咪唑烷酮和噻唑烷酮類化合物、其制備方法及其在制藥中的用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了如式I或式II所示的咪唑烷酮與噻唑烷酮類化合物及其藥學上可接受的鹽、其制備方法以及在制藥中的用途，尤其是在抗腫瘤中的應用。藥效學實驗結果表明，本發(fā)明式I和式II化合物具有顯著的抗腫瘤作用，因而本發(fā)明化合物可以用于制備預防或治療腫瘤相關疾病的藥物。
【專利說明】
咪唑烷酮和噻唑烷酮類化合物、其制備方法及其在制藥中 的用途
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及制藥領域，具體涉及咪唑烷酮類和噻唑烷酮類化合物、其制備方法及 其在制藥中的用途，尤其涉及咪唑烷酮類和噻唑烷酮類化合物在制備預防或治療抗腫瘤疾 病藥物中的應用。
【背景技術】
[0002] P53被稱為細胞的"基因衛(wèi)士"，在細胞應對外界信號刺激中扮演著重要的角色。當 細胞受到致癌因子激活、DNA損傷、缺氧、熱休克、紫外照射等信號刺激時，p53通過調控細 胞DNA修復、細胞周期阻滯、凋亡、衰老、自噬和代謝等維持細胞正常功能。在約50%的腫瘤 中，P53由于缺失或突變失活，在另外50%的保留野生型p53的腫瘤中，p53因受到多種負調 控機制而不能發(fā)揮正常功能。鼠雙微體蛋白MDM2(MDM2或HDM2)和其同源蛋白MDM4(MDM4 或HDM4或MDMX)是p53的主要負調控蛋白。在約10%的腫瘤中，1^12擴增或過表達，在某 些類型的腫瘤中所占比例更高，比如肝癌（44%)，骨肉瘤（20%)，軟組織肉瘤（31%)。在 10-20%腫瘤包括乳腺癌，胃癌，結腸癌和肺癌及65%的視網膜母細胞瘤和皮膚黑色素瘤 中，MDM4擴增或過表達。MDM2主要通過三種途徑破壞p53的轉錄活性和穩(wěn)定性：（1)通過 N端與p53的轉錄激活區(qū)結合，抑制其轉錄功能；（2)通過RING區(qū)發(fā)揮E3連接酶作用，促進 P53的泛素化降解；(3)促進p53轉移出細胞核進行泛素化降解。MDM4主要通過與p53轉 錄激活區(qū)結合，抑制其轉錄，還可以通過與MDM2形成異源二聚體促進p53的泛素化降解。
[0003] 因此抑制p53-MDM2以及p53-MDM4蛋白蛋白相互作用能夠恢復p53的正常功能， 抑制腫瘤的發(fā)生和生長。目前已有7個p53-MDM2蛋白蛋白相互作用的小分子抑制劑進入臨 床研究，即羅氏公司的RG7112、RG7388,賽諾菲公司的MI-773,安進公司的AMG-232,諾華公 司的CGM097及默克公司的MK-8242和日本第一三共制藥的DS-3032b ;另外還有許多化合 物處于臨床前研究階段。研究發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的P53-MDM2小分子抑制劑對MDM4的親和力大 大下降甚至無親和力，原因在于P53-MDM4相互作用界面的三維結構與p53-MDM2不完全相 同所致。目前為止，在蛋白水平上抑制活性能達到納摩爾級，細胞水平上有效的P53-MDM2/ MDM4雙重抑制劑數(shù)目非常少。
[0004] 化合物 SJ-172550(J. Biol. Chem. 2010,285(14))是第一個 MDM4 小分子抑制劑， 該化合物共價結合MDM4蛋白，這種共價結合會受到溶液中的電勢，pH等因素影響，成藥 性很差；Lee等人通過組合化學的手段得到的吡咯并嘧啶骨架類化合物（J. Amer. Chem. Soc. 2011，（133)，676-679)對于MDM2和MDM4的抑制活性均為620nm，并且具有入胞性質， 但此類化合物對腫瘤細胞的有效性數(shù)據(jù)未見報道。三苯基吡咯類化合物NU8225對MDM2/ MDM4的抑制活性分別為153nm和680nm，但該化合物的細胞活性未見報道（11 6(1.〇16111. Commun.，2013,（4)，1297-1304)。
[0005] R02443(PNAS 2012,（109) ,11788-11793)是羅氏公司采用高通量篩選得到的目前 活性最好的咪唑酮類雙重抑制劑，該化合物對MDM2/MDM4的抑制活性分別為33nm和41nm， 但該化合物水溶性較差。在R02443結構中引入親水基團的衍生物R05963雖然解決了化合 物的水溶性問題，而且不影響R02443在蛋白水平上的抑制活性，然而該化合物在MDM2過表 達的腫瘤細胞水平上的抑制效果卻不夠理想（劣于Nutlin-3a)。
[0006] 已報道的這些化合物均存在活性不夠強或者特異性不夠高等問題，因此，至今尚 未有小分子雙重抑制劑進入臨床研究階段。
【發(fā)明內容】
[0007] 本發(fā)明公開了如通式I或II所示的化合物或其藥效學上可接受的鹽或溶劑化 物：
[0008]
[0009] 其中：
[0010] X 為 NH 或 S;
