新的咪唑烷-2,4-二酮衍生物的制作方法
【專利摘要】本申請(qǐng)的主題是新的式(I)的咪唑烷?2,4?二酮衍生物。這些產(chǎn)物具有抗增殖活性。它們可特別用于治療與異常細(xì)胞增殖有關(guān)的病理狀態(tài)和疾病如癌癥。本發(fā)明還涉及含有所述產(chǎn)物的藥物組合物和它們用于制備藥劑的用途。
【專利說(shuō)明】新的咪唑烷-2,4-二酮衍生物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本申請(qǐng)的主題是新的咪唑烷_2,4_二酮衍生物。這些產(chǎn)物具有抗增殖活性。它們可 特別用于治療與異常細(xì)胞增殖有關(guān)的病理狀態(tài)和疾病如癌癥。本發(fā)明還涉及含有所述產(chǎn)物 的藥物組合物以及它們用于制備藥劑的用途。
[0002] 技術(shù)現(xiàn)狀
[0003] 當(dāng)前，盡管在市場(chǎng)上有許多分子，但是癌癥仍構(gòu)成主要死亡原因之一。
[0004] 因此，有必要鑒定更多的有效的新分子，它們提供較好的抗腫瘤響應(yīng)，特別是通過(guò) 對(duì)腫瘤細(xì)胞集落的增殖具有良好的抑制活性而提供較好的抗腫瘤響應(yīng)。
[0005] 這類分子因而可特別用于治療與異常細(xì)胞增殖有關(guān)的病理狀態(tài)。因此，它們可用 于治療腫瘤或癌癥，例如食道、胃、腸、直腸、口腔、咽、喉、肺、結(jié)腸、乳房、子宮頸、子宮體內(nèi) 膜、卵巢、前列腺、睪丸、膀胱、腎臟、肝臟、胰臟、骨、結(jié)締組織、皮膚(如黑素瘤）、眼、腦和中 樞神經(jīng)系統(tǒng)的腫瘤或癌癥，以及甲狀腺癌、白血病、霍奇金病、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓 瘤和其它癌癥。
[0006] 特別令人感興趣的是發(fā)現(xiàn)用于激素依賴性癌癥、表達(dá)雄激素受體的腫瘤、乳房和 前列腺的癌癥的療法。
[0007]抗雄激素藥在前列腺癌中的使用是基于它們進(jìn)入與雄激素受體的天然激動(dòng)劑競(jìng) 爭(zhēng)的特性。然而，這些抗雄激素藥的效力顯示隨時(shí)間推移而受到限制，患者快速對(duì)治療無(wú) 效。已經(jīng)形成了關(guān)于該失敗的數(shù)種假設(shè)，顯示激動(dòng)劑活性替代這些分子的拮抗劑活性 (Veldscholte J，Berrevoets CA,Brinkmann A0,Grootegoed JA,Mulder E.Biochemistry 1992年3月3日；31(8): 2393-9)。例如，尼魯米特能夠刺激培養(yǎng)物中人前列癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。除 這些實(shí)驗(yàn)適應(yīng)癥外，臨床數(shù)據(jù)也支持了抗雄激素藥的這種有害作用（Akimoto S.; Antiandrogen withdrawal syndrome Nippon Rinsho.1998年8月；56(8):2135-9.Paul R, Breul J.Antiandrogen withdrawal syndrome associated with prostate cancer therapies:incidence and clinical significance Drug Saf?2000年11月；23(5):381-90)。對(duì)抗雄激素治療的抗性也可以通過(guò)雄激素受體的過(guò)表達(dá)而發(fā)生，后者然后變得對(duì)雄激 素的低水平高度敏感。前列腺癌細(xì)胞變得有耐藥性的另一種方式是經(jīng)由雄激素受體中出現(xiàn) 突變，其變得相對(duì)于雄激素而言對(duì)其它類別的類固醇有響應(yīng)，或者是經(jīng)由雄激素的部分的 刪除，其然后變得組成性激活。
[0008] 在W02010/119194中，
【申請(qǐng)人】已鑒定出對(duì)前列腺腫瘤顯示出抗增殖活性的化合物， 其在尼魯米特表現(xiàn)為激動(dòng)劑的濃度下未顯示出激動(dòng)劑活性。這些化合物在增殖方面的行為 相比于尼魯米特的差異由它們誘導(dǎo)蛋白質(zhì)形式的雄激素受體消失的能力得到支持。尼魯米 特在此受體水平?jīng)]有作用。這些分子的性質(zhì)允許較好地管理前列腺癌，避免了現(xiàn)有抗雄激 素藥的失敗。
[0009] 但是，這些分子具有差的水溶解性，這使得它們難以配制成有效的藥劑。實(shí)際上， 在動(dòng)物藥物動(dòng)力學(xué)研究中，血漿暴露由于在制劑中有限的溶解性而沒有隨劑量而增加。
[0010] 因此，需要識(shí)別出對(duì)前列腺腫瘤顯示出良好抗增殖活性并且沒有變得對(duì)治療無(wú)效 和還可以通過(guò)具有較好的水溶解性而容易配制的化合物。
[0011]
【申請(qǐng)人】已經(jīng)識(shí)別出對(duì)前列腺腫瘤顯示出抗增殖活性并且沒有變得對(duì)治療無(wú)效的 新化合物，其出人意料地確實(shí)顯示出良好的水溶解性。
[0012] 這些新分子的性質(zhì)必須允許容易在可藥用制劑中配制化合物，同時(shí)保持相同的生 物學(xué)性質(zhì)。
[0013] 而且，本發(fā)明的化合物也可用于治療與雄激素受體的存在有關(guān)的病狀，例如良性 前列腺增生、前列腺肥大(prostamegaly)、痤瘡、雄激素性脫發(fā)、多毛癥等。
[0014] 發(fā)明簡(jiǎn)述
[0015]因此，本發(fā)明的主題是通式（I)化合物
[0017]其中，
[0018] R1 是-CN、-S02 (CrCs)烷基或-S02 (CrCs)環(huán)烷基；
[0019] R2是-CF3或鹵素原子；
[0020] R3是(&-C6)烷基或兩個(gè)R3-起形成(c3-c6)環(huán)烷基；
[0021] X 是 CH或 N;
[0022] Y1是碳原子、磺酰基或羰基基團(tuán)，可以理解，碳原子可以任選地被一個(gè)或多個(gè)(Q-C6)烷基基團(tuán)取代；
[0023] Y2是碳原子、氮原子，可以理解，碳可以任選地被-OH基團(tuán)取代；
[0024] Y3是碳原子、氮原子，可以理解，碳原子和氮原子可以任選地被一個(gè)或多個(gè)(&_0〇 烷基基團(tuán)取代；
[0025] Y4是碳原子、氮原子或羰基基團(tuán)，可以理解，碳原子和氮原子可以任選地被一個(gè)或 多個(gè)(&_0〇烷基基團(tuán)取代；
[0026] R4是H、烷基、鹵素、-CN或-SOdCi-QO烷基基團(tuán)；
[0027] R5是H、-CF3、（&-C6)烷基基團(tuán)或鹵素原子；
[0028] 二各自獨(dú)立地是單鍵或雙鍵；
[0029]或其可藥用鹽。
[0030] 優(yōu)選地，R1是-SOdCrQO烷基或-SCMCrCs)環(huán)烷基基團(tuán)。更優(yōu)選地，R1是-SCMCr C2)烷基基團(tuán)。甚至更優(yōu)選地，R1是-S02甲基基團(tuán)。
[0031] 供選地，R1是-CN基團(tuán)。
[0032]優(yōu)選地，R2 是-CF3。
[0033] 優(yōu)選地，X是CH。
[0034] 優(yōu)選地，R3是(&-C6)烷基基團(tuán)。更優(yōu)選地，R3是甲基基團(tuán)。
[0035] 優(yōu)選地，R4是-S02 (&-C6)烷基基團(tuán)。更優(yōu)選地，R4是-S02甲基基團(tuán)。
[0036] 供選地，R4是-CN基團(tuán)。
[0037] 優(yōu)選地，R5是-CF3基團(tuán)。
[0038]優(yōu)選地，Y4是氮原子。
[0039] 供選地，Y4是碳原子。
[0040] 優(yōu)選地，Y1是碳原子。
[0041] 供選地，Y1是羰基基團(tuán)。
[0042] 優(yōu)選地，Y3是碳原子。
[0043] 優(yōu)選地，Y2是碳原子。
[0044] 供選地，Y2是氮原子。
[0045] 優(yōu)選地，Y\Y2、Y3和Y4中僅一個(gè)是氮原子，且其它是碳原子。
[0046] 優(yōu)選地，Y4是氮原子且Y1、Y2和Y 3是碳原子。
[0047] 供選地，Y2是氮原子且Y\Y3和Y4是碳原子。
[0048] 優(yōu)選地，兩個(gè)二二二均為雙鍵。
[0049] 供選地，兩個(gè)二二二均為單鍵。
[0050] 優(yōu)選地，R4在苯基環(huán)的對(duì)位。
[0051 ] 優(yōu)選地，R5在苯基環(huán)的間位。
[0052] 在優(yōu)選的實(shí)施方案中，式I化合物選自：
[0053] (Z)-4-(3-(4-(4_(4-氰基 _3_(三氟甲基)苯基)-lH_ 吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)_ 4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0054] (Z)-4-(l-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)-2,4_二氧 代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-1H-吡唑-4-基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0055] (Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺 酰基)_3_(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1 -基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2，4-二酮；
[0056] (Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑- 1 -基)丁-2-烯-1 -基)-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_3_(三氟甲基)吡啶甲腈；
[0057] (Z)-5-(3-(4-( 4-(3-氯-4-(甲基磺?；?苯基)-1H-吡唑4-基)丁-2-烯-1-基)- 4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_3_(三氟甲基)吡啶甲腈；
[0058] (Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺?；?3-(三氟甲基）苯基）-lH-吡唑- 1 -基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0059] (Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)-2_氧代咪 唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0060] (Z)-3-(3-氯_4_(甲基磺?；?苯基)-1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3_ (三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮；
[0061 ] (Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2,4_二氧 代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2-氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0062] (Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)-2_氧代咪 唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0063] (Z)-4-(3-(4-(3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-2_氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1- 基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0064] (2)-4-(1-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷- 1 -基)丁-2-烯-1 -基)吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈；
[0065] (z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺?；?- 3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡 咯烷-1 _基)丁-2-烯-1 _基)_2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0066] (Z)-4-(3-(4-(4-(3-氯_4_(甲基磺?；?苯基)-2_氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1- 基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0067] (Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺 ?；?_3_(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2，4-二酮；
[0068] (Z)-4-(l-(4-(3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-5,5_二甲基_2,4_二氧代咪唑烷- 1_基)丁 _2_稀_1 -基)_3_羥基B比略燒_3_基)_2_(二氣甲基)節(jié)臆；
[0069] (Z)-4-(3-(4-( 5-(3-氯-4-(甲基磺?；?苯基卜^-二氧化噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0070] (Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯 _4_(甲基磺?；?苯基)_1，1_ 二氧化 _1，2,5_ 噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0071 ] (Z)-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁-2-烯- 1-基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈；
[0072] (Z)-4-(3-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-lH-l，2,3-三唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二 甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈；
[0073] (Z)-4-(3-(4-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-lH-l，2,3-三唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4， 4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈;或
[0074] (Z)-4-(3-(4-(4_(4-氰基 _3_(三氟甲基）苯基)-lH_l，2,3-三唑-1-基）丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0075]或該化合物的可藥用鹽。
[0076]優(yōu)選地，式I化合物是：
[0077] (Z)-5,5_二甲基_3-(4-(甲基磺?；?-3_(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4_(甲基磺 酰基)_3_(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1 -基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2，4-二酮；
[0078] (Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）-lH-吡唑- 1 -基)丁-2-烯-1 -基)-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_3_(三氟甲基)吡啶甲腈；
[0079] (Z)-5-(3-(4-( 4-(3-氯-4-(甲基磺?；?苯基)-1H-吡唑―丨-基)丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_3_(三氟甲基)吡啶甲腈；
[0080] (Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺?；?3-(三氟甲基）苯基）-lH-吡唑-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0081] (Z)-4-(3-(4-(3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-2_氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0082] (Z)-4-(3-(4-(4-(3-氯_4_(甲基磺?；?苯基)_2_氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1- 基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈；
[0083] (Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺 酰基)_3_(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2，4-二酮；
[0084] (Z)-4-(3-(4-( 5-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基卜^-二氧化噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0085] (2)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基磺?；?苯基)-1，1-二氧化-1，2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0086]或其可藥用鹽。
[0087]更優(yōu)選地，式I化合物是：
[0088] (Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯_4_(甲基磺?；?苯基)-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)- 4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_3_(三氟甲基)吡啶甲腈；
[0089] (Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺?；?3-(三氟甲基）苯基）-lH-吡唑- 1 -基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈；
[0090] (Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺 ?；?_3_(三氟甲基)苯基)-2-氧代吡咯烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2，4-二酮；
[0091]或其可藥用鹽。
[0092] 本發(fā)明的另一主題是作為藥劑的如上文所定義的式I化合物。
[0093] 本發(fā)明的另一主題是藥物組合物，其含有作為活性成分的至少一種如上文所定義 的式(I)化合物和可藥用載體。
[0094] 本發(fā)明的另一主題是如上文所定義的式(I)化合物在制備用于治療癌癥的藥劑中 的用途。
[0095] 優(yōu)選地，所述藥劑用于治療激素依賴性癌癥。
[0096] 更優(yōu)選地，所述藥劑用于治療表達(dá)雄激素受體的癌癥。
[0097] 更優(yōu)選地，所述藥劑用于治療乳癌或前列腺癌、優(yōu)選前列腺癌。
[0098]發(fā)明實(shí)施方案詳述
[0099]因此，本發(fā)明的主題是通式（I)化合物
[0101] 其中：
[0102] Ri 是-CN、-S〇2 (Cl-C6)烷基或-S〇2 (Cl-C6)環(huán)烷基；
[0103] R2是-CF3或鹵素原子；
[0104] R3是(&-C6)烷基或兩個(gè)R3-起形成(C3_C6)環(huán)烷基；
[0105] X 是 CH 或 N;
[0106] Y1是碳原子、磺?；螋驶鶊F(tuán)，可以理解，碳原子可以任選地被一個(gè)或多個(gè)(Q-C6)烷基基團(tuán)取代；
[0107] Y2是碳原子、氮原子，可以理解，碳可以任選地被-OH基團(tuán)取代；
[0108] Y3是碳原子、氮原子，可以理解，碳原子和氮原子可以任選地被一個(gè)或多個(gè)(&_0〇 烷基基團(tuán)取代；
[0109] Y4是碳原子、氮原子或羰基基團(tuán)，可以理解，碳原子和氮原子可以任選地被一個(gè)或 多個(gè)(&_0〇烷基基團(tuán)取代；
[0110] R4是H、烷基、鹵素、-CN或-S〇2 (&-C6)烷基基團(tuán)；
[0111] R5是H、-CF3、（ &-C6)烷基基團(tuán)或鹵素原子；
[0112] 二二二各自獨(dú)立地是單鍵或雙鍵；
[0113] 或其可藥用鹽。
[0114] 可藥用鹽尤其指無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸的加成鹽，所述無(wú)機(jī)酸的加成鹽例如有鹽酸鹽、 氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽和硝酸鹽，所述有機(jī)酸的加成鹽例如有乙酸鹽、馬來(lái)酸 鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、 撲酸鹽和硬脂酸鹽。由堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀形成的鹽（當(dāng)它們可以被使用時(shí)）也包括在 本發(fā)明的范圍內(nèi)。對(duì)于可藥用鹽的其它實(shí)例，可參考"Salt selection for basic drugs"， Int.J.Pharm.(1986),33,201-217。
[0115] 在上文所示的定義中，表述鹵素表示氟、氯、溴或碘基團(tuán)，優(yōu)選為氯、氟或溴。更優(yōu) 選地，鹵素表示氯基團(tuán)。
[0116]除非另有說(shuō)明，在本發(fā)明的含義內(nèi)的術(shù)語(yǔ)烷基表示包含1至6個(gè)碳原子的直鏈或支 鏈烷基基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、戊基或戊烷基、 異戊基、新戊基、己基或異己基基團(tuán)。烷基基團(tuán)是(Cl -C6)烷基基團(tuán)，即表不如上定乂的具有1 至6個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)，或優(yōu)選是(&-C4)烷基基團(tuán)，表示具有1至4個(gè)碳原子的烷基基團(tuán)， 例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基基團(tuán)。非常優(yōu)選地，烷基基團(tuán) 是甲基基團(tuán)。
[0117] 除非另有說(shuō)明，否則環(huán)烷基指含有3至6個(gè)成員的飽和環(huán)狀碳基團(tuán)，例如環(huán)丙基或 環(huán)丁基。
