取代的噁唑烷酮類的醛衍生物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明主要涉及取代的噁唑烷酮類的醛衍生物，更特別涉及 5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代嗎啉-4-基）苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲 基）噻吩-2-羧酰胺的前藥（prodrug)，和前藥的制備工藝。式（B)的前藥化學地指定為 5-氯-N-甲酰基-N- ({(5S) -2-氧代-3- [4-(氧代嗎啉-4-基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基} 甲基）噻吩-2-羧酰胺，或藥學上可接受的鹽或溶劑合物形式或水合物形式。進一步地， 本發(fā)明涉及前藥在疾病、肺栓塞（pulmonary embolism)和深靜脈血栓形成（deep venous thrombosis)，更特別是血栓栓塞紊亂（thromboembolic disorder)的預防的治療中的使 用。

【背景技術(shù)】
[0003] 大量藥物作為例如通過改進物理化學概況，具體為溶解性、主動或被動吸收性能 或組織特異性分布而顯示出與潛在活性成分相比的改進的生物利用率的前藥來給藥。為了 實現(xiàn)效果的最佳概況，必須設(shè)計前藥殘基以及期望的釋放機理以非常精確地符合個體活性 成分、指征、作用位點和給藥途徑。
[0004] 當主部位(main moiety)提高對溶解性、穩(wěn)定性和口服生物利用度的關(guān)注時，前藥 的重要性更甚。
[0005] 利伐沙班為口服有效的直接因子Xa(FXa)的抑制劑藥物，用于各種血栓栓塞疾 病，特別是肺栓塞、深靜脈血栓形成、心肌梗塞（myocardial infarction)、心絞痛、血管成 形術(shù)或主動脈冠狀動脈搭橋（aortocoronary bypass)之后的再閉塞（reocclusion)和再 狹窄（restenosis)、腦中風（cerebral stroke)、短暫性腦缺血發(fā)作（transitory ischemic attacks)、和外周動脈閉塞性疾?。╬eripheral arterial occlusive diseases)。
[0006] 利伐沙班，即5-氯-N- ({(5S) -2-氧代-3- [4- (3-氧代嗎啉-4-基）苯基]-1，3-噁 唑烷-5-基}甲基）噻吩-2-羧酰胺，CAS號為36678902-8,分子式為C19H1SC1N 305S，且結(jié)構(gòu) 如下：
[0008] 盡管利伐沙班對于各種血栓栓塞疾病的預防和治療有效，但是經(jīng)常引起劑量和相 對生物利用率的問題。
[0009] W0 01/47919申請公開利伐沙班具有預防和治療各種血栓栓塞疾病的用途。進一 步地，該專利描述式（I)的利伐沙班的制備方法，其中如方案-1所示，4-(4-氨苯基）嗎 啉-3-酮與2-[ (2S)-環(huán)氧乙烷-2-基甲基]-1H-異吲哚-1，3 (2H)-二酮在溶劑的存在下反 應，以獲得2-[ (2R)-2-羥基-3-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基）苯基]氨基}丙基]-1H-異吲 噪-1，3 (2H)-二酮，其進一步通過光氣等效（phosgene equivalent)轉(zhuǎn)化為2-({(5S)-2-氧 代-3-[4-(3-氧代嗎啉-4-基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基）-1H-異吲哚-1，3 (2H)-二 酮。鄰苯二酰胺基團的離去（departing)提供4-{4-[(5S)-5-(氨甲基）-2-氧代-1,3-嚼 唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮，其最終與5-氯代噻吩-2-碳酰氯耦合以給出式（1)的 5_氯-N- ({(5S) -2-氧代-3-[4- (3-氧代嗎啉-4-基）苯基]-1，3-噁唑烷-5-基}甲基） 噻吩-2-羧酰胺，即利伐沙班。
[0011] 方案-1
[0012] 公開的工藝，涉及冗長的反應周期，反應物和試劑的多余摩爾比，不安全的溶劑如 甲醇和二氯甲烷的使用。此外，通過工業(yè)規(guī)模上不可行的柱層析法分離標題化合物。
[0013] US 7, 932, 278 B2,公開通過以下的合成方案制備化合物利伐沙班：
[0014]
[0015] 根據(jù)該發(fā)明的化合物適合用作人類和動物的疾病的治療和/或預防用藥物。
[0016] W0 2009/023233公開了為取代的噁唑烷酮類衍生物的化合物和其藥學上可接受 的鹽。更具體地，該發(fā)明涉及新型噁唑烷酮類化合物，其為利伐沙班的衍生物。該發(fā)明還提 供包括該發(fā)明的一種以上的化合物和載體的無熱原組合物（pyrogen-free composition)， 和公開的化合物和組合物在疾病治療方法中的用途，和通過因子Xa的選擇性抑制劑如利 伐沙班的給藥而有利地治療的條件。
[0017] 本發(fā)明涉及利伐沙班的前藥。根據(jù)我們目前的發(fā)明的化合物為血凝固因子Xa的 選擇性抑制劑，其特別用作抗凝血劑，具有良好的物理化學性質(zhì)，有利于治療用途如血栓栓 塞紊亂；因子Xa的抑制劑，和/或血栓栓塞并發(fā)癥（thromboembolic complications)的治 療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 在其主要方面中，本發(fā)明公開式⑶的化合物，化學地指定為5-氯-N-甲酰 基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代嗎啉-4-基）苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基）噻 吩_2_羧酰胺。