[0011] 自氫、1~6個碳的直鏈或支鏈烷基、1-5個碳的直鏈或支鏈烷氧基、 3~6個碳的環(huán)烷基、鹵素、硝基、腈基、羥基、氨基；
[0012] 私選自氫、1~6個碳的直鏈或支鏈烷基、芐基、Y取代芐基、1~3個碳的烷基芳 香基或1~3個碳的羥基取代烷基；
[0013] &』7選自氫、1~6個碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個碳的環(huán)烷基、2~3個碳的烷 基羥基、2~3個碳的烷基氨基、2~3個碳的烷基環(huán)氨基、芐基、Y取代芐基、芳香基、Y取代 芳香基、2~3個碳的烷基氨基酸或烷基氨基酸酯；
[0014] Rs選自1~6個碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個碳的環(huán)烷基、芐基、Y取代芐基、芳 香基、Y取代芳香基；
[0015] n為2或3的整數(shù)；
[0016] 如上所述的烷基羥基和烷基環(huán)氨基結構分別如下所示：
[0017]
[0018] 其中叫、n2、叫為1-3的整數(shù)，Z取自0、NH或各種烷基取代的氨基；
[0019] 如上所述的烷基氨1基酸、烷基氣基酸醋結構如下：
[0020]
[0021] 其中，R9、R1(]、Rn選自氫、1~6個碳的直鏈或支鏈烷基或芳香基；
[0022] 如上所述的鹵素主要包括氟、氯、溴或碘；
[0023] 如上所述的Y為氟、氯、溴、碘、1~4個碳的烷基；Y為任意位置的單取代或多取 代，可相同也可不同；
[0024] 如上所述的芳香基主要是苯基或各類型的苯環(huán)的衍生物或各種芳雜環(huán)化合物。
[0025] 本發(fā)明式I或式II化合物中：
[0026] 札優(yōu)選氫、甲基、氟、氯或溴；
[0027] R2優(yōu)選氫、甲基、氟、氯或溴；
[0028] R3優(yōu)選氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、芐基、Y取代 芐基、3-羥丙基或萘甲基；
[0029] R4優(yōu)選氫、甲基、氟、氯或溴；
[0030] R5優(yōu)選氫、甲基、氟、氯或溴；
[0031] &優(yōu)選氫、1~3個碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個碳的環(huán)烷基、2~3個碳的烷基 環(huán)氨基、苯基、Y取代芳香基、芐基或Y取代芐基；
[0032] 馬優(yōu)選氫、1~3個碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個碳的環(huán)烷基、2~3個碳的烷基 環(huán)氨基、苯基、Y取代苯基、芐基或Y取代芐基；
[0033] Rs優(yōu)選1~3個碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個碳的環(huán)烷基、芐基、Y取代芐基、芳 香基或Y取代芳香基；
[0034] 馬優(yōu)選氫、甲基；
[0035] &。優(yōu)選氫、甲基、苯基、異丁基或芐基；
[0036] Rn優(yōu)選氧、甲基、苯基、異丁基或芐基；
[0037] n、叫、n2、n3優(yōu)選為 1 或 2。
[0038] 本發(fā)明式I或式II化合物中：
[0039] 札更優(yōu)選氫、甲基或氯；
[0040] 私更優(yōu)選氫、甲基或氯；
[0041] 私更優(yōu)選氫、芐基、苯乙基或萘甲基；
[0042] &更優(yōu)選氫、甲基、氟或氯；
[0043] 1?5更優(yōu)選氫、甲基、氟或氯；
[0044] &更優(yōu)選氫、異丁基、苯基、芐基、Y取代芐基、2~3個碳的烷基羥基或2~3個碳 的烷基環(huán)氨 1基；
[0045] 馬更優(yōu)選氫、異丁基、苯基、芐基、Y取代芐基、2~3個碳的烷基羥基或2~3個碳 的烷基環(huán)氨基；
[0046] Rs更優(yōu)選異丁基、芐基或Y取代芐基；
[0047] 馬更優(yōu)選氫、甲基或苯基；
[0048] &。更優(yōu)選氫或甲基；
[0049] Rn更優(yōu)選異丁基或芐基；
[0050] n、叫、n2、n3更優(yōu)選為 2。
[0051] 本發(fā)明優(yōu)選的化合物如下：
[0052] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酸_3_ (異丁基氨基）丙酯鹽酸鹽（1_1);
[0053] ⑵-2- (4-氯-3-氟苯基）-2- (4- ((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基））乙酸-3-(異丁基氨基）丙酯鹽酸鹽（1-2);