[0118] R4在苯基環(huán)的對(duì)位意指R4如下進(jìn)行連接：
[0120] R5在苯基環(huán)的間位意指R5如下進(jìn)行連接：
[0122] 制備方法詳述
[0123] A)通式I化合物的制備
[0124] 通式化合物I可以通過(guò)不同的合成路線進(jìn)行制備。例如但非限制性地，它們可以按 照下述路線之一進(jìn)行制備。
[0125] A.1)路線 1
[0126] 如上所述的通式I化合物可以如以下流程A. 1所示進(jìn)行制備。其中R1、R2、R3、R4、R 5、 父、￥1、￥2、￥3和￥4如上文所定義的式1化合物可以通過(guò)用其中￥ 1、￥2、￥3、￥4、妒和1?5如上文所定 義的通式III. 1化合物使其中R1、R2、R3和X如上文所定義的通式II. i化合物N-烷基化來(lái)制備。 該反應(yīng)可以在15至35°C的溫度下、特別是在室溫下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在非質(zhì)子溶劑如乙腈、 二甲基甲酰胺或四氫呋喃中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在無(wú)機(jī)堿如K 2C03、Na2C03、NaH或KH或有機(jī)堿 如叔胺如三乙胺的存在下進(jìn)行。
[0128] A.2)路線 2
[0129] 如上所述的通式I化合物可以如以下流程A. 2所示進(jìn)行制備。其中R1、R2、R3、R4、R 5、 父、￥1、￥2、￥3和￥4如上文所定義的式1化合物可以通過(guò)用其中妒、1? 2、1?3和乂如上文所定義的通 式11.2化合物使其中￥1、￥ 2、￥3、￥4、1?4和1?5如上文所定義的通式111. 2化合物^烷基化來(lái)制備。 該反應(yīng)可以在15至35°C的溫度下進(jìn)行。例如，該反應(yīng)可以于室溫進(jìn)行。該反應(yīng)可以在非質(zhì)子 溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺或四氫咲喃中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在無(wú)機(jī)堿如K2C〇3、Na2C〇3、NaH或 KH或有機(jī)堿如叔胺如三乙胺的存在下進(jìn)行。
[0131] A.3)路線 3
[0132] (其中Y2是氮或其中Y1和Y2是碳原子的式I化合物）
[0133] 如上所述的通式I化合物可以如以下流程A.3所示進(jìn)行制備。其中R2、R 3、R4、R5、X、 Y\Y2、Y3和Y4如上文所定義的式I化合物可以如下進(jìn)行制備：
[0134] i.使其中妒、妒、1?3丄￥1、￥3和￥4如上文所定義且其中￥ 2是氮原子和6心是氫原子的 通式II.3化合物與其中R4和R5如上文所定義且Gf 2是離去基如鹵素原子的通式III.3化合物 縮合。該反應(yīng)可以在70至120°C的溫度下、在非質(zhì)子溶劑如甲苯中、在催化劑如鈀復(fù)合物如 Pd2(dba)3的存在下進(jìn)行。
[0135] ii.使其中R\R2、R3、X、Y3和Y4如上文所定義且其中Y 1和Y2是碳原子和6心是鹵素原 子的通式II.3化合物與其中R4和R5如上文所定義且Gf2是硼酸酯的通式III. 3化合物反應(yīng)。該 反應(yīng)可以在70至120°C的溫度下、在非質(zhì)子溶劑如二噁烷中、在催化劑如鈀復(fù)合物如Pd (dppf)2Cl2和無(wú)機(jī)堿如乙酸鉀的存在下進(jìn)行。
流程AJ
[0137] A.4)路線 4
[0138] 如上所述的通式I化合物可以如以下流程A. 4所示進(jìn)行制備。其中R1、R2、R3、R4、R 5、 乂、丫1、￥2、￥3和￥4如上文所定義的式1化合物可以通過(guò)使其中1? 1、1?2、1?3、1?4、1?5、乂、￥ 3和￥4如上文 所定義且Y2是氮原子的通式11.4化合物與其中Y 1是羰基或磺酰基基團(tuán)且65是離去基如氯原 子、咪唑基基團(tuán)或NH2的通式II1.4化合物反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)可以在0至100 °C的溫度下、例 如在室溫下、在非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺、四氫呋喃或乙腈中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在無(wú)機(jī)堿 如1( 2〇)3、他2(：03、似11或1(11或有機(jī)堿如叔胺如三乙胺或吡啶的存在下進(jìn)行。
流程A.4
[0140] A.5)路線 5
[0141] (其中Y1和Y2是碳原子且Y3和Y4是氮原子的式I化合物）
[0142] 如上所述的通式I化合物可以如以下流程A.5所示進(jìn)行制備。其中R\R2、R3、R4、R% X如上文所定義且其中Y 1和Y2是碳原子和Y3和Y4是氮原子的式I化合物可以通過(guò)使其中R 1、 R2、R3和X如上文所定義的式II.5化合物與其中R4和R 5如上文所定義的式III.5化合物反應(yīng)來(lái) 制備。該反應(yīng)可以在0至l〇〇°C的溫度下、例如于室溫進(jìn)行。該反應(yīng)可以在非質(zhì)子溶劑如甲苯 中、在銅催化劑如碘化銅和有機(jī)堿如二異丙基乙基胺的存在下進(jìn)行。
雜A5
[0144] B)通式II化合物的制備
[0145] B.1)通式IU化合物的制備
[0146] 如上所述的通式II.:化合物可以如以下流程B.1所示按照i)或ii)進(jìn)行制備。
[0147] i.其中R\R2和X如上文所定義的通式II.:化合物可以通過(guò)其中R3如上文所定義的 通式II.u乙內(nèi)酰脲與其中R\R 2和X如上文所定義且Gf是碘或溴原子的通式II.u化合物反 應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)可以在80至150°C的溫度下、在極性非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中進(jìn)行。 該反應(yīng)在銅衍生物如氧化銅的存在下進(jìn)行。
[0148] ii.其中R\R2和X如上文所定義的通式II.:化合物可以通過(guò)使其中R3如上文所定義 的通式II.u乙內(nèi)酰脲與其中R\R 2和X如上文所定義且Gf是氟原子的通式II.u化合物反應(yīng) 來(lái)制備。該反應(yīng)可以在非質(zhì)子溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺或四氫呋喃中進(jìn)行。該反應(yīng)在無(wú)機(jī) 或有機(jī)堿的存在下進(jìn)行。方便的無(wú)機(jī)堿是例如K 2C03、Na2C03、NaH或KH。方便的有機(jī)堿可以是 例如叔胺如三乙胺或N，N，N-二異丙基乙基胺。
流程B.1
[0150] B. 1.1)通式II. 1.1化合物的制備
[0151 ]通式II. 1.1化合物可以購(gòu)買獲得，例如4-碘_2_(三氟甲基)芐腈。其它通式II. 1.1 化合物可以如下所述進(jìn)行制備。
[0152] B. 1 ? 1 ? 1)通式II」丄!化合物的制備
[0153] 通式II. 化合物是如上所述的通式II. u化合物的亞類。通式II.丨丄丨化合物可 以如以下流程B. 1.1.1所不進(jìn)行制備。其中R2如上文所定義、R7是(Ci_C6)烷基基團(tuán)且Gf是齒 素原子的式Il.i.u化合物可以通過(guò)用氧化劑如oxone處理其中R2如上文所定義、R7是（Cr C 6)烷基基團(tuán)且Gf是鹵素原子的通式lima化合物來(lái)制備。該反應(yīng)可以在50至100°C的溫 度下、在質(zhì)子溶劑如甲醇或水中進(jìn)行。
流程B.UJ
[0155] B. 1 ? 1 ? 1 ? 1)通式II ? 1 ? 1 ? 1 ? 1化合物的制備
[0156] 如上所述的通式II.化合物可以如以下流程B. 1.1.1.1所示進(jìn)行制備。其中R2 如上文所定義、R7是(&_0〇烷基基團(tuán)且Gf是鹵素原子的通式II.化合物可以通過(guò)用其 中R 7是(&-〇〇烷基基團(tuán)的通式II.mu化合物處理其中R2如上文所定義且Gf是鹵素原子 的通式II.mu化合物來(lái)制備。該反應(yīng)可以在極性非質(zhì)子溶劑中、例如在二甲基甲酰胺或 在乙腈中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在20至100°C的溫度下進(jìn)行。
流程BJ.U.1
[0158] B. 1 ? 1 ? 2)通式II.u.2化合物的制備
[0159] 通式II. 1.1.2化合物如上所述的通式II. 1.1化合物的亞類。通式II. 1.1.2化合物可以 如以下流程B. 1.1.2所示進(jìn)行制備。其中R2如上文所定義且Gf是碘或溴原子的通式II.u.2 化合物可以通過(guò)用氰酸鹽如Zn(CN) 2處理其中R2如上文所定義且Gf是碘或溴原子的通式 II.化合物來(lái)制備。該反應(yīng)可以在80至150°C的溫度下、在極性非質(zhì)子溶劑如二甲基甲 酰胺中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在鈀復(fù)合物衍生物如Pd2(dba)3的存在下進(jìn)行。
流程B. 1,14
[0161 ] B. 1.1.2.1)通式II. 1.1.2.1化合物的制備
[0162] 通式II. ii. 2.:化合物可以如以下流程B. 1.1.2.1所示進(jìn)行制備。其中R2如上文所定 義且Gf是碘或溴原子的通式II.u.u化合物可以通過(guò)用氯化劑如P0C1 3處理其中R2如上文 所定義且Gf是碘或溴原子的通式II. mu化合物來(lái)制備。該反應(yīng)可以在100至150°C的溫 度下進(jìn)行。
[0164] B. 1 ? 1.2.1 ? 1)通式II ? 1 ? 1.2.1 ? 1化合物的制備
[0165] 通式II.mu化合物可以如以下流程B. 1.1.2.1.1所示進(jìn)行制備。其中R2如上文 所定義且Gf是碘或溴原子的通式II.化合物可以通過(guò)用鹵化劑如N-碘琥珀酰亞胺處 理化合物其中R 2如上文所定義的通式II.u.2.!丄丨化合物如可購(gòu)買獲得的3_(三氟甲基）吡 啶-2-醇來(lái)制備。該反應(yīng)可以在50至130°C的溫度下、在疏質(zhì)子極性溶劑如二甲基甲酰胺或 乙腈中進(jìn)行。
[0167] B. 1.2)通式II.乙內(nèi)酰脲的制備
[0168] 不能購(gòu)買獲得的其中R3如上文所定義的通式I.u乙內(nèi)酰脲可以按照文獻(xiàn)中所述的 方法獲得（例如J ? Med ? Chem ? 1984，27 (12)，1663-8) 〇
[0169] B. 2)通式II.2化合物的制備
[0170] 如上所述的通式II.2化合物可以如以下流程B. 2所示進(jìn)行制備。其中R\R2、R3和X如 上文所定義的式11.2化合物可以通過(guò)用過(guò)量(Z)-l，4-二氯丁-2-烯使其中R\R 2、R3和X如上 文所定義的通式II.:化合物N-烷基化來(lái)制備。該反應(yīng)可以在15至35°C的溫度下進(jìn)行。例如， 該反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在非質(zhì)子溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺或四氫呋喃中 進(jìn)行。該反應(yīng)可以在無(wú)機(jī)堿如K 2C03、Na2C03、NaH或KH或有機(jī)堿如叔胺如三乙胺的存在下進(jìn) 行。
[0172] B. 3)通式II.3化合物的制備
[0173] B.3.1)通式II.u化合物的制備
[0174] 通式II. 3. i化合物是如上所述的通式II. 3化合物的亞類。通式II. 3. i化合物可以如 以下流程B.3.1所示進(jìn)行制備。其中R\R2、R3、X、Y 3和Y4如上文所定義且Gf是保護(hù)基如叔丁氧 羰基基團(tuán)或氫原子的式II.3.i化合物可以通過(guò)其中#、1? 2、1?34、￥3、￥4和6作口上文所定義的通 式II.3.^化合物與其中Y 1是羰基或磺酰基基團(tuán)且Gf\是離去基如氯原子、咪唑基基團(tuán)或NH2 的通式III.4化合物反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)可以在0至100°C的溫度下、例如于室溫、在非質(zhì)子溶 劑如二甲基甲酰胺、四氫呋喃或乙腈中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在無(wú)機(jī)堿如K 2C03、Na2C03、NaH或KH 或有機(jī)堿如叔胺如三乙胺或吡啶的存在下進(jìn)行。
[0176] B.3.1.1)通式II.3.u化合物的制備
[0177] 通式11.3.^化合物可以如以下流程B.3.1.1所示進(jìn)行制備。其中R^R^R^XjqPY4 如上文所定義且其中Gf是叔丁氧羰基基團(tuán)或氫原子的通式II.3.u化合物可以通過(guò)用其中 R\R2、R3和X如上文所定義的通式11.2化合物使其中Y3和Y 4如上文所定義且其中Gf是叔丁氧 羰基基團(tuán)或氫原子的通式II.3.化合物烷基化來(lái)制備。該反應(yīng)可以在15至35°C的溫度下 進(jìn)行。例如，該反應(yīng)可以在室溫下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在非質(zhì)子溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺或 四氫呋喃中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在無(wú)機(jī)堿如K 2C03、Na2C03、NaH或KH或有機(jī)堿如叔胺如三乙胺 的存在下進(jìn)行。
[0179] B.3.2)通式II.3.2化合物的制備
[0180] 通式II. 3.2化合物是如上所述的通式II. 3化合物的亞類。通式II. 3.2化合物可以如 以下流程B.3.2所示進(jìn)行制備。其中妒、1?2、1?34如上文所定義且滬和￥4是碳原子或氮原子的 通式II.3. 2化合物可以通過(guò)用其中R1、!?2、!?3和X如上文所定義的通式II. 2化合物使其中Y3和Y4 是碳原子或氮原子且Gf是離去基如鹵素原子的通式II.3.2.i化合物烷基化來(lái)制備。該反應(yīng)可 以在15至35°C的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在非質(zhì)子溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺或四氫呋喃 中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在無(wú)機(jī)堿如K 2C03、Na2C03、NaH或KH或有機(jī)堿如叔胺如三乙胺的存在下 進(jìn)行。
[0182] B.4)通式II.4化合物的制備
[0183] 通式11.4化合物可以如以下流程8.4所示進(jìn)行制備。其中妒、1?2、1? 34、￥3和￥4如上文 所定義的通式II.4化合物可以通過(guò)用其中R\R 2、R3和X如上文所定義的通式II.2化合物使其 中Y3和Y4如上文所定義的通式II.4.i化合物烷基化來(lái)制備。該反應(yīng)可以在15至35°C的溫度下 進(jìn)行。該反應(yīng)可以在非質(zhì)子溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺或四氫呋喃中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在無(wú) 機(jī)堿如1(2〇) 3、他2(：03、似11或1(11或有機(jī)堿如叔胺如三乙胺的存在下進(jìn)行。
[0185] 8.4.1)通式11.4.1化合物的制備
[0186] 通式Il.uft合物可以如以下流程B.4.1所示進(jìn)行制備。其中R4、R 5、Y3和Y4如上文所 定義的通式II.4^化合物可以通過(guò)使其中Y 3和Y4如上文所定義的通式II.4.U化合物與其中 R4和R5如上文所定義且Gf是離去基如鹵素原子的通式III.3化合物反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)可以 在15至35°C的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在非質(zhì)子溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺或四氫呋喃中 進(jìn)行。該反應(yīng)可以在無(wú)機(jī)堿如K 2C03、Na2C03、NaH或KH或有機(jī)堿如叔胺如三乙胺的存在下進(jìn) 行。
[0188] B. 5)通式II.5化合物的制備
[0189] 通式II.5化合物可以如以下流程B. 5所示進(jìn)行制備。其中R\R2、R3和X如上文所定義 的通式II.5化合物可以通過(guò)使其中R 1、!?2、!?3和X如上文所定義的通式II.2化合物與疊氮化物 鹽如疊氮化鈉鹽反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)可以在〇至50 °C的溫度下、例如在室溫下進(jìn)行。該反應(yīng) 可以在疏質(zhì)子極性溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺或四氫呋喃中進(jìn)行。
[0191] C)通式III化合物的制備
[0192] C.1)通式Ilia化合物的制備
[0193] 通式111.^合物可以如以下流程C.1所示進(jìn)行制備。其中 文所定義的通式111.:化合物可以通過(guò)用過(guò)量(z)-l，4-二氯丁-2-烯使其中R4、R5、Y\Y 2、Y3 和Y4如上文所定義的通式III.2化合物N-烷基化來(lái)制備。該反應(yīng)可以在15至35°C的溫度下進(jìn) 行。例如，該反應(yīng)可以于室溫進(jìn)行。該反應(yīng)可以在非質(zhì)子溶劑如乙腈、二甲基甲酰胺或四氫 呋喃中進(jìn)行。該反應(yīng)可以在無(wú)機(jī)堿如K2C〇3、Na2C〇3、NaH或KH或有機(jī)堿如叔胺如三乙胺的存 在下進(jìn)行。
[0195] C. 2)通式III.2化合物的制備
[0196] C.2.1)通式III.2.i化合物的制備
[0197] iii.通式III.2.i化合物是如上所述的通式III.2化合物的亞類。通式III. 2.i化合物 可以如以下流程C. 2.1所示進(jìn)行制備。其中R4、R5和Y4如上文所定義的通式III. 2.:化合物可 以通過(guò)其中Y4如上文所定義且6心是硼酸酯的通式III.2.^化合物和其中R 4和R5如上文所定 義且Gf2是鹵素原子的通式III.3化合物之間的反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)可以在70至120°C的溫度 下、在非質(zhì)子溶劑如二噁烷中、在催化劑如鈀復(fù)合物如Pd(PPh 3)4和無(wú)機(jī)堿如K2C03的存在下 進(jìn)行。
[0199] C. 2.2)通式III.2.2化合物的制備
[0200] 通式III.2.2化合物是如上所述的通式III.2化合物的亞類。通式III.2.2化合物可以 如以下流程C.2.2所示進(jìn)行制備。其中R4和R5是如上所述的通式III.2. 2化合物可以通過(guò)使其 中R4和R5如上所述且Gf\是保護(hù)基如叔丁氧羰基基團(tuán)的通式III. 2.2.:化合物脫保護(hù)來(lái)制備。 對(duì)于可能的保護(hù)基和方法的更多實(shí)例，參見Greene's Protective Groups in Organic Synthesis。
[0202] C.2.2.1)通式111.2.2」化合物的制備
[0203] 通式III.2.2.Ht合物可以如以下流程C.2.2.1所示進(jìn)行制備。其中R4和R 5如上所述 且Gfl是保護(hù)基如叔丁氧羰基基團(tuán)的通式III.2.2.Ht合物可以通過(guò)使其中R4和R 5如上所述且 Gfi是保護(hù)基如叔丁氧羰基基團(tuán)的通式1113.2.2.1. 1和111^2.2.1.1化合物的混合物還原來(lái)制 備。該反應(yīng)可以在溶劑如THF中、在氫氣氣氛下和在催化劑如披鈀碳的存在下進(jìn)行。
[0205] (：.2.2.1.1)通式1113.2.2丄 1和11凡 .2.2.1.1化合物的制備
[0206] 通式IIIa.2.2.^和IIIb.2.2.^化合物可以如以下流程C.2.2.1.1所示進(jìn)行制備。其 中R4和R5如上所述且Gfi是保護(hù)基如叔丁氧羰基基團(tuán)的通式IIIa.2.2.^和IIIb.2.2.^化合物 可以通過(guò)2個(gè)當(dāng)量的其中R4和R5如上所述且Gf2是鹵素原子的通式III.3化合物與其中6&是 保護(hù)基如叔丁氧羰基基團(tuán)且Gf 3是硼酸酯的通式^^^.^^〖^.^丄丨化合物的混合物 的反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)可以在70至120°C的溫度下、在非質(zhì)子溶劑如二噁烷中、在催化劑如 鈀復(fù)合物如Pd(PPh 3)4和無(wú)機(jī)堿如K2C03的存在下進(jìn)行。
[0208] C.2.2.1.1.1)通式 IIIa.2.2.i.i.i 和 IIIb.2.2.i.i.i 化合物的制備
[0209] 通式IIIa.2.2.1.1.1和IIIb.2.2.1.1.1化合物可以如以下流程C. 2 ? 2 ? 1 ? 1 ? 1所不進(jìn)彳丁制 備。其中6心是保護(hù)基如叔丁氧羰基基團(tuán)且Gf3是硼酸酯的通式IILm.LdPIIIbm.LHt 合物可以通過(guò)使其中6心是保護(hù)基如叔丁氧羰基基團(tuán)且Gf2是離去基如三氟甲基磺酰基氧基 基團(tuán)的通式Illdm丄dPIIIb.mu.i化合物與硼化試劑如4,4,4'，4'，5,5,5'，5'_八甲 基_2,2'_雙（1，3,2_二氧雜硼雜環(huán)戊烷)反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)可以在50至120°C的溫度下、在 非質(zhì)子溶劑如1，4_二噁烷中進(jìn)行。該反應(yīng)在催化劑如Pd(dppf) 2Cl2和無(wú)機(jī)堿如乙酸鉀的存 在下進(jìn)行。
[0211] C.2.2.1.1.1.1)通式 IIIa.2.2.1.1.1.1 和 IIIb.2.2.1.1.1.1 化合物的制備
[0212] 通式 III a.2.2.1.1.1.1和IIIb.2.2.1.1.1.1化合物可以如以下流程C. 2 ? 2 ? 1 ? 1 ? 1 ? 1所不進(jìn) 行制備。其中6心是保護(hù)基如叔丁氧羰基基團(tuán)且Gf2是離去基如三氟甲基磺酰基氧基基團(tuán)的 通式III a.2.2.1.1.1.1和Illb.2.2.1.1.1.1化合物可以由其中6心是保護(hù)基的通式III.2.2.1.1.1.1.1化 合物通過(guò)允許離去基中的酮轉(zhuǎn)化的所有方法、例如通過(guò)與N-苯基雙(三氟甲烷磺酰亞胺)反 應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)可以在非質(zhì)子溶劑如THF中、在-78°C至室溫的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在 堿如雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰的存在下進(jìn)行。
[0214] C. 2.3)通式III.2.3化合物的制備
