卡巴他賽無水結(jié)晶形式、其制備方法和藥用組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)的卡巴他賽的新的無水晶型，稱為H型。本發(fā)明的另一個(gè)目的是上述H型的制備方法，通過將卡巴他賽在癸?；?和辛?；视腿サ幕旌衔镏谢蛘咴谌了岣视王ブ兄亟Y(jié)晶制備?？ò退惖腍型用于制備卡巴他賽、卡巴他賽鹽及其多晶型。其也可以特別用作藥物，尤其是用于治療癌癥。
【專利說明】
卡巴他賽無水結(jié)晶形式、其制備方法和藥用組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及卡巴他賽的新的無水結(jié)晶形式、其制備方法及其藥用組合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 卡巴他賽為天然紫杉烷10-脫乙酰基巴卡丁 III的半合成衍生物，其在商業(yè)上為丙 酮溶劑化物形式。其能夠穩(wěn)定微管，最終導(dǎo)致增殖細(xì)胞的有絲分裂阻滯。其在美國已經(jīng)被批 準(zhǔn)用于多西他賽類治療后的耐激素性前列腺癌的二線治療藥物。
[0003] 卡巴他賽具有下列結(jié)構(gòu)式（I):
[0004]
[0005] 其化學(xué)名為4α-乙酰氧基-2α-苯甲酰氧基-5β，20-環(huán)氧-1β_羥基_7β，10β_二甲氧 基_9_氧代_11_紫杉稀(taxen)_13a-基(2R, 3S)_3_叔-丁氧基幾基氛基_2_羥基_3_苯基丙 酸酯。
[0006] 卡巴他賽及其制備方法公開于W0 96/30355和W0 99/25704。
[0007] W0 2005/028462描述了卡巴他賽的丙酮溶劑化物，有時(shí)也稱為A型。盡管丙酮溶劑 化物的結(jié)晶是除去雜質(zhì)的有效方法，然而更好的藥物形式應(yīng)當(dāng)是不含結(jié)晶溶劑的純卡巴他 賽。
[0008] 被稱為I型（甲苯溶劑化物）、II型（甲基叔丁基醚溶劑化物）、III型（2-異丙醇溶劑 化物）、IV型（1-丁醇溶劑化物）、V型（1-丙醇溶劑化物)和無定形的卡巴他賽的其它結(jié)晶溶 劑化物形式的粉末狀、非泡沫狀形式公開于WO 2012/142117(Teva)。溶劑化物很少用于制 藥，因?yàn)槿軇┗锞哂袚]發(fā)性，所以在結(jié)晶中難以保持溶劑。如果API由于儲(chǔ)存條件或其它 因素去溶劑化，則可能導(dǎo)致具有不同物理性質(zhì)的多晶型物的形成。此外，無定形固體是亞穩(wěn) 態(tài)的，可能隨著時(shí)間的推移而形成具有不同物理性質(zhì)的多晶型物。
[0009] WO 2009/115655(Sanofi)公開了5種無水形式的化合物，稱為B、C、D、E和F型;三種 乙醇溶劑化物，稱為乙醇化的B、D、E型；乙醇/水混合溶劑化物F型；一水合物-無溶劑C型和 二水合物-無溶劑C型。這些形式達(dá)到高純度的唯一可能性是通過其它技術(shù)預(yù)先純化API，例 如通過丙酮溶劑化物(如本申請中所述）。然而采用其它純化技術(shù)可能由于較長的生產(chǎn)時(shí)間 和較低的收率而影響了生產(chǎn)過程的效率。
[0010] W0 2013/134534公開了卡巴他賽溶劑化物結(jié)晶，其包含：
[0011] -烷基乙酸酯類，例如含有乙酸乙酯（VII型）、乙酸異丙酯（VIII型）、乙酸甲酯 (XVII型）、乙酸丁酯(XVIII型)和乙酸異丁酯(XXI型）的溶劑化物；
[0012]-酮類，例如含有甲基乙基酮（IX型）和甲基異丁基酮(X型）的溶劑化物；
[0013]-醇類，例如含有2-丁醇(XI型）、異丁醇(XII型）和戊醇(XIII型）的溶劑化物。
[0014] W0 2013/134534還公開了含有二氧戊環(huán)(XIV型）、1，4_二氧六環(huán)(XV型）、1，2_丙二 醇(XIX型）、丙三醇(XX型）和1，3-二甲基-2-咪唑烷酮(XXII型）的溶劑化物。還公開了被稱 為XVI型的結(jié)晶的卡巴他賽形式，其可以是無水的。