[0054] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酸_3_ (芐基氨基）丙酯（1-3);
[0055] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）-N-(3-羥基丙基）-N-異丁基乙酰胺（1-4);
[0056] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-N-(4-氯芐基）-2-(3,4_二氟苯基）-N-(3-羥基丙基）-乙酰胺（1-5);
[0057] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-N-(4-溴芐基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(3-羥基丙基）-乙酰胺（1-6);
[0058] (Z)-N-芐基-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5_二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）-N-(3-羥基丙基）-乙酰胺（1-7);
[0059] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）-N-(3-羥基乙基）-N-異丁基乙酰胺（1-8);
[0060] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-N-(4-氯芐基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(3-羥基乙基）-乙酰胺（1-9);
[0061] (Z)-N-芐基-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5_二氧咪唑 酮-1-基）一2-(3,4-二氟苯基）-N-(3-羥基乙基）-乙酰胺（1-10);
[0062] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-甲基乙酰胺（1-11);
[0063] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-乙基乙酰胺（1-12);
[0064] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-丙基乙酰胺（1-13);
[0065] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-苯基乙酰胺（1-14);
[0066] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-異丁基乙酰胺（1-15);
[0067] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-芐基乙酰胺（1-16);
[0068] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(2-羥乙基）乙酰胺（1-17);
[0069] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(3-羥丙基）乙酰胺（1-18);
[0070] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）-N-異丁基-N-(3-(吡咯-1-基）丙基）乙酰胺（1-19);
[0071] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）-N-異丁基-N-(3-(哌啶-1-基）丙基）乙酰胺（1-20);
[0072] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）-N-異丁基-N-(3-(嗎啉丙基）乙酰胺（1-21);
[0073] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-N_(l，3-二羥基丙醇-2-基）2-(3-氟-4-甲基苯基）乙酰胺（1-22);
[0074] ⑵-2-(4-溴-3-氟苯基）-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-23);
[0075] ⑵-2-(4-氯-3-氟苯基）-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-24);
[0076] (Z)-2-(4_((6-氯-1，7_ 二甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-25);