[0215] 通式III.2.3化合物是如上所述的通式III. 2化合物的亞類。通式III.2.3化合物可以 如以下流程C.2.3所示進(jìn)行制備。其中R4和R5如上所述的通式III.2. 3化合物可以通過(guò)在溶劑 如乙酸中用還原劑如氫或鐵使其中R4和R5如上所述且R8是烷基基團(tuán)如甲基或乙基基團(tuán)的通 式II 1.2.3.1化合物還原和環(huán)化來(lái)制備。
[0217] C.2.3.1)通式III.2.3」化合物的制備
[0218] 通式III.2.3.:化合物可以如以下流程C. 2.3.1所示進(jìn)行制備。其中R4和R5如上所述 且R8是烷基基團(tuán)如甲基或乙基基團(tuán)的通式III.2.3.i化合物可以通過(guò)用硝基甲烷使其中R4和 R5如上所述且R8是烷基基團(tuán)如甲基或乙基基團(tuán)的通式III.2.3.U化合物烷基化來(lái)制備。該反 應(yīng)可以在非質(zhì)子溶劑中或直接在硝基甲烷中在堿如1，8_二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯 的存在下進(jìn)行。
[0220] C.2.3.1.1)通式 III.2.3.^ 化合物的制備
[0221] 通式III.2.33.:化合物可以如以下流程C.2.3.1.1所示進(jìn)行制備。其中R4和R 5如上 所述且R8是烷基基團(tuán)如甲基或乙基基團(tuán)的通式III.2.3.u化合物可以通過(guò)使其中R 8是烷基 基團(tuán)如甲基或乙基基團(tuán)的通式III.2.3.化合物與其中R4和R5如上所述且Gfi是鹵素原子 的通式III. 3化合物反應(yīng)來(lái)制備。該反應(yīng)可以在鈀催化劑如乙酸鈀的存在下、在疏質(zhì)子極性 溶劑如二甲基甲酰胺中、在堿如乙酸鉀的存在下進(jìn)行。
[0223] C. 2.4)通式III.2.4化合物的制備
[0224] 通式III.2.4化合物是如上所述的通式III.2化合物的亞類。通式III.2.4化合物可以 如以下流程C.2.4所示進(jìn)行制備。其中R 4和R5如上文所定義的通式III.2.4化合物可以通過(guò)其 中R 4和R5如上所述且Gh是保護(hù)基如叔丁氧羰基基團(tuán)的通式III.2.u化合物的脫保護(hù)來(lái)制 備。對(duì)于可能的保護(hù)基和方法的更多實(shí)例，參見Greene's Protective Groups in Organic Synthesis。
[0226] C.2.4.1)通式III.2.4.i化合物的制備
[0227] 通式III.2.4.^合物可以如以下流程C. 2.4.1所示進(jìn)行制備。其中R4和R5如上文所 定義的通式III.2.4.Ht合物可以通過(guò)用其中R 4和R5如上文所定義且Gf\是保護(hù)基如叔丁氧羰 基基團(tuán)且Gf2是鹵素原子的通式III. 3化合物使其中Gh是保護(hù)基如叔丁氧羰基基團(tuán)的通式 III.2.2.u丄u化合物a-羥基烷基化來(lái)制備。該反應(yīng)可以在非質(zhì)子溶劑如THF中、在_50°C至 室溫的溫度下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在強(qiáng)堿如丁基鋰的存在下進(jìn)行。
[0229] C. 3)通式III.3化合物的制備
[0230] 通式111.3化合物可以購(gòu)買獲得，例如4-碘_2_(三氟甲基）芐腈，或按照在第 B. 1.1.1章中對(duì)通式Il.u.i化合物的合成所述的操作來(lái)制備。
[0231] C. 4)通式III.4化合物的制備
[0232] 通式111.4化合物可以購(gòu)買獲得，例如二（1H-咪唑-1-基）甲酮、光氣或硫酸二酰胺。
[0233] C. 5)通式III.5化合物的制備
[0234] 通式II1.5化合物可以如以下流程C. 5所示進(jìn)行制備。其中R4和R5如上所述的通式 III.5化合物可以通過(guò)通式III.5.:化合物的脫保護(hù)來(lái)制備。該反應(yīng)可以在極性質(zhì)子溶劑如甲 醇中、在無(wú)機(jī)堿如碳酸鉀的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在0至50°c的溫度下、例如于室溫進(jìn)行。
[0236] C. 5.1)通式II1.5. i化合物的制備
[0237] 通式III.5.:化合物可以如以下流程C. 5.1進(jìn)行制備。其中R4和R5如上文所定義的通 式III.u化合物可以通過(guò)用乙炔基三甲基甲硅烷使其中R 4和R5如上文所定義且Gf是鹵素原 子的通式III.3化合物烷基化來(lái)制備。該反應(yīng)可以在鈀催化劑如PdCl 2(Ph3)2和銅鹽如碘化銅 和堿如三乙胺的存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可以在疏質(zhì)子極性溶劑如四氫呋喃中進(jìn)行。
[0239] 本申請(qǐng)的主題也是本發(fā)明的式（I)化合物在制備藥劑的用途，所述藥劑用于治療 增殖性疾病、優(yōu)選癌癥、非常優(yōu)選激素依賴性癌癥或表達(dá)雄激素受體的癌癥，或前列腺癌和 乳癌、非常優(yōu)選前列腺癌。
[0240] 藥物組合物可以是固體的形式，例如粉末、顆粒、片劑、明膠膠囊。適當(dāng)?shù)墓腆w載體 可以是例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧 甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷和蠟。
[0241 ]含有本發(fā)明的化合物的藥物組合物也可以以液體形式存在，例如溶液、乳劑、混懸 液或糖漿。適當(dāng)?shù)囊后w載體可以是例如水、有機(jī)溶劑如甘油或乙二醇以及它們?nèi)我獗壤?混合物，在被加至可藥用油或脂肪的水中。無(wú)菌液體組合物可用于肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注 射，無(wú)菌組合物也可通過(guò)靜脈內(nèi)途徑施用。
[0242]本文中所用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語(yǔ)具有本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的含義。而且，所有 專利(或?qū)＠暾?qǐng)）以及其它著錄文獻(xiàn)通過(guò)引用的方式并入。
[0243] 實(shí)驗(yàn)部分
[0244] 按照變量R1、R2、R3、R4、R5、Y 1、Y2、Y3、Y4和X的定義，本發(fā)明的化合物可根據(jù)上述的不 同方法制備。
[0245] 在400MHz Bruker-Avance II光譜儀上進(jìn)行實(shí)施例1-22的NMR分析。
[0246] 提供實(shí)施例以解釋說(shuō)明上述方法，這些實(shí)施例決不應(yīng)理解為對(duì)本發(fā)明范圍的限 制。
[0247] 以下化合物和實(shí)施例中的命名法所用的科技術(shù)語(yǔ)是IUPAC科技術(shù)語(yǔ)。
[0248] 實(shí)施例 1: (Z)-4-(3-(4-(4_(4-氰基_3_(三氟甲基）苯基）-lH_吡唑-1-基）丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0249] 步驟A.4-(4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2_(三氟甲基)芐腈
[0250] 向4-碘 _2_(三氟甲基）芐腈（51g, 171.7mmol)和 Cu2〇(24.5g, 172mmol)在 DMF (500mL)中的混合物中加入5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮(33g，255mmol)。混合物于150°C加 熱12小時(shí)，冷卻至室溫。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土墊過(guò)濾。濾液在減壓下濃縮至約50mL。將殘余 物倒入冰水(800mL)中，于室溫?cái)嚢?0分鐘。向混合物中加入28 %氨水溶液(60mL)，所得藍(lán) 色混懸液攪拌0.5小時(shí)。過(guò)濾收集所沉淀的固體，用THF洗滌(50mL)，得到4-(4，4-二甲基-2， 5_二氧代咪唑烷-1-基)_2-(三氟甲基)芐腈，為淺白色固體(SOgJS^hLCMSCESDm/zJgS [M+H] + 〇
[0251] 步驟 B.(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2_(三氟甲基)芐腈
[0252] 于25°C向4-(4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2_(三氟甲基）芐腈（50 8， 168.4111111〇1)和〇82邙3(11(^，336.7111111〇1)在〇13〇~(5001111)中的混合物中滴加（2)-1，4-二氯 丁-2-烯（104g，842mmol)在CH 3CN(200mL)中的溶液，于75 °C加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至 室溫，過(guò)濾。濾餅用CH3CN(50mL)洗滌。濾液在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用EtOAc/ 石油醚（1:10)作為洗脫溶劑純化，得到(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體(39 8,60%)。^^(￡31)111/2:386[1+ H] +。
[0253] 步驟C.4-(1H_吡唑-4-基)-2_(三氟甲基）芐腈
[0254] 將 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊燒-2-基）-lH-ft?(CAS:269410-08-4, Sigma-Aldrich) (300mg, 1.55mmol)、4-鵬_2_(三氣甲基）節(jié)臆（300mg, 1 ? 01 mmol )、Pd (卩卩113)4(18.611^，0.016_〇1)、1(2〇)3(89111^，6.46_〇1)和水（2111〇在1，4-二噁烷（10111〇中的 混合物在氮?dú)庀掠?0 °C加熱過(guò)夜。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用石 油醚:EtOAc (1:1)作為洗脫溶劑純化，得到4-(lH-吡唑-4-基)_2_(三氟甲基)芐腈，為白色 固體（203mg，84%) aLCMSCESDm/z: 238.1 [M+H] +。
[0255] 步驟D.(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑-1-基）丁-2-烯_ 1- 基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0256] 將 4-(lH-吡唑-4-基）-2-(三氟甲基）芐腈（110mg，0?46mmol)、（Z)-4-(3-(4-氯丁- 2- 烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈（177mg，0.46mmol) 和K 2C〇3( 127mg，0.92mmol)在DMF(3mL)中的混合物于60°C攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc (20mL)稀釋，用H20(20mL x 3)洗滌，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用石油醚： Et0Ac(2:l)作為洗脫溶劑純化，得到(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基_3_(三氟甲基)苯基)-lH-吡 唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)_2_(三氟甲基)芐腈，為白 色固體（54.611^，20.3%)。 111匪1?(5001他，0)(：13)8(口口111)8.15((1，了 = 2.0抱，11〇,8.01((1(1，了 = 8.0和2.0Hz，lH)，7.94-7.92(m，2H)，7.88(s，lH)，7.81-7.79(m，2H)，7.72(dd，J = 8.5和 1.5Hz，lH)，5.96-5.91(m，lH) ,5.80-5.75(m，lH)，5.04(d，J = 6.5Hz，2H)，4.19(d，J = 6?5Hz，2H)，1?59(s，6H);LCMS(ESI)m/z:587?2[M+H] +。
[0257] 實(shí)施例2:(Z)-4-(l-(4-(5,5-二甲基-3-(4_(甲基磺?；?-3_(三氟甲基)苯基)_ 2，4-二氧代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-1H-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0258] 步驟A. (4-溴_2_(三氟甲基)苯基）（甲基)硫燒
[0259] 將4-溴-1 -氟-2-(三氟甲基）苯(5.81g，23.9mmo 1)和甲烷硫羥酸鈉（25 %水溶液， 9.7mL，31. lmmo 1)在DMF(20mL)中的混合物于50 °C攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入 水（120mL)，所得混合物用Et0Ac(50mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水洗滌（50mL x 2)，經(jīng) 硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，得到(4-溴_2_(三氟甲基)苯基）（甲基)硫烷，為黃色油 (6.09g，94%)，將其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
[0260] 步驟B.4-溴-1-(甲基磺?；?-2-(三氟甲基)苯
[0261] 將（4-溴_2_(三氟甲基）苯基）（甲基）硫烷（5g，18.4mmolWPoxone(33.7g， 55.2mmol)在Me0H/H 20(50mL/50mL)中的混合物于40°C攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮 以除去MeOH。所得水性混合物用EtOAc (40mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng) 硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用石油醚:EtOAc (3: 2)作為洗脫 溶劑純化，得到4-溴-1 -(甲基磺?；?-2-(三氟甲基)苯，為白色固體(4.35g，78 % )，將其未 經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。LCMS(ESI)m/z:303.0[M+H] +。
[0262] 步驟C ? 5，5-二甲基-3_( 4_(甲基磺?；?-3_(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2，4-二酮
[0263] 將4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯(3.038，10111111 〇1)、5,5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮（1 ? 41 g，1 lmmo 1)和Cu2〇 (1 ? 76g，12 ? 3mmo 1)在DMF (8mL)中的混合物于 145 °C 加熱過(guò) 夜。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾。濾液倒入水(50mL)中，用EtOAc(25mL x 3)萃取。合并萃 取物，用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，得到5,5_二甲基-3-(4-(甲 基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮，為灰白色固體(2.92 8,83%)，將其未經(jīng) 進(jìn)一步純化用于下一步驟。LCMS(ESI)m/z: 351.1 [M+H] +。
[0264] 步驟D.(Z)-1_(4-氯丁-2-烯-1-基)-5,5_二甲基-3-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲 基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮
[0265] 將5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮(2.1 8， 6 ? Ommo 1)、（Z)-1，4-二氯丁-2-烯（3 ? 72g，30mmo 1)和Cs2C〇3 (2 ? 93g，9 ? Ommo 1)在MeCN( 1 OmL) 中的混合物于80°C加熱3小時(shí)。待混合物冷卻至室溫后，加入水(30mL)，所得混合物用EtOAc (30mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水（50mL x 2)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓下濃 縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用石油醚:EtOAc (1:1)作為洗脫溶劑純化，得到(Z) -1-( 4-氯丁- 2-烯-1-基)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮，為黃 色固體。（l.STgJl^hLCMSCESDm/zMSg.UM+H]'
[0266] 步驟￡.(2)-4-(1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基)-2, 4_二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-lH-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0267] 將氯丁-2-烯-1-基)-5,5_二甲基_3-(4-(甲基磺?；?-3_(三氟甲基） 苯基)咪唑烷-2,4-二酮(37〇11^，0.86111111〇1)、4-(111-吡唑-4-基)-2-(三氟甲基)芐腈[￡11，步 驟C] (200mg，0 ? 86mmo 1)和K2CO3 (360mg，2 ? 58mmo 1)在DMF (2mL)中的混合物于60 °C 加熱過(guò)夜。 反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到(Z)-4-(l-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺?；?3-(三氟甲基）苯基)-2,4_二氧代咪唑烷-1-基）丁-2-烯-1-基)-lH-吡 唑-4-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體（100mg，19 % )。咕 NMR(500MHz，DMS〇-d6) S (ppm) 8.62(s，lH)，8.37(d，J=9Hz，lH)，8.23(m，2H)，8.16(s，lH)，8.12(m，3H)，5.78(m，2H)，5.03 (d，J = 6Hz，2H)，4.24(d，J = 5.5Hz，2H)，3.35(s，3H)，1.51(s，6H);LCMS(ESI)m/z:640.2[M+ H] +。
[0268] 實(shí)施例3:(Z)-5,5-二甲基-3-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基）苯基）-1-(4-(4_ (4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮
[0269] 步驟A.4-(4_(甲基磺?；?-3_(三氟甲基)苯基)-lH_吡唑
[0270] 將4-(4,4,5,5_四甲基-1，3,2_二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基）-lH-吡唑（300mg， 1 ? 55mmol)、4_溴_1_(甲基橫?；2_(三氣甲基）苯（300mg，0? 99mmol)、Pd(PPh3)4( 18? 6mg, 0? 016mmol)、K2C〇3(891g,6.46mmol)和水(2mL)在1,4-二噁燒（lOmL)中的混合物在氮?dú)庀掠?90°C加熱過(guò)夜。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用石油醚:EtOAc(l :l)作 為洗脫溶劑純化，得到4-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）-lH-吡唑，為白色粉末 (190mg,66%)〇LCMS(ESI)m/z:291.l[M+H] +〇
[0271] 步驟B.(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺?；?-3_(三氟甲基)苯基)-1H-吡唑-1 -基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2,4-二酮
[0272] 將4-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)-111-吡唑（19〇11^，0.66111111〇1)、（2)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5,5_二甲基-3-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)-苯基)咪唑烷-2,4_ 二酮（289mg，0 ? 66mmo 1)和K2CO3 (360mg，2 ? 58mmo 1)在DMF (2mL)中的混合物于加熱 60 °C 過(guò)夜。 反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到(Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺 ?；?-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑-1-基）丁-2-烯-1 -基）咪唑烷-2，4-二酮，為白色固體(60mg，13 % )。咕 NMR( 500MHz，DMS〇-d6) S (ppm)8.62(d，J=3.5Hz，lH)，8.38-8.35(m，lH)，8.23-8.10(m，6H),5.81-5.75(m，2H)，5.02 (br,2H),4.24(br,2H),3.35(s,3H),3.29(s,3H),1.52(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:693.1[M+H ]+ 〇
[0273] 實(shí)施例4:(Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4_(甲基磺?；?-3_(三氟甲基)苯基)_ 1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
[0274] 步驟A. 5-碘_3_(三氟甲基)吡啶-2-醇
[0275] 將3-(三氟甲基）吡啶-2-醇（3 ? Og，18 ? 5mmo 1)和N-碘琥珀酰亞胺(4 ? 2g，18 ? 5mmo 1) 在CH3CN(25mL)和DMF(25mL)中的混合物于80°C加熱2小時(shí)。待反應(yīng)混合物冷卻至室溫后，加 入水，所得混合物用Et0Ac(70mL x 2)萃取。合并萃取物，用鹽水（120mL x 3)洗滌，經(jīng)硫酸 鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，得到5-碘_3_(三氟甲基）吡啶-2-醇，為黃色固體（4.0g， TA^hiHMflUSOOMHz.CDCDWppnOlS.STCbsJH)，7.98(d，J = 2.0Hz，lH)，7.85(d，J = 2.0Hz,1H)；LCMS(ESI)m/z:290[M+H]+〇