[0019] 在本發(fā)明的另一方面中，公開式（B)的化合物用于紊亂，如血栓栓塞紊亂；因子Xa 的抑制劑，和/或血栓栓塞并發(fā)癥的治療和/或預防的用途。在本發(fā)明的文本中，"血栓栓 塞紊亂"包括紊亂如ST段抬高（STEMI)和無 ST段抬高（non-STEMI)的心肌梗塞，穩(wěn)定性 心絞痛，不穩(wěn)定性心絞痛，冠狀動脈介入如血管成形術(shù)或主動脈冠狀動脈搭橋之后的再閉 塞和再狹窄，外周動脈閉塞性疾病，肺栓塞，深靜脈血栓形成，腎靜脈血栓形成（renal vein thromboses)，短暫性腦缺血發(fā)作，血栓性中風和血栓栓塞性中風。
[0020] 又一方面，本發(fā)明公開在患有急性、間歇性或持續(xù)性心律失常（cardiac arrhythmia)如例如心房顫動的患者，和經(jīng)受復律（cardioversion)的患者，以及患 有心臟瓣膜疾病或具有人造心臟瓣膜的患者中，式⑶的化合物對心原性血栓栓塞 (cardiogenic thromboembolism)如例如、腦動脈缺血、中風和全身血檢檢塞（systemic thromoboembolism)和動脈缺血的預防和治療的用途。根據(jù)本發(fā)明的化合物額外適合于彌 散性血管內(nèi)凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC)的治療。
[0021] 本發(fā)明的另一方面為提供基本上無雜質(zhì)的式（B)的化合物的制備工藝。
[0022] 本發(fā)明的又一方面為提供晶體或非晶形態(tài)的式（B)的化合物。
[0023] 又一方面，本發(fā)明公開以藥學上可接受的鹽或式（B)的化合物的溶劑合物形式或 水合物形式的式（B)的化合物。
【具體實施方式】
[0024] 在其主要的實施方案中，本發(fā)明包括化合物式（B)，化學地指定為5-氯-N-甲酰 基-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代嗎啉-4-基）苯基]-1,3-噁唑烷-5-基}甲基）噻 吩-2-羧酰胺，具有以下結(jié)構(gòu)：
[0026] 或其藥學上可接受的鹽或溶劑合物形式或水合物形式，其用作化學地指定為具 有以下結(jié)構(gòu)的5-氯-N- ({(5S) -2-氧代-3- [4- (3-氧代嗎啉-4-基）苯基]-1，3-噁唑 烷-5-基}甲基）噻吩-2-羧酰胺的化合物式⑴的前藥：
[0028] 術(shù)語前藥包括藥理學上活性或非活性、但消化時酶促或水解地由體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性 化合物的化合物。本發(fā)明著重于，體內(nèi)和體外動物實驗中公開的式（B)的化合物已示出如 在實施例中明確反映出的優(yōu)異的溶解性和穩(wěn)定性，因而鼓勵臨床試驗。
[0029] 本發(fā)明的式（B)的化合物，以立體異構(gòu)的形式（對映體，非對映體）存在。因此， 本發(fā)明包括對映體或非對映體和它們各自的混合物。從對映體和/或非對映體的這些混合 物中，可以以已知的方式分離立體異構(gòu)地統(tǒng)一的組分。如果根據(jù)本發(fā)明的化合物可以互變 異構(gòu)的形式存在，本發(fā)明包括所有互變異構(gòu)的形式。
[0030] 本發(fā)明對發(fā)明的化合物（式B的化合物）的溶解性、穩(wěn)定性和釋放行為進行詳細 的研究。為了建立選擇性活性，對式（B)的化合物進一步進行體外和體內(nèi)研究，如體外肝微 粒體穩(wěn)定性分析，大鼠、小鼠和人血漿中的體外穩(wěn)定性，CYP抑制分析，威斯塔大鼠內(nèi)血漿蛋 白結(jié)合靜脈注射和口服藥物動力學，懸靜脈注射用懸浮液和口服用溶液，抗凝活性和抗血 栓形成活性，其中這些研究由實施例部分/實施例（B)中最好的方式來良好地示例或說明。
[0031] 在重要的實施方案中，本發(fā)明提供式（B)的化合物的制備工藝，其包括：
[0032] a)式（II)的4-(4-氨苯基）嗎啉-3-酮與式（III)的2-[(2S)-環(huán)氧乙烷-2-基 甲基]-1H-異吲哚-1，3(2H)_二酮在適當溶劑中反應以獲得式（IV)的2[(2R)-2-羥 基-3-{[4-(3-氧代嗎啉-4-基）苯基]氨基}丙基]-1H-異吲哚-1，3 (2H)-二酮；
[0033]
[0034] b)通過式（IV)的化合物與式（V)的二-1H-咪唑-1-基甲酮反應來制備式（VI) 的化合物；
[0036] 可選地，在適當溶劑中在堿的存在下使式IV的化合物轉(zhuǎn)化為式VI的化合物。
[0038] c)為了得到4-{4_[(5S)-5-(氨甲基）-2_氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}嗎 啉-3-酮式（VII)的酸加成鹽（acid addition salt)，通過在適當溶劑中使用適當?shù)娜ケ?護劑（de-protecting agent)和酸從式（VI)的化合物中消除鄰苯二酰胺基團。
[0040] 其中A為酸加成鹽；可選地，式VII的化合物還可分離為自由堿；已知作為酸加成 鹽或自由堿的式VII的化合物的合成因此