[0077] ⑵-2-(4-((6-氯-1-乙基-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-26);
[0078] ⑵-2-(4-((6-氯-1-丙基-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-27);
[0079] (2)-2-(4-((6-氯-1-丁基-7-甲基-1_11-吲哚-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-28);
[0080] ⑵-2-(4-((6-氯-1-異丁基-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪 唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-29);
[0081] ⑵-2-(4-((1-芐基-6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-30);
[0082] ⑵-2- (4- ((6-氯-1- (4-氯苯乙基）-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-31);
[0083] (2)-2-(4-((6-氯-1-(4-氯芐基）-7-甲基_111-吲哚-3-基）次甲基）-2,5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-32);
[0084] (2)-2-(4-((6-氯-1-(3-氯芐基）-7-甲基_111-吲哚-3-基）次甲基）-2,5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-33);
[0085] (Z)-2-(4_((6-氯-1-(4_甲氧基芐基）_7_甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-34);
[0086] (2)-2-(4-((6-氯-1-(4-氟-3-氯芐基）-7-甲基-111-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-35);
[0087] (2)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(萘基-2-基甲基）-111-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-36);
[0088] ⑵-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(3-羥丙基）-lH-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-37);
[0089] (2S) -2- ((2S) -2- (2-(⑵-2- (4- ((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）乙酰胺基）-4_甲基戊胺）-4_甲基戊酸甲酯 (1-38)；
[0090] (2S) -2- ((2S) -2- (2-(⑵-2- (4- ((6-氯-7-甲基-1-H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酰胺基）-3-苯基丙胺）-4-甲基戊酸甲酯 (1-39)；
[0091] (23)-2-((23)-2-(2-((2)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(萘基-1-基-甲基）-111-吲 哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酰胺基）-4-甲基戊 胺）_4_甲基戊酸甲酯（1-40);
[0092] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2,4_噻唑烷 酮-2-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-41)。
[0093] 本發(fā)明的另一目的是提供了式I化合物的制備方法，式II化合物的制備方法與式 I類似，如下反應式所示：
[0096] &、R2、R3、R4、R 5、R6、R7如上述化合物I中所定義，L為各種離去基團。
[0097] 具體包括以下步驟：
[0098] (1)將化合物la與水合氯醛和鹽酸羥胺在酸性條件下發(fā)生親核加成反應得到化 合物lb ;制備化合物lb的特征在于，采用的酸性條件為lmol/L的酸性水溶液，采用的酸 選自鹽酸、硫酸，優(yōu)選鹽酸；采用的溶劑為水；采用的反應時間為1-5小時；采用反應溫度為 80-130°C，優(yōu)選 100-120°C。