[0276] 步驟B. 2-氯-5-碘-3_(三氟甲基)吡啶
[0277] 將5-碘-3_(三氟甲基）吡啶-2-醇（3.(^，10.4111111〇1)在？0(：13(81^)中的混懸液于 100°C加熱過(guò)夜。冷卻至室溫后，混合物倒入冰（50g)中。所得水層用Na 2C〇3中和，用EtOAc (70mL x 2)萃取。合并萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采 用石油醚:EtOAc (100:1~4:1)作為洗脫溶劑純化，得到2-氯-5-碘_3_(三氟甲基）吡啶，為 白色固體（2.0g，63%)</H NMR(500MHz，CDCl3)S(ppm)8.78(d，J = 2.0Hz，lH)，8.28(d，J = 2.0Hz，lH)〇
[0278] 步驟(：.3-(6-氯-5-(三氟甲基)吡啶-3-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮
[0279] 向2-氯-5-碘-3-(三氟甲基)吡啶（1 ? 4g，4 ? 5mmo 1)在DMF (1 OmL)中的混合物中加入 5，5_二甲基味挫燒_2，4_二酬（637mg，5 ? Ommol)和Cu2〇( 1 ? 6g，11 ? 4mmol)，于150°C加熱過(guò) 夜。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾。濾液倒入水(70mL)中，加入28 %氨水溶液(6mL)，所得混 合物用Et0Ac(70mL x 2)萃取。合并萃取物，用鹽水洗滌（lOOmL x 3)，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾， 在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用石油醚:Et0Ac(10:l~1:1)作為洗脫溶劑純化，得 至lj3-(6-氯_5_(三氟甲基）吡啶-3-基）-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，為白色固體(955mg， 68% ) 〇LCMS(ESI)m/z: 308[M+H] + 〇
[0280] 步驟D.5-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
[0281] 向3-(6_氯_5_(三氟甲基）吡啶-3-基）-5,5_二甲基咪唑烷-2,4-二酮（950mg， 3 ? lmmol)在DMF( 15mL)中的溶液中加入Zn(CN)2(434mg，3 ? 7mmol)、Pd2(dba)3(283mg， 0 ? 31mmol)和dppf(343mg，0 ? 62mmol)。將混合物在N2氣氛下于140°C加熱過(guò)夜。反應(yīng)混合物 冷卻至室溫和過(guò)濾后，將濾液用Et0Ac(70mL x 2)萃取。合并萃取物，用鹽水洗滌（100mL x 3 )，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用石油醚:EtOAc (4:1~1: 1)作為洗脫溶劑純化，得到5_(4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶 甲腈，為棕色固體(giOmgjg^hLCMSUSDm/zJg^M+H]'
[0282] 步驟 E.(Z)-5-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
[0283] 于25°C向5_(4,4_二甲基_2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-3-(三氟甲基）吡啶甲腈 (1 ? 1 g，3 ? 65mmo 1)和Cs2C〇3 (2 ? 4g，7 ? 3mmo 1)在CH3CN (20mL)中的混合物中滴加(Z) -1，4-二氯 丁-2-烯（2.28g，18.3mmo 1)在CH3CN(2mL)中的溶液，于75 °C加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至 室溫，過(guò)濾，用CH3CN洗滌。濾液在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用石油醚 :Et0Ac(10: 1~4:1)作為洗脫溶劑純化，得到(Z)-5-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代 咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基）吡啶甲腈，為亮黃色固體(TSOmgje^hLCMSGSDm/zJSTEM +H] +。
[0284] 步驟F.(Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
[0285] 將(Z)-5-(3_(4-氯丁-2-烯-1-基)_4,4_ 二甲基 _2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三 氟甲基）吡啶甲腈（10011^，0.34111111〇1)、4-(4-(甲基磺?；?3-(三氟甲基）苯基）-111-吡唑 (160mg，0 ? 41mmol)和K2C〇3( 140mg, 0 ? 90mmol)在DMF(5mL)中的混合物于60°C 攬摔2小時(shí)。反 應(yīng)混合物過(guò)濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到(Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯基)-2,5_二氧代咪 唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈，為白色固體（16011^，20%)。 111匪1?(5001抱，0130-(16)8 (ppm)9.22(s,lH),8.65(s,lH),8.62(s,lH),8.23(s,lH),8.14-8.18(m,3H),5.73-5.83(m, 2H),5.03(d ,J = 6.5Hz,2H),4.26(d ,J = 6.5Hz,2H),3.29(s,3H),1.52(s,6H)；LCMS(ESI)m/ z:641.2[M+H]+〇
[0286] 實(shí)施例5:(Z)-5-(3-(4-(4_(3-氯-4_(甲基磺?；┍交?lH_吡唑-1-基）丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_3_(三氟甲基)吡啶甲腈
[0287] 步驟A.(4-溴-2-氯苯基）（甲基)硫燒
[0288] 將4-溴-2-氯-1-氟苯（5g，23.9mmol)和甲烷硫羥酸鈉（25%水溶液，9.711^， 31. lmmol)在DMF(20mL)中的混合物于50°C攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，加入水 (120mL)，所得混合物用Et0Ac(50mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水洗滌（50mL x 2)，經(jīng)硫 酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，得到(4-溴-2-氯苯基）（甲基)硫烷，為黃色油(5.2g，92 % )， 將其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。
[0289] 步驟B. 4-溴-2-氯_1-(甲基磺?；?苯
[0290] 將(4_漠_2_氣苯基）（甲基)硫燒(5g，21 ? 3mmol)和oxone(39g, 63 ? 8mmol)在MeOH/ H20(50mL/50mL)中的混合物于40 °C攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮以除去MeOH。所得 水性混合物用Et0Ac(40mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水（50mL洗滌），經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò) 濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用石油醚:Et0Ac(3:l)作為洗脫溶劑純化，得到 4_溴-2-氯-1-(甲基磺酰基)苯，為白色固體(3g，52.6%)，將其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步 驟。LCMS (ESI )m/z: 270 ? 0 [M+H] +。
[0291] 步驟C.4-(3_氯_4_(甲基磺?；?苯基)-lH_吡唑
[0292] 將4-溴-2-氯-1-(甲基磺酰基）苯（1 ? 5g，5 ? 60mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊燒_2_基）_1H_吡唑（1.6g，8.40mmol)、Pd(dppf )2Cl2(100mg，0.14mmol)和 K2C〇3(2 ? 30g，16 ? 79mmol)在甲苯(8mL)、Et0H(8mL)和H20(4mL)中的混合物于100°C在氮?dú)庀?加熱12小時(shí)。反應(yīng)混合物用水淬滅，通過(guò)EtOAc萃取（150mL x 2)。合并萃取物，用鹽水洗滌， 經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用石油醚:EtOAc (1:1~3:1)作 為洗脫溶劑純化，得到4-(3_氯_4_(甲基磺?；┍交?lH-吡唑，為黃色固體（700mg， 49 %)〇 LCMS(ESI)m/z:257.1[M+H]+ 〇
[0293] 步驟D.(Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺?；?苯基)-lH-吡唑-1-基）丁-2-烯_ 1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟甲基)吡啶甲腈
[0294] 將(Z)-5-(3_(4-氯丁-2-烯-1-基)_4,4_ 二甲基 _2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三 氟甲基）啦啶甲腈（18〇11^，0.471]11]1〇1)、1(2(1)3(16〇11^，0.12_31)和4-(3-氯-4-(甲基磺?；?苯基)-lH-吡唑（100mg，0 ? 39mmol)在DMF(5mL)中的混合物于60°C加熱2小時(shí)。反應(yīng)混合物過(guò) 濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到（Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯_4_(甲基磺酰 基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-3-(三氟 甲基）吡啶甲腈，為白色固體 OOmgJS%)。1!! Mffi(500MHz，DMS0-d6)S(ppm)9.22(s，lH)， 8.65(s，lH)，8.52(s，lH)，8.16(s，lH)，7.98(d，J = 9.0Hz，2H)，7.81(d，J=10.0Hz，lH)， 5.82-5.73(m，2H)，5.02(d，J = 6.5Hz，2H)，4.25(d，J = 6.5Hz，2H)，3.36(s，3H)，1.52(s， 6H)；MS(ESI)m/z:607.2[M+H]+〇
[0295] 實(shí)施例6:(Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)_ 1H-吡唑-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0296] 步驟A.4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)-1，3,2_二氧雜 硼雜環(huán)戊烷
[0297] 將4-溴-1-(甲基磺?；?-2-(三氟甲基)苯(2g，6.6mmol)、4,4,4'，4'，5,5,5'，5'_ 八甲基-2，2 雙（1，3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊燒）（1 ? 68g，6.6mmol)、乙酸鉀（1 ? 94g, 19.8mmol) 和Pd(dppf) 2C12 (50mg)在1，4-二噁烷（15mL)中的混合物于95 °C攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合物過(guò) 濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用EtOAc:石油醚（1:4)作為洗脫溶劑純化， 得到4,4,5,5_四甲基-2-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基）苯基)-1，3,2_二氧雜硼雜環(huán)戊 烷，為白色固體（1.6 8,69%)。1^1^(￡51)111/2:291.0[]\1-82+恥]+。
[0298] 步驟B.(Z)-4-(3-(4-(4-溴-3,5-二甲基-1!1-吡唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4,4-二 甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0299] 于〇°C 向4-溴-3，5-二甲基-1H-吡唑（CAS: 3398-16-1，Sigma-Aldrich) (300mg， 1.71mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入氫化鈉(60%，在礦物油中，89mg)。攪拌30分鐘后，加 入(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯基)-4,4_二甲基_2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈 (66Omg，1.71 mmo 1)在DMF (2mL)中的溶液，將混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合物用水 (20mL)淬滅，用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減 壓下濃縮。殘余物通過(guò)制備型TLC(EtOAc:石油醚，1:1)純化，得到⑵-4-(3-(4-(4-溴_3,5_ 二甲基-1H-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲 基）芐腈，為白色固體(50〇11^，56%)。1^1^(￡51)111/2:524.2[]\1+11] +。
[0300] 步驟C?(Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0301] 將(Z)-4-(3-(4-(4-溴-3,5-二甲基-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈（100mg，0?19mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基)-1，3,2_二氧雜硼雜環(huán)戊烷(67mg，0.19mmol)、磷酸鉀 (12 lmg，0 ? 57mmo 1)和Pd (PPh3) 4 (15mg)在 DMF (4mL)中的混合物于 110 °C 攪拌 40小時(shí)。反應(yīng)混 合物過(guò)濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到(Z)-4-(3-(4-(3,5-二甲基- 4- (4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-lH-吡唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2， 5- 二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體（2〇11^，16%)。111匪1?(50冊(cè)他， 0)(：13)8( ??111)8.33((1，了 = 8.0他，111)，8.15((1，了=1.5泡，111)，8.00((1(1，了 = 8.5和1.5他， lH)，7.92(d，J = 8.5Hz，lH)，7.76(s，lH)，7.61(dd，J = 8.(^P1.5Hz，lH)，5.82(m，lH)，5.72 (m,lH),4.90(d ,J = 6.5Hz,2H) ,4.20(d ,J = 7.0Hz, 2H), 3.23(s, 3H), 2.33(s , 3H), 2.28(s, 3H),1.59(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:668.1[M+H]+〇
[0302] 實(shí)施例7:(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)- 2_氧代咪唑烷-1-基）丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲 基)節(jié)臆
[0303] 步驟A.2-甲基-Nl-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)丙烷-1,2-二胺
[0304] 將4-溴-1-(甲基磺?；?-2-(三氟甲基)苯(600mg，2.0mmol)、2-甲基丙烷-1，2-二 胺(262mg，3. Ommo 1)和碳酸鉀(552mg，4. Ommol)在DMF( 5mL)中的混合物于60 °C加熱過(guò)夜。反 應(yīng)混合物用水(20mL)淬滅，用EtOAc(10mL x3)萃取。合并萃取物，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干 燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，得到2-甲基-Nl-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)丙烷-1，2-二胺，為棕色油（400mg，65% ) aLCMSUSDm/zJll ? 1[M+H] +。
[0305] 步驟B.(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-((2-甲基-1-((4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基) 苯基)氨基)丙烷-2-基)氨基)丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基）芐 腈
[0306] 將2-甲基-Nl-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）丙烷-1，2-二胺（400mg， 1.3謹(jǐn)〇1)、（2)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三 氟甲基)節(jié)腈(500mg，1 ? 3mmo 1)和碳酸鉀(538mg，3 ? 9mmo 1)在DMF (5mL)中的混合物于室溫?cái)?拌12小時(shí)。反應(yīng)混合物經(jīng)硅膠色譜法采用MeOH: DCM(1:10)作為洗脫溶劑純化，得到（Z) -4-(4,4_二甲基-3-(4-((2-甲基-1-((4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙烷-2-基） 氨基）丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基）芐腈，為黃色固體（150mg， 18 %)〇 LCMS(ESI)m/z:660.2[M+H]+ 〇
[0307] 步驟C.(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基）苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基）丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基） 節(jié)腈
[0308] 將(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-((2-甲基-1-((4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯 基)氨基)丙烷-2-基)氨基）丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈 (150mg，0 ? 23mmol)、CDI (50mg，0 ? 30mmol)和碳酸鐘（83mg，0 ? 60mmol)在DMF(5mL)中的混合 物于50°C加熱過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水（lOmL)淬滅，用Et0Ac(10mL x 3)萃取。合并萃取物，用 鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用EtOAc:石油醚(2: 1)作為洗脫溶劑純化，得到(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基） 苯基)_2_氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)_2_(三 氟甲基）芐腈，為白色固體（4511^，29%)。 111匪1?(5001〇^，0150-(16)8(口口111)8.50((1，了 = 2他， 1H) ,8.34(d ,J = 8.5Hz,lH) ,8.21 (d ,J = 2Hz , 1H) ,8.15(d ,J = 8.5Hz , 1H), 8.06(dd ,J= 1.5 和8抱，111)，7.77((1(1，了 = 2和9.5他，11〇,5.54(111，21〇,4.23((1，了 = 4.5他，21〇,4.01((1，了 = 4.5Hz，2H)，3.75(s，2H)，3.34(s，3H)，1.50(s，6H)，1.35(s，6H);LCMS(ESI)m/z:686.2[M+H ]+ 〇
[0309] 實(shí)施例8:(Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺?；?苯基)-1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺 ?；?-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮
[0310] 步驟A. 3-( 3-氯_4_(甲基磺?；?苯基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮
[0311] 將4-溴-2-氯-1-(甲基磺?；┍剑?g，11.2mmol)、5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮 (1.728，13.4_〇1)和〇12〇(1.768，12.3111111〇1)在01^(8111〇中的混合物于145°(：加熱過(guò)夜。反 應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾。濾液倒入水(50mL)中，用EtOAc(25mL x 3)萃取。合并萃取物， 用鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，得到3-(3_氯_4_(甲基磺?；?苯 基)-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，為白色固體(2.65g，75% )，將其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下 一步驟。LCMS(ESI)m/z:317.0[M+H] +。
[0312] 步驟B.(Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺?；?苯基)-1-(4_氯丁-2-烯-1-基)-5,5_二甲基 咪唑烷-2,4-二酮
