本文中所述的式1的化合物的方法，所述方 法還包括:使式6的化合物經(jīng)由中間體6a反應(yīng)成式7的化合物 [i O
[004引在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及合成如本文中所述的式1的化合物的方法，所述方 法還包括:使式6的化合物反應(yīng)成式7的化合物，其中化合物6被合適的試劑如亞硫酷氯、草 酷氯或PCls氯化，特別是亞硫酷氯氯化。
[0049] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及合成如本文中所述的式1的化合物的方法，所述方 法還包括:使式6的化合物反應(yīng)成式7的化合物，其中氯化發(fā)生在合適的溶劑如甲苯、乙酸乙 醋、乙酸異丙醋、乙酸正丙醋、乙酸異下醋或乙臘中，特別地乙酸乙醋化tOAc)或甲苯中。
[0050] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及合成如本文中所述的式1的化合物的方法，所述方 法還包括:使式6的化合物反應(yīng)成式7的化合物，其中氯化首先在低較的溫度如15°C至55°C 進(jìn)行，形成中間體6a，并且隨后在較高的溫度如70°C至80°C (對于化OAc)或85°C至11 (TC (對 于甲苯)進(jìn)行。
[0051] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及合成如本文中所述的式1的化合物的方法，所述方 法還包括:使式3的化合物與式5的化合物反應(yīng)成式6的化合物 「? T
[0053] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及合成如本文中所述的式1的化合物的方法，所述方 法還包括:使式3的化合物與式5的化合物反應(yīng)成式6的化合物，其中反應(yīng)被合適的堿如乙基 己酸鋼催化。
[0054] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及合成如本文中所述的式1的化合物的方法，所述方 法還包括:使式3的化合物與式5的化合物反應(yīng)成式6的化合物，其中反應(yīng)發(fā)生在合適的溶劑 如甲苯、二甲氧基乙燒、四氨巧喃或乙臘中，特別地在甲苯中。
[0055]在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及合成如本文中所述的式1的化合物的方法，所述方 法還包括:使式2的化合物反應(yīng)成式3的化合物
[0化6
[0057]在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及合成如本文中所述的式1的化合物的方法，所述方 法還包括在乙酸酢存在下將式2的化合物反應(yīng)成式3的化合物。
[005引在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及合成如本文中所述的式1的化合物的方法，所述方 法還包括在合適的堿如碳酸鐘或碳酸鋼存在下，特別地在碳酸鐘存在下，將式2的化合物反 應(yīng)成式3的化合物。
[0059] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及合成如本文中所述的式1的化合物的方法，所述方 法還包括在合適的溶劑如二氯甲燒或丙酬中，特別地在丙酬中，將式2的化合物反應(yīng)成式3 的化合物。
[0060] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及合成如本文中所述的式1的化合物的方法，所述方 法還包括:使式10的化合物反應(yīng)成式6的化合物
[0061：
[0062] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及合成如本文中所述的式1的化合物的方法，所述方 法還包括在合適的還原劑如棚氨化裡化iBH4)存在下將式10的化合物反應(yīng)成式6的化合物。
[0063] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及合成如本文中所述的式1的化合物的方法，所述方 法還包括在合適的溶劑如四氨巧喃中將式10的化合物反應(yīng)成式6的化合物。
[0064] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及合成如本文中所述的式1的化合物的方法，所述方 法還包括在-l〇°C至環(huán)境溫度的溫度，特別地在(TC,將式10的化合物反應(yīng)成式6的化合物。
[0065] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及合成如本文中所述的式1的化合物的方法，所述方 法還包括:使式9的化合物與式5的化合物反應(yīng)成式10的化合物
[0066]
[0067]在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及合成如本文中所述的式1的化合物的方法，所述方 法還包括在合適的偶聯(lián)劑如氯甲酸異下醋存在下將式9的化合物與式5的化合物反應(yīng)成式 IO的化合物。
[0068] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及合成如本文中所述的式1的化合物的方法，所述方 法還包括在合適的堿如4-甲基嗎嘟存在下將式9的化合物與式5的化合物反應(yīng)成式10的化 合物。
[0069] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及合成如本文中所述的式1的化合物的方法，所述方 法還巧巧.伸^5^如々仆,合物1 成.^5^9的仆,合重勿
[0070：
[0071] 在某個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明設(shè)及合成如本文中所述的式1的化合物的方法，所述方 法還包括通過在處于5.0至7.5，特別地5.5至6.5的抑范圍的水性緩