[0099] (2)將化合物lb在濃酸中加熱環(huán)合得到化合物Ic ;制備化合物Ic的特征在于，采 用的濃酸條件為90-98%的濃酸，酸選自濃硫酸；采用的溶劑為濃硫酸；采用的反應時間為 10-30分鐘；采用的反應溫度為60-90°C，優(yōu)選80-90°C。
[0100] (3)將化合物Ic用還原劑還原得到化合物Id ;制備化合物Id的特征在于，采用的 還原劑選自四氫鋁鋰、硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉，優(yōu)選四氫鋁鋰；采用的溶劑選自四氫呋喃、 乙醚，優(yōu)選乙醚；采用的反應時間為1-24小時；采用的反應溫度為20-40°C，優(yōu)選25°C ;
[0101] (4)將化合物Id在DMF溶劑中與三氯氧磷進行甲?；磻玫交衔颕e ;制備化 合物Ie的特征在于，采用的反應時間為1-2小時；采用的反應溫度為0-20°C，優(yōu)選0°C。
[0102] (5)將化合物Ie在堿性條件下與R3L發(fā)生親核取代反應得到化合物If ;制備化合 物If?的特征在于，采用的堿選自氫氧化鉀、氫化鈉、碳酸鉀、甲醇鈉，優(yōu)選氫化鈉；采用的溶 劑選自N，N-二甲基甲酰胺；采用的反應時間為1-10小時；采用的反應溫度為0°C -KKTC， 優(yōu)選 0°C -50°C。
[0103] (6)將化合物Ila與三溴甲烷在堿性條件下發(fā)生親核加成反應得到的反應粗品 在甲醇中以酸催化發(fā)生酯化反應得到化合物lib ;制備化合物Id的特征在于，親核加成采 用的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫，優(yōu)選氫氧化鉀；采用的溶劑選自異丙醚/水、四 氫呋喃/水、甲基叔丁基醚/水、乙醚/水混合溶劑，優(yōu)選異丙醚/水；采用的反應時間為 24-48小時；采用的溫度為-10-0°C，優(yōu)選0°C;酯化反應采用的酸選自濃硫酸、濃鹽酸，優(yōu)選 濃硫酸；采用的反應時間為1-24小時；采用的反應溫度為50-100°C，優(yōu)選70-90°C。
[0104] (7)將化合物lib與lie在堿性條件下發(fā)生親核取代反應得到化合物lid ;制備化 合物lid的特征在于，采用的堿選自氫氧化鉀、碳酸鉀、甲醇鈉、氫化鈉，優(yōu)選碳酸鉀；采用 的溶劑選自乙腈、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰胺；采用的反應時間 1- 24小時；采用的反應溫度為0-40°C，優(yōu)選25°C。
[0105] (8)將化合物lid在酸性條件下發(fā)生酯的水解反應得到化合物lie ;制備化合物 Id的特征在于采用的酸選自濃鹽酸/冰醋酸、氫溴酸/冰醋酸的混合酸，優(yōu)選濃鹽酸/冰醋 酸；采用的反應時間1-24小時；采用的溫度為100-130°C，優(yōu)選120°C。
[0106] (9)將化合物lie在堿性條件下與化合物If?發(fā)生縮合反應得到化合物III ;制備 化合物III的特征在于，采用的堿選自哌啶、三乙胺、吡啶、醋酸鈉，優(yōu)選哌啶；采用的溶劑 選自哌啶、甲醇、乙醇、丙醇，優(yōu)選乙醇；采用的反應時間為1-24小時；采用的反應溫度為 90-120°C，優(yōu)選 110°C。
[0107] (10)將化合物III在縮合劑條件下與Ilf?發(fā)生縮合反應得到化合物I ;制備化合 物I的特征在于，采用的縮合劑選自N，N-二異丙基碳二亞胺、N，N-二環(huán)己基碳二亞胺、 2- (7-偶氮苯并三氮唑）-^以，^-四甲基脲六氟磷酸酯，優(yōu)選1^二異丙基碳二亞 胺；采用的溶劑選自二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃，優(yōu)選N，N-二甲基甲酰 胺；采用的反應時間為1-24小時；采用的反應溫度為0-40°C，優(yōu)選10_25°C。
[0108] (11)將化合物lie在縮合劑條件下與Ilf?發(fā)生縮合反應得到化合物Ilh ;制備化 合物Ilh的特征在于，采用的縮合劑選自N，N-二異丙基碳二亞胺、N，N-二環(huán)己基碳二亞 胺、2-(7_偶氮苯并三氮唑）-N，N，N'，N'-四甲基脲六氟磷酸酯，優(yōu)選N，N-二異丙基碳 二亞胺；采用的溶劑選自二氯甲烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、四氫呋喃，優(yōu)選N，N-二甲基 甲酰胺；采用的反應時間為1-24小時；采用的反應溫度選自0-40°C，優(yōu)選10_25°C。
[0109] (12)將化合物Ilh在堿性條件下與化合物If發(fā)生縮合反應得到化合物I ;制備 化合物I的特征在于，采用的堿選自哌啶、三乙胺、吡啶、醋酸鈉，優(yōu)選哌啶；采用的溶劑 選自哌啶、甲醇、乙醇、丙醇，優(yōu)選乙醇；采用的反應時間為1-24小時；采用的反應溫度為 90-120°C，優(yōu)選 110°C。