[0313] 將3-(3-氯_4_(甲基磺?；?苯基)-5，5-二甲基咪挫烷-2，4-二酮(2g，6 ? 33mmol)、 (2)-1，4-二氯丁-2-烯（3.928,31.6111111〇1)和碳酸銫（3.098,9.49臟〇1)在]\^〇~(101111)中的混 合物于80°C加熱3小時(shí)。待混合物冷卻至室溫后，加入水(30mL)，所得混合物用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水洗滌(50mL x 2)，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。殘余 物經(jīng)硅膠色譜法采用石油醚:EtOAc(l:l)作為洗脫溶劑純化，得到(Z)-3-(3-氯_4_(甲基磺 酰基）苯基）-1-(4-氯丁-2-烯-1-基）-5，5-二甲基咪唑烷-2，4-二酮，為白色固體（1.66g， 65 %)〇 LCMS(ESI)m/z:405.0[M+H]+ 〇
[0314]步驟C.(Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺?；?苯基)-5,5-二甲基-1-(4-((2-甲基-1-((4-(甲基橫酉先基)-3-(二氣甲基)苯基)氨基)丙烷_2_基)氨基)丁_2_稀-1-基)咪挫燒-2，4_二 鹽
[0315] 將2-甲基-Nl-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）丙烷-1，2-二胺（200mg， 0.65臟〇1)、（2)-3-(3-氯-4-(甲基磺?；?苯基)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基咪唑 烷-2，4-二酮（26 lmg，0 ? 65mmo 1)和K2CO3 (178mg，1 ? 29mmo 1)在DMF (3mL)中的混合物于 60 °C 攪 拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物倒入水（15mL)中，用乙酸乙酯萃?。?5mL x 2)。合并萃取物，用鹽水 (15mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用乙酸乙酯作為 洗脫溶劑純化，得到（Z)-3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-5,5_二甲基-1-(4-((2-甲基-1-((4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙烷-2-基)-氨基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2， 4_ 二酮，為黃色固體（27〇11^，62%)。1^1^(￡51)111/2:679.1[]\1+11] +。
[0316] 步驟D. (Z)-3-(3-氯-4-(甲基磺?；?苯基)-1 -(4-(5，5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰 基)-3-(三氟甲基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二 鹽
[0317] 于室溫向（Z)-3-(3-氯_4_(甲基磺?；┍交?5,5_二甲基-1-(4-((2-甲基-1- ((4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)氨基)丙烷-2-基)-氨基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-2， 4-二酮（200mg，0 ? 29mmo 1)和三乙胺(88mg，0 ? 87mmo 1)在THF (5mL)中的混合物中加入碳酸雙 (三氯甲基)酯（17311^，0.591111]1〇1)。混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入水（151]1〇中， 用乙酸乙酯萃?。?5mL x 2)。合并萃取物，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃 縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到(Z)-3-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-1-(4-(5,5_二甲 基-3-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)-2_氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-5,5_二 甲基咪唑烷-2,4-二酮，為棕色固體（2411^，11%)。 111匪1?(50010^，0)(：13)5(口口111)8.27(8， lH)，8.23(s，lH)，8.21(s，lH)，7.89(s，lH)，7.75(d，J = 2.0Hz，lH)，7.74(d，J = 2.0Hz，lH)， 5.60-5.61(m,2H) ,4.28(d, J = 4.9Hz ,2H),4.05(d, J = 5.2Hz ,2H),3.66(s ,2H),3.27(s , 3H),3.16(s,3H),1.58(s,6H),1.45(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:705.0[M+H]+〇
[0318] 實(shí)施例9:(Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)-2,4_二氧代咪唑烷-1-基）丁-2-烯-1-基）-4,4_二甲基-2-氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲 基)節(jié)臆
[0319] 步驟A.4-((2_氨基-2-甲基丙基)氨基)-2_(三氟甲基)芐腈
[0320] 將 4-氟 _2_(三氟甲基）芐腈（3.(^，15.87111111〇1)、2-甲基丙烷-1，2-二胺（2.18， 23 ? 85mmol)和K2C〇3(4 ? 5g，29 ? 61mmol)在DMF(30mL)中的混合物于80°C攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混合 物倒入水(90mL)中，用乙酸乙酯萃取(60mL x 4)。合并萃取物，用鹽水洗滌（50mL x 2)，經(jīng) 硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，得到4_ ((2-氨基-2-甲基丙基)氨基)-2-(二氟甲基）節(jié) 腈，為白色固體(IMgJS^hLCMSCESDm/zJSS.OEM+H]'
[0321] 步驟B?(Z)-4-((2-((4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基)-2-甲基丙基)氨基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0322] 將4-(2-氨基-2-甲基丙基氨基)-2-(三氟甲基)芐腈（1.0g，3.89mmOl)、（Z)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2,4-二酮 (1 ? 7g，3 ? 89mmo 1)和K2CO3 (1070mg，7 ? 78mmo 1)在DMF(10mL)中的混合物于60 °C 攪拌過(guò)夜?；?合物倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯萃取(50mL x 3)。合并萃取物，用鹽水洗滌（50mL)，經(jīng)硫 酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，得到⑵-4_((2-((4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3_ (三氟甲基)苯基)_2,4_二氧代咪唑烷-1-基）丁-2-烯-1-基)氨基)-2_甲基丙基)氨基)-2_ (三氟甲基)芐腈，為棕色固體（1.58,59%)，將其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。1^化51)111/ z:660.1[M+H]+〇
[0323] 步驟(：.（2)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基）苯基)-2, 4_二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基） 節(jié)腈
[0324] 將(Z)-4-((2-((4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)-2,4_ 二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基)-2_甲基丙基)氨基)-2-(三氟甲基)芐腈(500mg， 0 ? 76mmo 1)、焦碳酸二叔丁酯(5mL)和DMAP(50mg)在二氯甲燒（1 OmL)中的混合物于室溫?cái)嚢?過(guò)夜。反應(yīng)混合物倒入水（20mL)中，用二氯甲烷（20mL x 2)萃取。合并萃取物，用鹽水 (30mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到（Z)-4-(3-(4-(5,5_二甲基-3-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)-2,4_二氧代咪唑烷-1-基） 丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2-氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈，為白色固體(40mg， 8%)。咕匪1?(5001泡，0150-(16)8(口口111)8.38(8，111)，8.36(s，lH)，8.23(d，J=1.5Hz，lH)， 8.08-8.12(m,2H) ,7.79(d ,J = 7.0Hz,lH),5.50-5.59(m,2H) ,4.22(d ,J = 5.2Hz , 2H) ,4.02 (d,J=5.2Hz,2H),3.76(s,2H),3.36(s,3H),1.50(s,6H),1.36(s,6H)；LCMS(ESI)m/z: 686.1[M+H] +〇
[0325] 實(shí)施例10: (Z)-4_(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4_(甲基磺酰基)-3_(三氟甲基）苯基）_ 2_氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0326] 步驟A.Nl-(4_(甲基磺?；?-3_(三氟甲基)苯基）乙烷-1,2-二胺
[0327] 將4-溴-1-(甲基磺酰基)-2-(三氟甲基)苯（lg，3.3mmol)、乙烷-1，2-二胺(993mg， 16.6mmo 1)和碳酸鉀（1.37g，9.9mmo 1)在DMF(5mL)中的混合物于100 °C攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合 物用水(40mL)淬滅，用Et0Ac(40mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò) 濾，在減壓下濃縮，得到Nl-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基）乙烷-1，2-二胺，為白色 固體（TOOmgJS^hLCMSUSDm/zJSS.UM+H]'
[0328] 步驟B.(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-((2-((4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)氨 基）乙基)氨基)丁-2-烯-1 -基)-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0329] 將Nl-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）乙烷-1,2-二胺（700mg，2.5mmol)、 (Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基）芐 腈(955mg，2.5mmo 1)和碳酸鉀（514mg，3.7mmo 1)在DMF(5mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。 反應(yīng)混合物用水(20mL)淬滅，用EtOAc(30mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉 干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用石油醚:EtOAc(10 % )作為洗脫溶劑純 化，得到（Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-((2-((4-(甲基磺?；?3-(三氟甲基）苯基）氨基）乙 基）氨基）丁-2-烯-1-基）_2,5_二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體 (250mg,16%)〇LCMS(ESI)m/z:632.2[M+H] + 〇
[0330] 步驟C.(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基)-2_ 氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0331] 向（Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-((2-((4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基）苯基)氨基） 乙基）氨基）丁-2-烯-1-基）_2,5_二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈（80mg， 0.13mmo 1)和三光氣（49mg，0.17mmo 1)在THF (3mL)中的混合物中加入三乙胺（2滴）?；旌衔?于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到 (Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基）苯基）-2_氧代咪唑烷-1-基）丁-2-烯-1-基）-2,5_二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體（9mg， Mffi(500MHz，DMS0-d6)S(ppm)8.55(d，J = 2.5Hz，lH)，8.32(d，J= 10.5Hz，1H)， 8.20(d，J = 2.0Hz，lH)，8.15((1，了=11.5泡，11〇,8.05((1(1，了=12.5和2.0他，11〇,7.76((1，了 =11.5和2.5他，111)，5.60-5.69(111，211)，4.18((1，了 = 7.5他，211)，4.05((1，了 = 8.5他，211)， 3.95(t，J=10.0Hz，2H)，3.56(t，J=10.0Hz，2H)，3.24(s，3H)，1.49(s，6H);LCMS(ESI)m/z: 658.1[M+H] +〇
[0332] 實(shí)施例ll:(Z)-4-(3-(4-(3_(3-氯-4_(甲基磺?；┍交?-2_氧代咪唑烷-1-基) 丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0333] 步驟A.(Z)-(2-((4-(3-(4-氰基_3_(三氟甲基)苯基)-5,5_二甲基-2,4-二氧代咪 唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基）乙基)氨甲酸叔丁基酯
[0334] 將 2-氨基乙基氨甲酸叔丁基酯(7481^，4.7111111〇1)、（2)-4-(3-(4-氯丁-2-烯基)-4， 4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)_2_(三氟甲基)芐腈（1.2g，3. lmmol)和碳酸鉀（1.3g， 9.35mmo 1)在DMF(7mL)中的混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合物用水(40mL)淬滅，用EtOAc (40mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng) 硅膠色譜法采用Et0AC:M e0H(20:l)作為洗脫溶劑純化，得到（Z)-(2-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基）乙基)氨甲 酸叔丁基酯，為白色固體(SOOmgJO^hLCMSUSDm/zjlOlM+H]'
[0335] 步驟B. (Z)-3-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑 烷-1-基)丁-2-烯-1-基)_2_氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯
[0336] 將(2)-(2-((4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基）苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑 烷-1-基）丁-2-烯-1-基）氨基）乙基）氨甲酸叔丁基酯（500mg，0.98mmol)、CDI(198mg， 1.18mmol)和碳酸鉀(406mg，2.95mmol)在DMF(5mL)中的混合物于50°C攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合 物用水（30mL)淬滅，用EtOAc (25mL x 3)萃取。合并萃取物，用水（15mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干 燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用EtOAc:石油醚（1:1)作為洗脫溶劑純化， 得到（Z)-3-(4-(3-(4-氰基_3_(三氟甲基）苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基） 丁-2-烯-1-基)-2_氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯，為白色固體GSOmgJO^hLCMSCESDm/ z:480.1[M-56+l]+。
[0337] 步驟C. (Z)-4-(4，4-二甲基-2，5-二氧代-3-(4-(2-氧代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0338] 將(Z)-3-(4-(3-(4-氰基- 3-(三氟甲基）苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪唑烷- 1- 基)丁-2-烯-1-基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁基酯(400mg，0.75mmol)和TFA(lmL)在二 氯甲烷(4mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。向反應(yīng)混合物中加入二氯甲烷，用NaHC0 3水溶液 (15mL)和水（15mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，得到(Z)-4-(4,4-二甲基-2， 5_二氧代-3-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈， 為白色固體（250mg，76 % )。LCMS(ESI )m/z: 436 ? 1 [M+H]+。
[0339] 步驟D.(Z)-4-(3-(4-(3_(3-氯_4_(甲基磺?；?苯基)_2_氧代咪唑烷-1-基）丁- 2- 烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0340] 將(Z)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(2-氧代咪唑烷-1-基）丁-2-烯-1-基） 咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈（15〇11^，0.34111111 〇1)、4-溴-2-氯-1-(甲基磺?；┍?(93mg，0.34mmol)、碳酸艷（337mg, 1.03mmol)、Pd2(dba)3(20mg)和Xantphos(40mg)在甲苯 (5mL)中的混合物于95 °C攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物倒入水(20mL)中，用EtOAc (20mL x 3)萃取。 合并萃取物，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化， 得到(Z)-4-(3-(4-(3-(3-氯_4_(甲基磺?；?苯基)-2_氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體(2111^，10%)。 111 NMR(500MHz，DMS0-d6)S(ppm)8.33(d，J = 8.5Hz，lH)，8.20(d，J=1.5Hz，lH) ,8.04-8.06(111， 2H)，7.95(d，J = 9.0Hz，lH)，7.65(d，J = 9 ?0和2.0Hz，1H) ,5.68-5.70(111，1H)，5.58-5.59(m， 1H)，4.17(d，J = 6.0Hz，2H)，4.04(d，J = 7.0Hz，2H)，3.90(t，J = 8.0Hz，2H)，3.53(t，J = 8.0Hz,2H),3.31(s,3H),1.49(s,6H)〇LCMS(ESI)m/z:624.1[M+H]+〇
[0341] 實(shí)施例 12:(2)-4-(1-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧 代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0342] 步驟A.4_(((三氟甲基)磺?；?氧基)-2,3_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3-(((三氟甲基)磺?；?氧基)-2,5_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯
[0343] 于-78°C向3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯（5g，27mmol)在THF(50mL)中的溶液中 加入LiHMDS在THF( 1.0M，29mL，29mmol)中的溶液。攪拌20分鐘后，滴加 Tf 2NPh(11.5g， 32mmo 1)在THF(20mL)中的溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)，用水（1 OOmL)淬滅。分離有機(jī)層， 經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用石油醚作為洗脫溶劑純化， 得到4_(((三氟甲基）磺?；┭趸2,3_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3-(((三氟甲 基)磺?；?氧基)_2,5_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯的混合物，為白色固體(3g，36%)。 LCMS(ESI)m/z:262?0[M-56+H] +。
[0344] 步驟B. 4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-吡 咯-1-甲酸叔丁基酯和3_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯
[0345] 將4_(((三氟甲基)磺酰基)氧基)_2,3_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3_(((三 氟甲基)磺?；?氧基)_2,5_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯（lg，3.15mm 〇l)、4,4,4'，4'，5， 5,5'，5'_八甲基-2,2'_雙（1，3,2_二氧雜硼雜環(huán)戊烷）（88〇11^，3.47111111〇1)、乙酸鉀（92711^， 9 ? 46mmol)、Pd(dppf )2Cl2( 100mg)和dppf (75mg)在1，4_二噁燒（10mL)中的混合物于80°C攬 拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。殘余物在水（10mL)和EtOAc (20mL)之間分配。分離有機(jī) 層，用鹽水（10mL)洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用石油 醚作為洗脫溶劑純化，得到4_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二 氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2， 5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯的混合物，為白色固體(SOOmgje^hLCMSCESDm/z: 240.2[M-56+H]+。
[0346] 步驟C.4-(4_氰基-3_(三氟甲基)苯基)-2,3_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3-(4-氰基_3_(三氟甲基)苯基)-2,5_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯
[0347] 將4-(4，4，5，5-四甲基―丨， 3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-2，3-二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3_(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基）-2，5-二氫-1H-吡 略-1-甲酸叔丁基酯（770mg，2.61mmol)、4_碘_2_(三氟甲基）節(jié)腈（775mg，2.61mmol)、碳酸 鉀（1 ? 08g，7 ? 83mmo 1)和Pd (PPh3) 4 (1 OOmg，0 ? 09mmo 1)在 1，4-二噁烷(5mL)中的混合物于 90 °C 攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用EtOAc:石油醚（1:10)作為 洗脫溶劑純化，得到4_(4_氰基_3_(三氟甲基)苯基)-2,3_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯 和3-(4_氰基_3_(三氟甲基)苯基)-2,5_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯的混合物，為白色 固體(400mg，45%)，將其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。LCMS(ESI)m/z:283.1[M-56+H] +。
[0348] 步驟D.3-(4_氰基-3_(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
[0349] 將4-(4_氰基-3-(三氟甲基）苯基)-2,3_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯和3_(4_ 氰基-3-(三氟甲基)苯基)-2,5_二氫-1H-吡咯-1-甲酸叔丁基酯（370mg，1.10mmol)和Pd/C (100mg)在THF(8mL)中的混懸液在氫氣下于室溫?cái)嚢?小時(shí)。將反應(yīng)混合物過(guò)濾，濾液濃縮， 得到3-(4_氰基_3_(三氟甲基)苯基)吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，為白色粉末(350mg，94%)， 將其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。LCMS(ESI )m/z: 285.1 [M-56+H] +。
[0350] 步驟E.4-(吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0351] 向3-(4_氰基_3_(三氟甲基）苯基）吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯（340mg，1.0mmol)在1， 4-二噁烷(2mL)中的溶液中加入HC1在1，4-二噁烷中的溶液(4.0M，2mL)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。 反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，得到4-(吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈鹽酸鹽，為白色固體 (35〇11^，94%)，將其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。1^1^(￡31)111/2:241.0[]\1+11] +。
[0352] 步驟？.（2)-4-(1-(4-(3-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧代 咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0353] 將 4-(吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈鹽酸鹽（l60mg，0?67mmol)、（Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基）-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）-芐腈（256mg， 0.67mmo 1)和碳酸鉀（138mg，lmmo 1)在DMF(3mL)中的混合物于60°C攪拌4小時(shí)。反應(yīng)混合物 過(guò)濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到(Z)-4-(l-(4-(3-(4-氰基_3_(三 氟甲基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1-基)吡咯烷-3-基)-2-(三 氟甲基）芐腈，為白色固體（3111^，7.9%)。111匪1?(5001取，0150-(16)8(口口111)8.32((1，了 = 8.5Hz，lH)，8.19(d，J=1.5Hz，lH)，8.10(d，J = 8.5Hz，lH)，8.04((1(1，了 = 8.5和1.5抱，11〇， 7.92(s，lH)，7.84(d，J = 8Hz，lH)，5.68(m，lH)，5.56(m，lH)，4.10(d，J = 6Hz，2H)，3.55(m， 1H)，3.28(d，J=6.5Hz，2H)，2.85-2.87(m，2H)，2.59-2.66(m，2H)，2.32-2.34(m，lH)，1.75 (m,lH),1.47(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:590.3[M+H] +〇
[0354] 實(shí)施例13:(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)-2_氧代吡咯烷-1 _基)丁-2-烯-1 -基)-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0355] 步驟A.(E)-3-(4_(甲基磺?；?-3_(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙基酯
[0356] 將4-溴-1-(甲基磺?；?-2-(三氟甲基)苯(3g，9.9mmol)和丙烯酸乙基酯（1.29g， 12.87111111〇1)、1((從〇(1.4578，14.85臟〇1)和？(1((^(3)2(5011^)在01^(301111)中的溶液在氮?dú)庀?于120°C攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物用水(50mL)淬滅，用EtOAc(50mL x 3)萃取。合并萃取物，用 水（15mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用EtOAc:石油 醚（1:1)作為洗脫溶劑純化，得到(E)-3-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)丙烯酸乙基 酯，為白色固體(S.lgJTJ^hLCMSCESDm/zJSS.OEM+H]'
[0357] 步驟B.3-(4_(甲基磺?；?-3_(三氟甲基)苯基)_4_硝基丁酸乙基酯
[0358] 于0°C向（￡)-3-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）丙烯酸乙基酯（28， 6.2 lmmo 1)在CH3N02 (1 OmL)中的溶液中滴加 DBU(0.78g，6.2 lmmo 1)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng) 混合物在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用石油醚:Et0Ac(l:2)作為洗脫溶劑純化，得 到3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-4_硝基丁酸乙基酯，為黃色固體（1.5g，63%)。 LCMS(ESI)m/z:406.0[M+Na]+。
[0359] 步驟C.4-(4_(甲基磺?；?-3_(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮
[0360] 于8°C向3-(4-(甲基磺?；?3-(三氟甲基）苯基）-4_硝基丁酸乙基酯（1.3g， 3 ? 39 lmmo 1)在AcOH( 20mL)溶液中加入Fe粉末（1 ? 89g，33 ? 9mmo 1)。混合物于120 °C攪拌3小 時(shí)。反應(yīng)混合物用IN HC1溶液(20mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。合并萃取物，用水 (20mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用DCM:甲醇（20: 1)作為洗脫溶劑純化，得到4-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮，為白色 固體（lgJS.Q^hLCMSUSDm/zJOS.OtM+H]'
[0361] 步驟D.(Z)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基）吡 口名?丈完_2_酉同
[0362] 于0°C向4-(4_甲磺?；鵢3_(三氟甲基）苯基）吡咯烷-2-酮（2g，6.51mmol)在THF (20mL)中的溶液中加入NaH(60%，在礦物油中，1.04g，26mmol)。待混合物于0°C攪拌40分鐘 后，加入(Z)-l，4-二氯丁-2-烯(4.07g，32.54mmol)。混合物于室溫?cái)嚢?6小時(shí)，在減壓下濃 縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用石油醚:EtOAc (1:1)作為洗脫溶劑純化，得到(Z) -1-( 4-氯丁- 2-烯-1-基）-4-(4-(甲基磺酰基）-3-(三氟甲基）苯基）吡咯烷-2-酮，為白色固體（1.7g， 66% ) 〇LCMS(ESI)m/z: 396.0. [M+H] + 〇
[0363] 步驟E.(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基）苯基)-2-氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0364] 將⑵-^(4-氯丁-2-烯-1-基)-4-(4_(甲基磺?；?-3_(三氟甲基)苯基)吡咯烷-2-酮（4〇11^，0.1〇111111〇1)、4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈 (30mg，0 ? lOmmol)和Cs2C〇3(66mg，0 ? 20mmol)在DMF( lmL)中的混合物于70°C 加熱1 ? 5小時(shí)。反 應(yīng)混合物過(guò)濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-2_氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5_ 二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體UOmgJO.l%)。 1!! Mffi(500MHz， CDCl3)S(ppm)8.28(d，J = 8.2Hz，lH)，8.00(s，lH)，7.99(dd，J= 1.7和8.44Hz，lH)，7.92(d， J = 8.4Hz，lH)，7.74(s，lH)，7.65(d，J = 8.1Hz，lH)，5.60-5.74(m，2H)，4.07-4.24(m，4H), 3.91(^ = 9.6抱，11〇,3.72-3.80(111，11〇,3.49((1(1，了 = 6.3和9.9抱，11〇,3.19(8,31〇,2.96 (dd，J=17.(^P = 7.5Hz，lH)，2.57(dd，J=17.(^P7.5Hz，lH)，1.57(s，6H);LCMS(ESI)m/z: 657.1[M+H] +〇
[0365] 實(shí)施例14:(Z)-4-(3-(4-(4_(3-氯-4_(甲基磺酰基)苯基)-2_氧代吡咯烷-1-基) 丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0366] 步驟A.(E)-3_(3-氯_4_(甲基磺?；?苯基)丙烯酸乙基酯
[0367] 將4-溴-2-氯-卜（甲基磺酰基）苯（3g，ll. lmmol)、丙烯酸乙基酯（1.45g， 14.47mmol)、K0Ac( 1 ? 64g，16 ? 70mmol)和Pd(0Ac)2( 125mg,0 ? 556mmol)在DMF(50mL)中的溶 液在氮?dú)庀掠?20°C攪拌5小時(shí)。反應(yīng)混合物用水（150mL)淬滅，用EtOAc(50mL x 2)萃取。合 并萃取物，用水(15mL x 2)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法 采用EtOAc:石油醚（1:2)作為洗脫溶劑純化，得到(E)-3-(3-氯_4_(甲基磺?；?苯基)丙烯 酸乙基酯，為白色固體(SJgjg.e^hLCMSUSDm/zJSg.OtM+H]'
[0368] 步驟B.3-(3_氯-4_(甲基磺酰基)苯基)_4_硝基丁酸乙基酯
[0369] 于0°C向（E)-3_(3-氯_4_(甲基磺?；┍交┍┧嵋一ィ?8，10.39111111 〇1)在 CH3N〇2( 15mL)中的溶液中滴加 DBU(1.58g，10.39mmol)，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物在減 壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用石油醚:Et0Ac(l:2)作為洗脫溶劑純化，得到3-(3_氯_ 4-(甲基磺?；┍交?4_硝基丁酸乙基酯，為黃色固體UJgjO.SS^hLCMSUSDm/z: 350.1[M+H]+〇
[0370] 步驟C.4-(3_氯-4_(甲基磺?；?苯基)吡咯烷-2-酮
[0371] 于8°C向3-(3_氯_4_(甲基磺酰基）苯基）-4_硝基丁酸乙基酯（2g，5.717mmol)在 AcOH(20mL)中的溶液中加入Fe粉末(3.2g，57.17mmo 1)。混合物于120°C攪拌3小時(shí)。反應(yīng)混 合物用IN HC1溶液（20mL)淬滅，用乙酸乙酯萃取(50mL x 2)。合并萃取物，用水（20mL)洗 滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用DCM:甲醇(20:1)作為洗 脫溶劑純化，得到4-(3_氯_4_(甲基磺?；┍交┻量┩?2-酮，為白色固體（1.3g， 83.06%) 〇LCMS(ESI)m/z: 274.1 [M+H] + 〇
[0372] 步驟D ? (Z) -4_( 3-氯-4_(甲基磺?；?苯基)-1 _(4-氯丁-2-烯-1 -基)吡咯烷-2-酮
[0373] 于〇°C向4-(3_氯-4-(甲基磺?；┍交┻量┩?2-酮（1 ? 2g，2 ? 75mmol)在THF (20mL)中的溶液中加入NaH(60%，在礦物油中，0.703g，17.58mmol)。待混合物于0°C攪拌40 分鐘后，加入(Z)-l，4-二氯丁-2-烯(2.75 8,21.98111111〇1)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?6小時(shí)，在減壓 下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用石油醚:Et0Ac(3:l)作為洗脫溶劑純化，得到(Z)-4-(3-氯-4-(甲基磺酰基）苯基）-1-(4_氯丁-2-烯-1-基）吡咯烷-2-酮，為無(wú)色油（0.6g， 45.33%)〇LCMS(ESI)m/z:362.0[M+H] + 〇
[0374] 步驟E.(Z)-4-(3-(4-(4_(3-氯-4_(甲基磺?；?苯基)-2_氧代吡咯烷-1-基）丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0375] 將（Z)-4_(3-氯_4_(甲基磺?；┍交榷?2-烯-1-基）吡咯烷-2-酮 (12〇11^，0.33111111〇1)、4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈 (98.5mg，0.331mmol)和 Cs2C03(216mg，0.66mmol)在 DMF(lmL)中的溶液于 70°C 加熱1.5 小時(shí)。 反應(yīng)混合物過(guò)濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到(Z)-4-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基磺?；?苯基)-2_氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代 咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體（10711^，51.84%)。 111匪1?(5001抱，0)(：13)8 (口口111)8.13(8，111)，8.11((1，了 = 8.2泡，111)，7.99((1(1，了 = 1.6和8.4泡，111)，7.92((1，了 = 8.4Hz,lH),7.73(s,lH),7.33(d,J=8.1Hz,lH),5.60-5.74(m,2H),4.08-4.24(m,4H),3.86 (t，J = 9.5Hz，lH)，3.62-3.70(111，11〇,3.46((1(1，了 = 6.3和9.8抱，11〇,3.27(8,31〇,2.92((1(1， J = 9.2和 16.9Hz, lH)，2.56(dd, J = 7.4和 16.9Hz, lH)，1.57(s，6H);LCMS(ESI)m/z:623.1[M +H] +。
[0376] 實(shí)施例15:(Z)-5,5-二甲基-3-(4_(甲基磺?；?-3_(三氟甲基）苯基)-1-(4_(4-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)-2_氧代吡咯烷-1-基）丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮
[0377] 步驟A.(Z)-5,5_二甲基-3-(4_(甲基磺?；?-3_(三氟甲基）苯基)-1-(4-(4-(4_ (甲基磺酰基)-3_(三氟甲基)苯基)_2_氧代吡咯烷-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-2,4-二酮
[0378] 將5,5-二甲基-3-(4-(甲基磺?；?3-(三氟甲基）苯基）咪唑烷-2,4-二酮 (15311^，0.435111111 〇1)、（2)-1-(4-氯丁-2-烯-1-基）-4-(4-(甲基磺?；?3-(三氟甲基）苯 基）啦咯烷-2-酮（17 2mg，0 ? 435mmo 1)和Cs2C〇3 (284mg，0 ? 87 lmmo 1)在DMF (2mL)中的混合物于 70°C攪拌1.5小時(shí)?；旌衔镞^(guò)濾，濾液在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到(Z)-5， 5-二甲基-3-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1-(4-(4-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟 甲基）苯基）-2_氧代吡咯烷-1-基）丁-2-烯-1-基）咪唑烷-2,4-二酮，為白色固體（5mg， 2% )。咕匪1?(5001泡，〇〇3〇0)5(口口111)8.39((1，了 = 8.7抱，11〇 ,8.26-8.28(111，2H)，8.12(d，J = 8.6Hz,lH),7.93(s,lH),7.87(d,J=8.8Hz,lH),5.77-5.82(m,lH),5.65-5.70(m,lH), 4.21-4.25(m,4H),3.96-4.00(m,2H),3.59-3.63(m,lH),3.26(s,3H),3.22(s,3H),2.92-2.97(m,lH),2.2.61-2.66(m,lH),1.59(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:710.2[M+H] +〇
[0379] 實(shí)施例16:(2)-4-(1-(4-(3-(3-氯-4-(甲基磺?；?苯基)-5,5-二甲基-2,4-二氧 代咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-3-羥基吡咯烷-3-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0380] 步驟A.3-(4_氰基_3_(三氟甲基)苯基)_3_羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯
[0381] 于0 °C向4-碘-2-(三氟甲基）芐腈(946mg，2 ? 70 2mmo 1)在THF (5mL)中的混合物中加 入BuLi在己烷中的溶液（1.29mL，3.25mmo 1)，在氮?dú)庀聰嚢?小時(shí)。于0 °C向混合物中加入3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯(500mg，2.702mmol)在THF( 5mL)中的溶液，于室溫?cái)嚢?小時(shí)。 反應(yīng)混合物用H20(20mL)淬滅，用乙酸乙酯萃?。?0mL x 2)。合并萃取物，用鹽水洗滌 (20mL)，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，得到3-(4_氰基_3_(三氟甲基)苯基)-3_羥基 吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯，為白色固體UeSmgJS^hLCMSUSDm/zJOl.OEM-Se+H]'