[0015] 卡巴他賽的結(jié)晶的乙酸乙酯溶劑化物也公開于W0 2013/088335中。
[0016] W 02009/115655公開了該化合物的兩種水合物形式，特別是一水和二水合物，兩 種水合物形式均通過暴露于水分而獲自無水C型。只能通過丙酮溶劑化物獲得高純度的上 述無水C型。
[0017] 通過丙酮/水獲得的卡巴他賽的晶型公開于CN 102675257A中。
[0018] 被稱為(：1丄2、03丄4、05丄6、07工8、0813、09和09?的卡巴他賽的晶型（包括無水物 形式）公開于W0 2013/034979。
[0019] 最后，被稱為晶型-1、晶型-2、晶型_3、晶型_4、晶型_5、晶型_6、晶型_7、晶型_8、晶 型-9、晶型-10、晶型-11、晶型-12和晶型13的13種晶型公開于W0 2013/0109870。
[0020] 人們?nèi)匀恍枰l(fā)現(xiàn)能夠解決上述問題的新的晶型。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0021] 發(fā)明簡述
[0022] 本發(fā)明的目的是卡巴他賽的新的無水晶型，稱為Η型。本發(fā)明的另一個(gè)目的是制備 上述晶型及其藥用組合物的方法。
[0023]在本發(fā)明中，術(shù)語"無水"是指含有低于1 %的被吸附水分(通過Karl Fisher分析 測定）的卡巴他賽的晶型。
[0024] Η型為卡巴他賽的無水晶型，其通過使得卡巴他賽在已知商品名為Miglyol? 812 的癸?；?和辛酰基甘油三酯(CAS number 52622-27-2)的混合物中結(jié)晶獲得，或者在甘油 三辛酸酯中結(jié)晶獲得。
【附圖說明】
[0025]圖1卡巴他賽的結(jié)晶Η型的X-RTO圖譜
[0026]圖2在4000 - 550CHT1光譜范圍內(nèi)的卡巴他賽的無水結(jié)晶Η型的FTIR光譜 [0027]圖3卡巴他賽的無水結(jié)晶Η型的TG和DTA圖譜 [0028]圖4卡巴他賽的無水結(jié)晶Η型的DSC圖譜
[0029] 發(fā)明詳述
[0030] 本發(fā)明的卡巴他賽Η型特征在于采用銅波長分別為1.54056 Λ和1.54439 Λ的 λ#Ρλ2獲得的X-射線粉末衍射(χ-RPD)圖譜，基本上如圖1所示。X-Rro圖譜顯示晶體結(jié)構(gòu)，以 2-Θ角的值表示，在下列位置具有獨(dú)特的反射:5.8、6.5、8.1、9.5、10.9、11.5、12.2、13.0、 14.1、14.8、16.8、17.2、19.0、19.4、20.1、21.9和24.0±0.2。
[0031] 如圖1中表示的X-RPD圖譜通過T0PAS采用正交晶單胞和可能的空間群PSdA編錄 索引。Pawley精修獲得Rwp = 7.065%，具有下列晶胞參數(shù)： a = 18,693(4)人、tr .= 27.461(5)人、.c = 8.587(1) Α.、α = β= γ = 90。、V; 4408.(1)13和空間群Ρ12Λ，與該晶胞中存在4個(gè)分子一致。
[0032] Η型還可以通過傅里葉變換紅外光譜法(FTIR)的光譜在4000 - 550cm-1光譜范圍內(nèi) 以ATR模式表征，基本上如圖2所示。Η型的FTIR光譜在下列頻率具有特征吸收:3615、3449、 3060、2982、2939、2893、2826、1742、1711、1489、1450、1390、1368、1315、1273、1263、1247、 1172、1098、1071、1027、989、947、919、883、832、802、781、718、704、675和637±4〇11- 1。
[0033] Η型還可以通過熱重分析(TG)和差熱分析(DTA)圖譜定性，如圖3所示。DTA圖譜通 過熔化峰表征，起始于約184°C，最高為192.9°C，隨后由于分解而出現(xiàn)強(qiáng)烈的放熱峰。