[0110] 本發(fā)明的化合物還包括式I或II化合物的藥效學上可接受的鹽或溶劑化物。
[0111] 本發(fā)明的又一目的是提供了式I化合物或式n化合物在制藥中的用途。
[0112] 藥效學實驗結果表明，本發(fā)明式I化合物和式II化合物具有顯著的抗人乳腺癌細 胞（MCF-7)和結腸癌細胞（HCT-116)增殖作用。
[0113] 下面是本發(fā)明的代表化合物的部分藥理實驗及結果：
[0114] 1.實驗目的：采用CCK-8染色法測定各化合物對人乳腺癌細胞（MCF-7)和結腸癌 細胞（HCT-116)體外增殖活性的影響，并計算各自的半數(shù)抑制濃度IC 5。。
[0115] 2.實驗材料：本發(fā)明化合物用DMS0溶解配制成母液，使用前采用完全培養(yǎng)基稀釋 成適當濃度；試劑：CCK-8試劑盒購自南京恩晶生物科技有限公司；培養(yǎng)基：RMPI-1640培 養(yǎng)基購自Gibco公司；胎牛血清：購自Gibco公司；96孔細胞培養(yǎng)板購自Costar公司。
[0116] 3.實驗方法：取活細胞比例達90%以上的細胞進行實驗。細胞增殖抑制試驗采用 EnoGeneCell? Counting Kit-8 (CCK-8)細胞活力檢測試劑盒。細胞消化、計數(shù)、制成濃度 為1 X 105個/mL的細胞懸液，96孔板中每孔加入100 ii L細胞懸液（每孔1 X 10 4個細胞）； 96孔板置于37°C，5% C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時；用完全培養(yǎng)基稀釋藥物至所需濃度，每孔 加入100 y L相應的含藥物的培養(yǎng)基，同時設立陰性對照組，溶媒對照組，每組5個復孔；96 孔板置于37°C，5% C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)72小時；每孔加入10 ii LCCK-8溶液，將培養(yǎng)板在培養(yǎng) 箱內孵育4小時，用酶標儀測定在450nm處的0D值，計算抑制率并計算出IC5。值。
[0117] 4.實驗結果：本發(fā)明部分化合物對人乳腺癌細胞（MCF-7)和結腸癌細胞 (HCT-116)體外增殖的抑制活性（IC 5。）見下表。
[0120] 上述測試結果顯示，本發(fā)明化合物對人乳腺癌細胞（MCF-7)和結腸癌細胞 (HCT-116)的生長具有顯著的抑制作用，且多數(shù)化合物的抗腫瘤活性顯著優(yōu)于R05963。提 示本發(fā)明化合物可以用于制備抗腫瘤藥物。
[0121] 本發(fā)明還提供了一種預防和治療腫瘤的藥物組合物，其中含有治療有效量的式I 或式II化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物作為活性成份和藥學上可接受的載體。 所述藥物組合物可以是普通片劑或膠囊、緩釋片劑或膠囊、控釋片劑或膠囊、顆粒劑、散劑、 糖漿劑、口服液、注射劑等制劑學上常規(guī)的制劑形式。
[0122] 本發(fā)明藥物組合物中式I或式II化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物 的劑量隨癥狀和年齡等不同而不同。對成人而言，在口服給藥時，一次給藥量的下限是 〇. lmg(優(yōu)選lmg)，上限是lOOOmg(優(yōu)選500mg);在靜脈給藥時，一次給藥量的下限是 0.0 lmg (優(yōu)選0. lmg)，上限是500mg (優(yōu)選250mg)，也可根據(jù)疾病程度的不同和劑型的不同 而偏離此劑量范圍。
【具體實施方式】
[0123] 下面通過實施例具體說明本發(fā)明的內容。在本發(fā)明中，以下所述的實施例是為了 更好地闡述本發(fā)明，并不是用來限制本發(fā)明的范圍。
[0124] 實施例1
[0125] 2_(3,4_二氟苯基）-2_(2,5_二氧咪唑酮-1-基）乙酸甲酯（IId-1)
[0126]
[0127] 將海因（77mg，0. 769mmol)溶于3mL無水DMF中，加入無水碳酸鉀（106mg， 0. 769mmol)和的IIb-l(200mg，0. 769mmol)，反應在室溫下攪拌至反應完全，抽濾除去不 溶物，濃縮母液，柱層析（石油醚/乙酸乙酯=2 : 1)得淡黃色固體IId-l(55mg，26% ); 4 NMR (300MHz，CDC13) S 7. 15-7. 27 (m，3H)，6.21 (s，lH)，5.74 (s，lH)，4.01 (s，2H)，3.81 (s， 3H)，2. 26 (s，2H) ;ESI-MS :285. 0 (M+H+) ?