[0382] 步驟B.4-(3_羥基吡咯烷-3-基)-2_(三氟甲基)芐腈
[0383] 于-20°C向3_(4_氰基_3_(三氟甲基）苯基）_3_羥基吡咯烷-1-甲酸叔丁基酯 (368mg，1 ? 03mmo 1)在二氯甲烷(4mL)中的溶液中加入TFA(4mL)，于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混合 物用二氯甲燒（20mL)稀釋，用NaHC0 3水溶液（20mL)和水（20mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾， 在減壓下濃縮，得到4_(3_羥基吡咯烷-3-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體（258mg， 97%)〇LCMS(ESI)m/z:257.0[M+H] + 〇
[0384] 步驟C.(Z)-4-(l-(4-(3-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-5,5_二甲基-2,4-二氧代 咪唑烷-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-3-羥基吡咯烷-3-基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0385] 將4-( 3-羥基吡咯烷-3-基）-2-(三氟甲基）芐腈（150mg，0 ? 586mmol)、3-(3-氯-4-(甲基磺?；┍交?-l_((Z)-4-氯丁-2-烯-1-基）-5,5_二甲基咪唑烷-2,4-二酮（260mg， 0.644mmo 1)和K2C03 (162mg，1.172mmo 1)在DMF (4. OmL)中的混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)混 合物過(guò)濾，濾液濃縮。殘余物經(jīng)制備型HPLC純化，得到(Z)-4-(l-(4-(3-(3-氯_4_(甲基磺酰 基)苯基)-5，5-二甲基-2，4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)-3_羥基吡咯烷-3-基)-2_ (三氟甲基）芐腈，為白色固體（MmgJ^^HNMRGOOMHz^DfDWppnOSJWsJHhS.lS (t ,J = 8.0Hz,2H) ,8.08(s,lH) ,8.00(d ,J = 8.0Hz,lH) ,7.90(s,lH) ,7.75(d,J = 7.5Hz, 1H) ,5.58-5.65(m,2H) ,4.09(dJ = 4.7Hz,2H),3.41(s,3H),3.30(d,J = 6.2Hz,2H),2.96-3.02(m,2H),2.69-2.76(m,2H),2.10-2.11(m,2H),1.46(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:625.1[M+H ]+ 〇
[0386] 實(shí)施例 17:(Z)-4-(3-(4-(5_(3-氯-4_(甲基磺酰基)苯基)-l，l-二氧化-1,2,5-噻 二唑烷-2-基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0387] 步驟 A.(Z)-4-(3-(4_((2-氨基乙基)氨基)丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二甲基-2,5-二氧 代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0388] 將(Z)-2-((4-(3-(4-氰基_3_(三氟甲基)苯基)-5,5_二甲基-2,4-二氧代咪唑烷-1-基)丁-2-烯-1-基)氨基）乙基氨甲酸叔丁基酯(700mg，1.37mmol)和TFA( 2mL)在二氯甲烷 (8mL)中的溶液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物用飽和NaHC03溶液(30mL)淬滅，用二氯甲烷 萃取。合并萃取物，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，得到(Z)-4-(3-(4-((2-氨基乙基） 氨基）丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)_2_(三氟甲基)芐腈，為白色 固體 GOOmgJl^hLCMSCESDm/zMlOJEM+H]'
[0389] 步驟 B.(Z)-4-(3-(4-(l，l-二氧化-l，2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0390] 將(Z)-4-(3-(4-((2-氨基乙基)氨基）丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二甲基-2,5-二氧代咪 P坐燒-1-基)-2-(三氟甲基）節(jié)腈（300mg，0.73mmol)和硫酸二酰胺（141mg, 1.47mmol)在吡啶 (5 m L)中的混合物于10 0 °C攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)制備型T L C (EtOAc)純化，得到(Z)-4-(3-(4-(l，l-二氧化-1，2,5-噻二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4， 4-二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體(6〇11^，17%)。^1^ (ESI)m/z:472.1[M+H] +〇
[0391] 步驟C.(Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基磺酰基)苯基)-1，1_二氧化-1,2,5-噻二 唑烷-2-基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0392] 將(Z)-4-(3-(4_(l，l-二氧化-1，2,5-噻二唑烷-2-基）丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲 基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈(60mg，0.13mmo 1)、4-溴-2-氯-1 -(甲基磺 醜基）苯（35mg，0 ? 1 4mmo 1)、碳酸艷（124mg，0 ? 38mmol)、Pd2(dba)3( 10mg)和xantphos(20mg) 在甲苯（3mL)中的混合物于95°C攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用水（15mL)淬滅，用Et0Ac(15mL x 3)萃取。合并萃取物，用鹽水(30mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)制 備型HPLC純化，得到(Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯_4_(甲基磺酰基)苯基)-1，1_二氧化_1，2,5_噻 二唑烷-2-基)丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈， 為白色固體（gmgjl%)。 1!! NMR(500MHz，CDCl3)S(ppm)8.12-8.14(m，2H)，7.98(dd，J = 8.5 和2.0抱，11〇,7.92((1，了 = 9抱，11〇,7.34((1，了 = 2.5抱，11〇,7.21((18，了 = 9.0和2.5抱，11〇， 5.76-5.80(m,2H) ,4.13(d ,J = 6.5Hz , 2H), 3.98(d ,J = 6.5Hz , 2H), 3.90(t ,J = 6.5Hz , 2H), 3.65(t,J=6.5Hz,2H),3.25(s,3H),1.57(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:660.0[M+H] +〇
[0393] 實(shí)施例18:(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基)苯基)-1H-咪唑-1 -基)丁-2-烯-1 -基)-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0394] 步驟八.（2)-4-(3-(4-(4-溴-1!1-咪唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二 氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0395] 將(Z)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三 氣甲基)節(jié)臆(500mg, 1 ? 3mmol)、4-漠-1H-味挫（191mg, 1 ? 3mmol)和K2C〇3(359mg,2? 6mmol)在 DMF(5mL)中的混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)混合物倒入水（20mL)中，用乙酸乙酯萃取 (20mL x 3)。合并萃取物，用鹽水（30mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，得到 (Z)-4-(3-(4-(4-溴-1H-咪唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4,4_二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體( 600mg，93%)。LCMS(ESI)m/z:496?l[M+H] +。
[0396] 步驟B.(Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟甲基)苯基)-lH-咪唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0397] 將(2)-4-(3-(4-(4-溴_111-咪唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代 咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈(500mg，lmmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4-(甲基磺酰基)-3-(三氟甲基）苯基）-l，3,2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷（350mg，lmmol)、K 2C03(276mg，2mmol)和Pd (PPh3)4(55mg，0.046mmol)在1,4-二噁燒(6mL)和水（lmL)中的混合物在氮?dú)鈿夥障掠?0°C 攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物倒入水（10mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 2)。合并萃取物，用鹽水 (20mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用石油醚：乙酸乙 酯（1:1)作為洗脫溶劑純化，得到⑵-4_(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基磺?；?-3-(三氟 甲基）苯基)-lH-咪唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基）芐 腈，為白色固體（82mg，13%)< 31HNMR(500MHz，DMS0-d6)S(ppm)8.33(d，J = 8.4Hz，lH) ,8.28 (s，lH)，8.24(d，J = 8.2Hz，lH)，8.22(s，lH)，8.19(d，J = 8.4Hz，lH)，8.17(s，lH)，8.06(d，J = 8.1Hz，lH)，7.89(s，lH)，5.76(m，2H)，4.90(d，J = 6.1Hz，2H)，4.24(d，J = 5.6Hz，2H)， 3.29(8,31〇，1.51(8,61〇;勵(lì)￡5￥:在4.9(^口111(21〇和8.17&7.89口口111(咪唑的兩個(gè)0〇之間存在 相關(guān)性；LCMS(ESI )m/z: 640 ? 1 [M+H] +。
[0398] 實(shí)施例 19:(Z)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(4-苯基-1H-1，2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1 -基)咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0399] 步驟 A.(Z)-4-(3-(4-疊氮基丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基)_2_(二氟甲基)節(jié)腈
[0400] 將疊氮化鈉（50511^，7.77111111〇1)、（2)-4-(3-(4-氯丁-2-烯-1-基)-4,4-二甲基-2， 5_二氧代咪唑烷-1-基)_2-(三氟甲基)-芐腈（1.00g，2.59mmol)在干燥DMF(35mL)中的混合 物于室溫?cái)嚢? 〇mn。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯（1 OOmL)稀釋，用水(30mL x2)和鹽水(30mL)洗 滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，得到(Z)-4-(3-(4-疊氮基丁-2-烯-1-基)-4,4_二 甲基_2,5_二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈，為黃橙色油(TgOmgJS^hLCMSCESI) m/z:505，ll[M+TFA]+〇
[0401 ]步驟 B.(Z)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(4-苯基-1H-1，2,3-三唑-1-基) 丁-2-烯-1-基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0402]在玻璃試管中，向新鮮合成的（Z)-4-(3-(4-疊氮基丁-2-烯-1-基)_4,4_二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈（108mg，0 ? 275mmo 1)在甲苯（lmL)中的混合物 中加入苯基乙炔（31yL，0.275mmol)和DiPEA(50yl，0.275mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?分鐘， 加入碘化銅（l〇mg，0.052mmo 1)。將試管密封，攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物用二氯甲烷(5mL)稀釋，吸 收在硅膠上，在減壓下除去溶劑。所吸收的殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用庚烷：乙酸乙酯(0%至 80%，在乙酸乙酯中）的梯度作為洗脫溶劑純化，得到（2)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(4_苯基-1H-1，2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈，為無(wú) 色樹脂（5711^，42%)。 1顯]\?(40冊(cè)1^，01^0-(16)5(??111)8.58(8，111)，8.32((13 = 8泡，111)， 8.22(s,lH),8.06(d,J=8Hz,lH),7.33-.7.85(m,5H),5.82(m,2H),5.28(d,2H),4.26(d, 2H),1,50(s,6H)；LCMS(ESI)m/z:494,48[(M+H] +
[0403]實(shí)產(chǎn)^:(Z)-4-(3-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-lH-l，2,3-三唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0404]步驟厶.（2)-4-(3-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-1!1-1，2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0405] 在玻璃試管中，向新鮮合成的（Z)-4-(3-(4-疊氮基丁-2-烯-1-基)_4,4_二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈（108mg，0 ? 275mmo 1)在甲苯（lmL)中的混合物 中加入3,4-二氯苯基乙炔(49mg，0.275mmol)和DiPEA(50iil，0.275mmol)?；旌衔镉谑覝?cái)?拌5分鐘，向混合物中加入碘化銅（1 Omg，0.052mmo 1)。將試管密封，攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物用二 氯甲烷(5mL)稀釋，吸收在硅膠上，在減壓下除去溶劑。所吸收的殘余物經(jīng)硅膠色譜法采用 庚烷：乙酸乙酯(0%至100%，在乙酸乙酯中）的梯度作為洗脫溶劑純化，得到(Z)-4-(3-(4-(4-(3,4_ 二氯苯基)-lH-l，2,3-三唑-1-基）丁-2-烯-1-基）-4,4_ 二甲基-2,5-二氧代咪唑 烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色泡沫（gSmgjg^^HNMRGOOMHz^MSO-deWbpm) 8.73(s,lH),8.32(d ,J = 8Hz,lH) ,8.21 (s, 1H), 8.06(m ,J = 8Hz , 2H), 7.70-. 7.86(2d, 2H), 5.82(m,2H) ,5.29(d ,J = 5.4Hz,2H) ,4.26(d ,J = 4.8Hz,2H) ,l,50(s,6H) ；LCMS(ESI )m/z : 563[(M+H]+
[0406] 實(shí)施例 21:((2)-4-(3-(4-(4-(4-氟-3-甲基苯基）-1!!-1，2,3-三唑-1-基）丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈
[0407] 步驟A.((Z)-4-(3-(4-(4-(4-氟-3-甲基苯基)-lH-l，2,3-三唑-1-基）丁-2-烯-1_ 基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0408] 在玻璃試管中，向新鮮合成的（Z)-4-(3-(4-疊氮基丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1-基)-2-(三氟甲基)芐腈（108mg，0 ? 275mmo 1)在甲苯（lmL)中的混合物 中加入1-氟-2-甲基苯基乙炔(38yl，0.275mmol)和DiPEA(50yl，0.275mmol)。混合物于室溫 攪拌5分鐘，向混合物中加入碘化銅（10mg，0.052mmo 1)。將試管密封，攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)物用 二氯甲烷(5mL)稀釋，吸收在硅膠上，在減壓下除去溶劑。所吸收的殘余物經(jīng)硅膠色譜法采 用庚烷：乙酸乙酯(0%至80%，在乙酸乙酯中）的梯度作為洗脫溶劑純化，得到（（Z)-4-(3-(4-(4-(4_氟-3-甲基苯基)-lH-l，2，3-三唑-1-基）丁-2-烯-1-基)-4，4-二甲基-2，5-二氧 代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色固體(86mg，55%)<aHNMR(400MHz，DMS0-d6)S (ppm)8.54(s,lH) ,8.32(d ,J = 8Hz , 1H), 8.21 (s, 1H) ,8.06(d ,J = 8Hz , 1H) ,7.18-7.77(3m, 3H),5.82(m,2H),5.27(d ,J = 5.2Hz,2H) ,4.25(d ,J = 4.8Hz , 2H), 2.27(s, 3H), 1,50(s ,6H) 〇 LCMS(ESI)m/z:527?1[(M+H]+
[0409]實(shí)施例 22:(Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-lH-l,2,3-三唑-1-基) 丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈 [0410] 步驟A.2-(三氟甲基)-4-((三甲基甲硅烷基）乙炔基)芐腈
[0411] 向4-碘-2-(三氟甲基）芐腈（380mg，1 ? 25mmo 1)在四氫呋喃（8mL)中的混合物中在 氮?dú)庀录尤胍胰不谆坠柰椋?56111，2.5臟〇1)、碘化銅（5011^，0.25臟〇1)、三乙胺（53(^ 1，3.751111]1〇1)和?(1(]12(?113)2(4211^，0.061]11]1〇1)，混合物于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。將反應(yīng)混合物倒入 水(30mL)中，用乙酸乙酯萃取(20mL x 3)。合并萃取物，用飽和Na2C03水溶液(20mL)和鹽水 (20mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，得到棕色殘余物。殘余物經(jīng)硅膠色譜法采 用庚烷：乙酸乙酯（0%至25%，在乙酸乙酯中）的梯度作為洗脫溶劑純化，得到（2-(三氟甲 基)-4-((三甲基甲硅烷基）乙炔基）芐腈，為無(wú)色油（300mg，90 % )。iHNMR( 400MHz，DMS0-d6) 8(ppm)8.16(d ,J = 8Hz,lH),8.03(s,lH) ,7.94(d ,J = 8Hz , 1H) ,0.26(s ,9H) ,LCMS(ESI )m/z: 無(wú)電離，無(wú) ESI信號(hào)。
[0412] 步驟B. 4-乙炔基-2_(三氟甲基)芐腈
[0413]向2-(三氟甲基）-4-((三甲基甲硅烷基）乙炔基）芐腈（1.38,4.86!11 111〇1)在甲醇 (25mL)中的混合物中加入K2C〇3(l. 18g，8.51mmol)，混懸液于室溫?cái)嚢?小時(shí)。在中等減壓下 除去溶劑(預(yù)期產(chǎn)物是揮發(fā)性的），殘余物在二氯甲烷（10mL)中稀釋，用飽和Na 2C03水溶液 (10mL)、然后用鹽水（10mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過(guò)濾，在減壓下濃縮，得到4-乙炔基_2_(三 氟甲基）芐腈，為白色固體（880mg，93%)將其未經(jīng)進(jìn)一步純化用于下一步驟。 1HNMR (400MHz,DMS0-d6)8(ppm)8.19(d,J = 8Hz,lH),8.08(s,lH),7.99(d,J = 8Hz,lH) ,4.80(s, lH),LCMS(ESI)m/z:無(wú)電離，無(wú) ESI 信號(hào)。
[0414] 步驟C. (Z)-4-(3-(4-(4-(4-氰基-3-(三氟甲基)苯基)-lH-l，2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1 -基)-4，4-二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)_2_(三氟甲基)芐腈