[0034]在TG圖譜中，直到融化開始才出現(xiàn)失重現(xiàn)象與無殘留溶劑的無水產(chǎn)物一致。
[0035] Η型還可以通過DSC圖譜進(jìn)一步表征，如圖4所示。DSC圖譜與DT信號一致，顯示通過 熔化峰定性的熱圖譜，該峰起始于187.4°C，最高為192.5°C，Λ H=-41.03J/g，隨后分解發(fā) 生于200°C以上。
[0036]當(dāng)本發(fā)明的卡巴他賽晶型在本文中通過基本上如圖譜例如X-RPD衍射圖、TG/DTA 圖譜、DSC圖譜和FTIR光譜所示的圖譜數(shù)據(jù)表征時(shí)，技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解此類數(shù)據(jù)的圖示可能 會(huì)受到細(xì)微變化的影響，所述變化可能是影響儀器響應(yīng)和/或樣品濃度和純度的實(shí)驗(yàn)變異 性引起的。這些變化是技術(shù)人員熟知的，它們不會(huì)影響技術(shù)人員對本文附圖中的圖解數(shù)據(jù) 與未知晶型產(chǎn)生的圖解數(shù)據(jù)的比較，也不會(huì)影響對同樣晶型的或兩種不同晶型的兩組圖解 數(shù)據(jù)的定性評價(jià)。
[0037]本發(fā)明的卡巴他賽的無水結(jié)晶Η型可以采用卡巴他賽在癸酰基-和辛?；视腿?酯的混合物中和在三辛酸甘油酯中的溶液開始制備，分別如實(shí)施例1或2所述。無水Η型結(jié)晶 的沉淀自發(fā)地出現(xiàn)，通過加入反溶劑如庚烷完成。然后通過過濾收集獲得的結(jié)晶，采用新制 備的反溶劑洗滌并干燥。
[0038]因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是卡巴他賽的無水結(jié)晶Η型的制備方法，該方法包括下 列步驟：
[0039] a)將卡巴他賽于20 - 25°C溶于癸?；?和辛酰基甘油三酯的混合物中或者溶于三 辛酸甘油酯中；
[0040] b)攪拌步驟a)中獲得的溶液，其中產(chǎn)物開始結(jié)晶；
[0041 ] c)向步驟b)獲得的漿液中加入庚烷；
[0042] d)將步驟c)中獲得的沉淀過濾并干燥，獲得卡巴他賽的結(jié)晶Η型。
[0043]當(dāng)如實(shí)施例1 一2所述獲得時(shí)，獲得的本發(fā)明的無水結(jié)晶Η型的純度高于99%。
[0044]與先前公開的卡巴他賽形式相比，本發(fā)明的無水晶型具有多個(gè)有益的特點(diǎn)，例如 無需另外結(jié)晶即具有高純度、轉(zhuǎn)化為其它多晶型的穩(wěn)定性、更易于處理以及提高的可加工 性。
[0045]鑒于上述優(yōu)點(diǎn)，本發(fā)明的卡巴他賽無水結(jié)晶Η型可以用于制備卡巴他賽、卡巴他賽 鹽及其多晶型物。
[0046]此外，本發(fā)明的無水結(jié)晶Η型特別可用作藥物，尤其是用于治療癌癥，特別是前列 腺癌，例如耐激素性前列腺癌。
[0047]卡巴他賽的無水結(jié)晶Η型的上述用途是本發(fā)明的另一個(gè)目的。
[0048] 為了實(shí)現(xiàn)治療用途，本發(fā)明的無水結(jié)晶Η型可以制成含有至少一種適合于藥物用 途的賦形劑的常規(guī)藥物組合物，這是本發(fā)明另一個(gè)目的。
[0049] 通過下列實(shí)施例進(jìn)一步闡明本發(fā)明，其中粗品卡巴他賽用作起始物料。
[0050] 實(shí)施例1
[0051 ]通過粗品卡巴他賽在Miglyol?8i2中重結(jié)晶制備卡巴他賽的無水結(jié)晶Η型
[0052] 將粗品卡巴他賽（lg)于室溫下溶于Migly〇l?812(28g)。將溶液放置結(jié)晶，然后 加入庚烷（112mL)。過濾沉淀，采用庚烷洗滌，于約60 °C真空干燥16小時(shí)。獲得純度高于99 % 的卡巴他賽。收率85%。