[0128] 實施例2
[0129] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）乙酸（III-1)
[0130]
[0131] 將55mg IId-1 (0. 20mmol)溶于5mL冰醋酸和1. 5mL的濃鹽酸的混合溶劑中，反 應體系回流加熱至反應完全，旋干溶劑得粗品直接用于下一步反應；lg IIe-1 (2. 24mmol) 溶于20mL無水乙醇中，加入2mL哌啶，反應體系加熱回流2h后加入If-1回流24h，黃 色固體析出，抽濾，濾餅用無水乙醇洗滌，烘干得黃色固體粉末III-l(740mg，74% ); 4 MMR(300MHz，d6-DMS0) S 13. 43(br s，1H)，12. 03(s，1H)，10. 67(s，1H)，8. 23(s，1H)， 7. 63-7. 56 (m，2H)，7. 40-7. 31 (m，2H)，7. 15-7. 42 (m，2H)，6. 89 (s，1H)，5. 95 (s，1H)，2. 52 (s， 3H) ;13C NMR(75MHz，d6-DMS0) S 168. 8,163. 7,154. 4,150. 9(dd，J = 16. 6,11. 7Hz)，147. 7， 147. 5,136. 4,134. 2 (dd，J = 3. 3,1. 9Hz)，128. 4,127. 5,126. 6 (dd，J = 6. 6, 3. 4Hz)，126. 0， 122. 5,121. 8,119. 7,118. 9(d, J = 18Hz), 117. 4(d, J = 16. 5Hz), 117. 3,109. 3,104. 2, 55. 4,14. 4 ；HRMS(ESI)Calcd for C21H13N304F2C1 [M-H] m/z 444. 0563, found 444. 0575.
[0132] 實施例3
[0133] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酸_3_ (異丁基氨基）丙酯鹽酸鹽（1_1)
[0134]
[0135] 2g III-1 (4. 49mmo1 , leq)溶于 10mL 無水 DMF 中，加入 680mg DIC(5. 39mmol， 1.2eq)和728mg H0Bt(5. 39mmol，1.2eq)，反應體系室溫下攪拌30min后加入異丁基氨基 丙醇707mg(5. 39mmol，1. 2eq)，室溫下反應24h后，濃縮體系，濃縮液中加入乙酸乙酯溶解， IN NaOH水溶液洗滌有機層，IN HC1洗滌有機層，旋干有機層，柱層析（二氯甲烷/甲醇= 30 : 1)得黃色固體 I-l(900mg，36%) NMR(300MHz，d6-DMS0) S 12. 19(s，lH)，10.79(s， 1H) ,8. 82 (br s,2H) ,8. 30 (s, 1H), 7. 71-7. 39 (m, 3H), 7. 33 (s, 1H), 7. 15 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 6. 94 (s, 1H), 6. 14 (s, 1H), 4. 28-4. 17 (m, 2H), 2. 87-2. 83 (m, 2H), 2. 62-2. 60 (m, 2H), 2. 53 (s, 3H)，2.0-1.85(m，3H)，0.85-0.82(m，6H) ;13C NMR(75MHz, d6-DMS0) S167.6，163.5，153.9, 151. 5-150. 7 (m)，148. 2-147. 6 (m)，136. 4, 132. 8 (dd，J = 5. 8,3. 6Hz)，128. 8, 127. 4， 126. 4(dd, J = 6. 6,3. 6Hz), 126. 0,121. 9,121. 8,119. 7,118. 6(d, J = 18. 1Hz), 117. 7(d, J =17. 1Hz) ,117. 2,109. 0,105. 1,635,54. 5,54. 3,44. 7,25. 6,25. 0,20. 3,14. 4 ；HRMS(ESI) Calcd for C28H28N404F2C1 [M-H] m/z 557. 1767, found 557. 1780.