[0415] 在玻璃試管中，向新鮮合成的（Z)-4-(3-(4-疊氮基丁-2-烯-1-基)_4,4_二甲基-2，5-二氧代咪唑烷-1 -基)-2-(三氟甲基)芐腈(400mg，1.02mmo 1)在甲苯(5mL)中的混合物 中加入4-乙炔基_2_(三氟甲基）芐腈（200mg，1.02mmol)和DiPEA(180yl，1.02mmol)?；旌衔?于室溫?cái)嚢?分鐘，向混合物中加入碘化銅(20mg，0.102mmol)。將試管密封，攪拌過(guò)夜。將反 應(yīng)物用二氯甲烷(20mL)稀釋，吸收在硅膠上，在減壓下除去溶劑。所吸收的殘余物經(jīng)硅膠色 譜法采用庚烷：乙酸乙酯(30%至75%，在乙酸乙酯中）的梯度作為洗脫溶劑純化，得到(Z)-4-(3-(4-(4-(4_氰基 _3_(三氟甲基)苯基)-lH-l，2,3-三唑-1-基)丁-2-烯-1-基)-4,4_ 二 甲基-2,5-二氧代咪唑烷-1-基）-2-(三氟甲基）芐腈，為白色泡沫（24611^，41%)。111匪1? (400MHz,DMS0-d6)8(ppm)8.99(s,lH),8.04-8.39(m,6H),5.83-5.85(m,2H),5.33(d,J= 5.2Hz,2H),4.26(d,J=4.4Hz,2H),l,51(s,6H)〇LCMS(ESI)m/z:588[(M+H] +
[0416] 本發(fā)明的化合物的藥理學(xué)研究
[0417] 抗增殖活性的測(cè)定：
[0418] 1.對(duì)完全培養(yǎng)基中的LNCaP的抗增殖活性
[0419] 通過(guò)應(yīng)用以下實(shí)驗(yàn)程序測(cè)定本發(fā)明的化合物對(duì)完全培養(yǎng)基中的LNCaP的抗增殖活 性：
[0420] LNCaP細(xì)胞類型(ATCC，1740)源自前列腺癌。該細(xì)胞系表達(dá)雄激素受體，并且是激 素依賴性的。
[0421]在以下完全培養(yǎng)基中進(jìn)行LNCaP系的維持：RPMI、10 %胎牛血清、2mM谷氨酰胺、 100U/ml青霉素、0.1mg/ml鏈霉素和0.01M HEPES、lmM丙酮酸鈉、40%D-葡萄糖。
[0422] ?接種平板：
[0423] 在涂有聚-D-賴氨酸的96-孔平板(Biocoat，Costar)中以20,000個(gè)細(xì)胞/孔在90yl 完全培養(yǎng)基中接種LNCaP系。
[0424] ?處理細(xì)胞:接種后24小時(shí)，用10iil/孔稀釋于培養(yǎng)基中的化合物處理細(xì)胞。所用 濃度如下 ：lnM/10/30/100/300/1000/3000/10,000nM。將細(xì)胞在37°C、5%⑶2下孵育144小 時(shí)。
[0425] ?讀數(shù):孵育6天后，通過(guò)Cell-Titer-Gl〇W(CTG)發(fā)光細(xì)胞存活分析測(cè)定了細(xì)胞增 殖。
[0426] ?結(jié)果:一式兩份進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將最好的化合物測(cè)試兩次。計(jì)算了 50%抑制細(xì)胞增殖 的濃度值(IC5〇)。
[0427] 前面所述的實(shí)施例1至22的化合物對(duì)培養(yǎng)基中的LNCaP細(xì)胞均具有低于或等于 5000nM 的 ICso。
[0428] 在那些化合物中，以下實(shí)施例的化合物對(duì)培養(yǎng)基中的LNCaP細(xì)胞具有低于1500nM 的1。5〇:1、2、3、4、5、6、7、8、9、11、12、13、15、16、17、18、19、21和22 〇
[0429] 以下實(shí)施例的化合物對(duì)培養(yǎng)基中的LNCaP細(xì)胞具有低于500nM的IC5Q: 1、2、4、5、6和 8〇
[0430] 2.對(duì)完全培養(yǎng)基中的DU-145的抗增殖活性
[0431] DU145是不表達(dá)雄激素受體的前列腺癌細(xì)胞系。將其用于評(píng)價(jià)化合物對(duì)表達(dá)雄激 素受體的細(xì)胞的選擇性。預(yù)期的是，化合物沒有活性。
[0432] ?在涂有聚-D-賴氨酸的96-孔平板(Biocoat，Costar)中以800個(gè)細(xì)胞/孔在90yl 完全培養(yǎng)基中接種DU145系細(xì)胞(ATCC HTB-81)。
[0433] ?處理細(xì)胞:接種后24小時(shí)，用lOiil/孔稀釋于培養(yǎng)基中的化合物處理細(xì)胞。所用 濃度如下：lnM/10/30/100/300/1000/3000/10,000nM。將細(xì)胞在37°C、5%⑶2下孵育144小 時(shí)。
[0434] ?讀數(shù):孵育6天后，通過(guò)Cell-Titer-Gl〇W(CTG)發(fā)光細(xì)胞存活分析測(cè)定了細(xì)胞增 殖。
[0435] ?結(jié)果:一式兩份進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將最好的化合物測(cè)試兩次。計(jì)算了 50%抑制細(xì)胞增殖 的濃度值(IC5〇)。
[0436] 以下實(shí)施例的化合物對(duì)DU145細(xì)胞不具有可測(cè)得的IC5Q，這意味著不具有抗增殖活 性：1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17〇
[0437] 3.對(duì)完全培養(yǎng)基中的VCaP的抗增殖活性
[0438] ?在涂有聚-D-賴氨酸的96-孔平板(Biocoat，Costar)中以20000個(gè)細(xì)胞/孔在90y 1完全培養(yǎng)基中接種VCaP系的細(xì)胞(ATCC CRL-2876)。
[0439] ?處理細(xì)胞:接種后24小時(shí)，用10iil/孔稀釋于培養(yǎng)基中的化合物處理細(xì)胞。所用 濃度如下：lnM/10/30/100/300/1000/3000/10,000nM。將細(xì)胞在37°C、5%⑶2下孵育144小 時(shí)。
[0440] ?讀數(shù):孵育9天后，通過(guò)Cell-Titer-Gl〇W(CTG)發(fā)光細(xì)胞存活分析測(cè)定了細(xì)胞增 殖。
[0441] ?結(jié)果:一式兩份進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，將最好的化合物測(cè)試兩次。計(jì)算了 50%抑制細(xì)胞增殖 的濃度值(IC5〇)。
[0442] 前面所述的實(shí)施例1、3、4、5、6、10、11、12、13、14、15和16的化合物對(duì)培養(yǎng)基中的 VCaP細(xì)胞具有低于或等于5000nM的IC50。
[0443] 在那些化合物中，以下實(shí)施例的化合物對(duì)培養(yǎng)基中的VCaP細(xì)胞具有低于1500nM的 1〇5〇:1、4、5、6、11、15和16〇
[0444] 實(shí)施例5的化合物對(duì)培養(yǎng)基中的VCaP細(xì)胞具有低于500nM的IC50。
[0445] 雄激素受體的蛋白質(zhì)表達(dá)的測(cè)量
[0446] 將LNCaP系的細(xì)胞以250萬(wàn)個(gè)細(xì)胞/10cm培養(yǎng)皿的速率接種，在8mlRPMI-1640中維 持4天。孵育4天后，從培養(yǎng)皿除去4ml培養(yǎng)基，小心加入5ml新鮮培養(yǎng)基。lml化合物在完全培 養(yǎng)基中10-倍稀釋，濃度為3X10、至1(T 8M。將細(xì)胞用化合物處理另外3天。通過(guò)Nuclear Extract試劑盒萃取全細(xì)胞蛋白質(zhì)，通過(guò)Bradford Protein Assay進(jìn)行定量。然后通過(guò) ARELISA試劑盒測(cè)定化合物對(duì)LNCaP細(xì)胞中AR水平的作用。下文列出了實(shí)施例的IC50:
[0449] 前面所述的實(shí)施例1、2、4、5、6、8、9、10、11、14和15的化合物對(duì)培養(yǎng)基中^^&?細(xì)胞 中的AR破壞具有低于或等于5000nM的IC50。
[0450] 在那些化合物中，以下實(shí)施例的化合物對(duì)培養(yǎng)基中LNCaP細(xì)胞中的AR破壞具有低 于 1500nM 的比50:1、2、4、5、6、8、9、11、14和15。
[0451 ] 實(shí)施例5的化合物對(duì)培養(yǎng)基中LNCaP細(xì)胞中的AR破壞具有低于500nM的IC50:1、2、 4、5、6、8、11和15〇
[0452] 溶解度的評(píng)價(jià):
[0453] 將受試化合物在DMS0中制備成1 OOmM的貯備液。將貯備液一式兩份在1 OOmM磷酸鉀 緩沖液(PH7.4)中稀釋至100yM的靶標(biāo)濃度，DMS0終濃度為0.1 %。將溶液于室溫在lOOOrpm 振搖1小時(shí)，然后于1200rpm離心10分鐘以沉淀出未溶解的顆粒。將上清液轉(zhuǎn)移至新的試管 中，將樣品進(jìn)一步如下制備：
[0454] ?未稀釋:5yL上清液至95yL含內(nèi)標(biāo)（IS)的ACN中；
[0455] ? 1:10稀釋：10yL上清液至90yL K-緩沖液中，混合，然后轉(zhuǎn)移5此1:10稀釋樣品至 95yL 含 IS 的 ACN 中；
[0456] ? 1:100稀釋：10yL上清液加入990yL K-緩沖液中，混合，然后轉(zhuǎn)移5yL 1:100稀釋 樣品至95yL含IS的ACN中；
[0457] 通過(guò)LC-MS/MS分析隨標(biāo)準(zhǔn)一起的樣品(未稀釋，1:10稀釋，和1:100稀釋）。
[0458]下文列出了實(shí)施例的溶解度：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 通式(I)化合物其中， R1是-CN、-S〇2 (打-C6)烷基或-S〇2 (打-C6)環(huán)烷基； R2是-CF3或面素原子； R3是(C1-C6)烷基或兩個(gè)R3-起形成(C3-C6)環(huán)烷基； X是CH或N; Υ?是碳原子、橫酷基或幾基基團(tuán)，可W理解，碳原子可W任選地被一個(gè)或多個(gè)(C1-C6)燒 基基團(tuán)取代； Υ2是碳原子、氮原子，可W理解，碳可W任選地被-0Η基團(tuán)取代； Υ3是碳原子、氮原子，可W理解，碳原子和氮原子可W任選地被一個(gè)或多個(gè)(C1-C6)烷基 基團(tuán)取代； Υ4是碳原子、氮原子或幾基基團(tuán)，可W理解，碳原子和氮原子可W任選地被一個(gè)或多個(gè) (C廣C6)烷基基團(tuán)取代； R4是Η、烷基、面素、-CN或-S〇2 (打-C6)烷基基團(tuán)； r5是H、-肌、（Ci-Cs)烷基基團(tuán)或面素原子； II二I：各自獨(dú)立地是單鍵或雙鍵； 或其可藥用鹽。2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ri是-S〇2(Ci-C6)烷基基團(tuán)。3. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中Ri是-CN基團(tuán)。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3之一的化合物，其中R2是-CF3。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4之一的化合物，其中X是CH。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5之一的化合物，其中R3是(C1-C6)烷基基團(tuán)，優(yōu)選地，R3是甲基基團(tuán)。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的化合物，其中R4是-S〇2(Ci-C6)烷基基團(tuán)。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-6之一的化合物，其中R4是-CN基團(tuán)。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8之一的化合物，其中R5是-肌基團(tuán)。10. 根據(jù)權(quán)利要求1-9之一的化合物，其中Y4是氮原子。11. 根據(jù)權(quán)利要求1-9之一的化合物，其中Y4是碳原子。12. 根據(jù)權(quán)利要求1-11之一的化合物，其中Υ?是碳原子。13. 根據(jù)權(quán)利要求1-11之一的化合物，其中Υ?是幾基基團(tuán)。14. 根據(jù)權(quán)利要求1-13之一的化合物，其中Υ3是碳原子。15. 根據(jù)權(quán)利要求1-14之一的化合物，其中Υ2是碳原子。16. 根據(jù)權(quán)利要求1-14之一的化合物，其中Υ2是氮原子。17. 根據(jù)權(quán)利要求1-16之一的化合物，其為： (Ζ)-4-(3-(4-(4-(4-氯基-3-(Ξ 氣甲基)苯基)-1Η-化挫-1-基）下-2-締-1-基)-4,4- 二甲基-2，5-二氧代咪挫燒-1 -基)-2- (Ξ氣甲基)節(jié)臘 (Z)-4-(l-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-2,4-二氧代咪 挫燒-1-基)下-2-締-1-基)-lH-化挫-4-基)-2-(Ξ氣甲基)節(jié)臘 (Ζ)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基橫酷基）-3-(Ξ氣甲基）苯基）-1-(4-(4-(4-(甲基橫酷 基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-lH-化挫-1-基)下-2-締-1-基)咪挫燒-2,4-二酬 (Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-lH-化挫-1-基） 下-2-締-1-基)-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-3-(Ξ氣甲基川比晚甲臘 (Ζ)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-1Η-化挫-1-基）下-2-締-1-基)-4,4- 二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-3-(Ξ氣甲基川比晚甲臘 (Ζ)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-1Η-化挫-1-基） 下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節(jié)臘 (Ζ)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-2-氧代咪挫燒- 1-基)下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節(jié)臘 (Ζ)-3-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-1-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ 氣甲基)苯基)-2-氧代咪挫燒-1-基)下-2-締-1-基)-5,5-二甲基咪挫燒-2,4-二酬 (Z)-4-(3-(4-(5,5-二甲基-3-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-2,4-二氧代咪 挫燒-1-基)下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2-氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節(jié)臘 (Ζ)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(3-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-2-氧代咪挫燒- 1-基)下-2-締-1-基)-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節(jié)臘 (Ζ)-4-(3-(4-(3-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-2-氧代咪挫燒-1-基)下-2-締-1-基)- 4，4-二甲基-2，5-二氧代咪挫燒-1 -基)-2- (Ξ氣甲基)節(jié)臘 (Z)-4-( 1-(4-(3-(4-氯基-3-(Ξ氣甲基）苯基）-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪挫燒-1- 基)下-2-締-1 -基)化咯燒-3-基)-2-( Ξ氣甲基)節(jié)臘 (Z)-4-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-2-氧代化咯燒- 1-基)下-2-締-1-基)-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節(jié)臘 (Ζ)-4-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-2-氧代R比咯燒-1-基)下-2-締-1-基)- 4，4-二甲基-2，5-二氧代咪挫燒-1 -基)-2- (Ξ氣甲基)節(jié)臘 (Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基橫酷基）-3-(Ξ氣甲基）苯基）-1-(4-(4-(4-(甲基橫酷 基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-2-氧代化咯燒-1-基)下-2-締-1-基)咪挫燒-2,4-二酬 (Z)-4-( 1-(4-(3-(3-氯-4-(甲基橫酷基）苯基）-5,5-二甲基-2,4-二氧代咪挫燒-1- 基)下-2-締-1 -基)-3-徑基化咯燒-3-基)-2- (Ξ氣甲基)節(jié)臘 (Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-1,1-二氧化-1，2,5-嚷二挫燒-2-基） 下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節(jié)臘 (Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-1,1-二氧化-1，2,5-嚷二挫燒-2-基） 下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節(jié)臘； (2)-4-(4,4-二甲基-2,5-二氧代-3-(4-(4-苯基-1護(hù)1，2,3-^挫-1-基）下-2-締-1- 基)咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節(jié)臘； (Ζ)-4-(3-(4-(4-(3,4-二氯苯基)-1Η-1，2,3-Ξ 挫-1-基）下-2-締-1-基）-4,4-二甲 基-2，5-二氧代咪挫燒-1 -基)-2- (Ξ氣甲基)節(jié)臘； ((Z)-4-(3-(4-(4-(4-氣-3-甲基苯基)-1Η-1，2,3-Ξ 挫-1-基）下-2-締-1-基)-4,4-二 甲基-2，5-二氧代咪挫燒-1 -基)-2- (Ξ氣甲基)節(jié)臘;或 (Z)-4-(3-(4-(4-(4-氯基-3-(Ξ 氣甲基）苯基）-1Η-1，2,3-Ξ 挫-1-基）下-2-締-1- 基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節(jié)臘;或該化合物的可藥用鹽。18. 根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其為： (Ζ)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基橫酷基）-3-(Ξ氣甲基）苯基）-1-(4-(4-(4-(甲基橫酷 基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-lH-化挫-1-基)下-2-締-1-基)咪挫燒-2,4-二酬 (Z)-5-(4,4-二甲基-3-(4-(4-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-lH-化挫-1-基） 下-2-締-1-基)-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-3-(Ξ氣甲基川比晚甲臘 (Ζ)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-1Η-化挫-1-基）下-2-締-1-基)-4,4- 二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-3-(Ξ氣甲基川比晚甲臘 (Ζ)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-1Η-化挫-1-基） 下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節(jié)臘 (Ζ)-4-(3-(4-(3-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-2-氧代咪挫燒-1-基)下-2-締-1-基)- 4，4-二甲基-2，5-二氧代咪挫燒-1 -基)-2- (Ξ氣甲基)節(jié)臘 (Z)-4-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-2-氧代R比咯燒-1-基)下-2-締-1-基)- 4，4-二甲基-2，5-二氧代咪挫燒-1 -基)-2- (Ξ氣甲基)節(jié)臘 (Z)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基橫酷基）-3-(Ξ氣甲基）苯基）-1-(4-(4-(4-(甲基橫酷 基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-2-氧代化咯燒-1-基)下-2-締-1-基)咪挫燒-2,4-二酬 (Z)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-1,1-二氧化-1，2,5-嚷二挫燒-2-基） 下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節(jié)臘 (Ζ)-4-(3-(4-(5-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-1,1-二氧化-1，2,5-嚷二挫燒-2-基） 下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基）-2-(Ξ氣甲基）節(jié)臘;或其可藥用 ±h πττ. ο19. 根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其為： (Z)-5-(3-(4-(4-(3-氯-4-(甲基橫酷基)苯基)-lH-化挫-1-基）下-2-締-1-基)-4,4- 二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-3-(Ξ氣甲基川比晚甲臘； (Ζ)-4-(3-(4-(3,5-二甲基-4-(4-(甲基橫酷基)-3-(Ξ氣甲基)苯基)-1Η-化挫-1-基） 下-2-締-1-基)-4,4-二甲基-2,5-二氧代咪挫燒-1-基)-2-(Ξ氣甲基)節(jié)臘； (Ζ)-5,5-二甲基-3-(4-(甲基橫酷基）-3-(Ξ氣甲基）苯基）-1-(4-(4-(4-(甲基橫酷 基)-3-( Ξ氣甲基)苯基)-2-氧代化咯燒-1 -基)下-2-締-1 -基)咪挫燒-2,4-二酬； 或其可藥用鹽。20. 作為藥劑的根據(jù)權(quán)利要求1-19之一的化合物。21. 藥物組合物，含有作為活性成分的至少一種如權(quán)利要求1-19之一所定義的式(I)化 合物和可藥用載體。22. 根據(jù)權(quán)利要求1-19之一的式(I)化合物在制備用于治療癌癥的藥劑中的用途。23. 根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中所述藥劑用于治療激素依賴性癌癥。24. 根據(jù)權(quán)利要求22的用途，其中所述藥劑用于治療表達(dá)雄激素受體的癌癥。25. 根據(jù)權(quán)利要求22-24之一的用途，其中所述藥劑用于治療乳癌或前列腺癌。
【文檔編號(hào)】C07D403/06GK105849101SQ201380081816
【公開日】2016年8月10日
【申請(qǐng)日】2013年12月31日
【發(fā)明人】S·歐文, C·朗科, O·杜特魯爾, Q·晁, K·谷
【申請(qǐng)人】益普生制藥股份有限公司