[0053] 實(shí)施例2
[0054]通過粗品卡巴他賽在三辛酸甘油酯中重結(jié)晶制備卡巴他賽的無水結(jié)晶Η型 [0055]將粗品卡巴他賽（lg)于室溫下溶于三辛酸甘油酯（28g)。將溶液放置結(jié)晶，然后加 入庚烷（112mL)。過濾沉淀，采用庚烷洗滌，于約60°C真空干燥16小時(shí)。獲得純度高于99%的 卡巴他賽。收率84 %。
[0056] 實(shí)施例3
[0057]根據(jù)實(shí)施例1 一 2獲得的化合物采用下述技術(shù)定性。
[0058] X-射線粉末衍射(X-RPD)(圖1)
[0059] X-RTO圖譜在Bruker D2-Phaser衍射儀上收集。X-射線發(fā)生器于30kV和10mA操作， 采用CuKa線作為輻射源。將樣品填充到適當(dāng)?shù)莫M縫中，福射長度為l〇mm。在2 - 50度2Θ之間 收集數(shù)據(jù)，步長為〇. 02度2Θ，計(jì)數(shù)時(shí)間為每步3秒。
[0060] 傅里葉變換紅外光譜(FTIR)(圖2)
[0061] 紅外光譜以衰減全反射比（ATR)模式采用傅里葉轉(zhuǎn)換光譜儀Perkin Elmer Spectrum One記錄，其配備Specac ATR Golden Gate配件。光譜是在4000 - 550cm-1 光譜區(qū) 以4cm-1的分辨率16附加掃描(co-added scans)獲得和轉(zhuǎn)換的結(jié)果。
[0062]熱重分析(TG)和差熱分析(DTA)(圖3)
[0063] 該分析采用配備開放式鋁盤(40μ1體積）的Seiko TG/DTA7200同步系統(tǒng)進(jìn)行。TG/ DT信號記錄于30 - 300°C，線性升溫速率（10°C/min)，氮?dú)饬魉贋?00ml/min。采用約10mg粉 末用于測定。
[0064]差示掃描量熱法(DSC)(圖4)
[0065] 該分析采用Mettler DSC1系統(tǒng)進(jìn)行。熱流量記錄于30 - 300°C，線性升溫速率（10 °C/min)，氮?dú)饬魉贋?0ml/min。采用約5mg粉末用于測定，在有小孔的密封的錯(cuò)i甘堝(40μ1 體積）中進(jìn)行。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式(I)的卡己他賽的無水晶型，稱為Η型：其中無水晶型具有下列一或多個(gè)特征： -采用銅波長分別為1,540誦A和1,54439 A的、和^2獲得的X-RPD圖譜，Κ2-Θ角的 值表示，在下列位置具有獨(dú)特的反射：5.8、6.5、8.1、9.5、10.9、11.5、12.2、13.0、14.1、 14.8、16.8、17.2、19.0、19.4、20.1、21.9和24.0±0.2; -采用銅波長分別為1.54化訊A和1.544391的、和人2獲得的X-RPD圖譜，基本上如圖 1所示； -采用線性升溫速率l〇°C/min獲得的TG和DTA圖譜，基本上如圖3所示； -采用線性升溫速率l〇°C/min獲得的DSC圖譜，基本上如圖4所示。2. 權(quán)利要求1的卡己他賽的晶型，用于制備卡己他賽、卡己他賽鹽及其多晶型物。3. 藥用組合物，其含有權(quán)利要求1的無水結(jié)晶Η型W及與之混合的至少一種適合于藥物 用途的賦形劑。4. 制備權(quán)利要求1的無水結(jié)晶Η型的方法，該方法包括使得卡己他賽在癸酷基-和辛酷 基甘油Ξ醋的混合物中或者在Ξ辛酸甘油醋中重結(jié)晶。
【文檔編號】A61P35/00GK105849093SQ201480057873
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2014年10月9日
【發(fā)明人】W·卡布里, D·西賽里, L·多麥尼吉尼, A·甘比尼, F·彼得朗格
【申請人】因德納有限公司