[0136] 實施例4
[0137] (Z)-2-(4-氯-3-氟苯基）-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基））乙酸-3-(異丁基氨基）丙酯鹽酸鹽（1-2)
[0138]
[0139] 反應步驟參照實施例3，得黃色固體，收率35 %。蟲NMR (300MHz，d6-DMS0) 8 12. 15 (s, 1H), 10. 78 (s, 1H), 8. 72 (brs, 2H), 8. 28 (s, 1H), 7. 69-7. 56 (m, 2H), 7. 52 (d, J = 10. 5Hz, 1H) ,7. 32 (d, J = 8. 0Hz, 1H), 7. 14 (d, J = 8. 5Hz, 1H) ,6. 93 (s, 1H) ,6. 16 (s, 1H), 4. 21 (t, J = 5. 2Hz, 2H), 2. 84 (s, 2H), 2. 67-2. 55 (m, 2H), 2. 51 (s, 3H), 2. 05-1. 76 (m, 3H), 0. 83(dd, J = 6. 5,3. lHz,6H) ；HRMS(ESI)Calcd for C28H30N404FC12[M+H] m/z 575.1628, found 575. 1642.
[0140] 實施例5
[0141] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酸_3_ (芐基氨基）丙酯（1-3)
[0142]
[0143] 反應步驟參照實施例3，得黃色固體，收率40 %。巾NMR (300MHz，d6-DMS0) 8 9. 79 (s, 1H) ,7. 90 (s, 1H), 7. 49-7. 42 (m, 2H), 7. 26-7. 15(m,6H) ,7. 11 (s, 1H), 7. 03 (dd, J = 18. 1,8.6Hz,1H),5.91(s,1H),4.43-4. 10(m,2H),2.64(t, J = 6. 7Hz, 1H), 2. 49 (s, 3H), 1. 86-1. 77(m,2H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 167. 8,163. 5,154. 0,151. 5-150. 7 (m), 148. 2-147. 6 (m), 136. 4,132. 8 (dd, J = 5. 8, 3. 6Hz), 128. 6,128. 4,128. 3,127. 5,127. 0, 126. 5(dd, J = 5. 4,4. 2Hz), 126. 0,122. 1,121. 8,119. 7,118. 73(d, J = 17. 3Hz), 117. 7(d, J= 17. 2Hz), 117. 3,109. 2,104. 9,64. 6,54. 6,53. 3,45. 4,28. 7,14. 4 ；HRMS(ESI)Calcd for C31H28N404F 2C1 [M+H] m/z 593. 1767, found 593. 1756.
[0144] 實施例6
[0145] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2- (3,4-二氟苯基）-N- (3-羥基丙基）-N-異丁基乙酰胺（1-4)
[0146]
[0147] 50mg III (0. 11 2mmo1 , leq)溶于 5mL 無水 DMF 中，加入 680mg DIC(0. 168mmol, 1. 5eq)和728mg H0Bt(0. 168mmol, 1. 5eq))，反應體系室溫下攪拌30min后加入娃醚保護 的異丁胺39mg(0. 168mmol，1. 5eq)，60°C下反應lh后，濃縮體系，濃縮液中加入乙酸乙酯溶 解，先后用飽和碳酸氫鈉水溶液和IN HC1洗滌有機層，旋干有機層，所得粗品溶解在lmL的 lmol/L的四丁基氟化銨THF溶液中，反應室溫下攪拌lh，旋干反應液，加入2mL乙酸乙酯萃 取，旋干有機相，柱層析（二氯甲烷/甲醇=20 : 1)得黃色固體I-4(7mg，兩步收率30%); NMR(300MHz，d6_DMS0+D20)mixture ofrotamers S 8. 01 (s，1H)，7. 51 (d，J = 5. 2Hz，1H)， 7. 35 (d，J = 6. 2Hz，2H)，7. 21-7. 11 (m，2H)，6. 04 (s，0? 54H)，5. 97 (s，0? 46H)，3. 46-2. 80 (m， 6H)，2. 44(s，3H)，1. 92-1. 85(m，1H)，1. 71-1. 60(m，2H)，0? 78-0. 72(m，6H) ;13C NMR(75MHz， d6-DMS0) 8 166. 3,166. 0,163. 3 (major), 163. 2 (minor), 153. 9 (major), 153. 83 (minor), 151. 0-150. 3 (m) , 147. 7-147. 0 (m) , 135. 9, 131. 4, 127. 7, 126. 9, 126. 7-126. 0 (m), 125. 5, 121. 9, 121. 9, 121. 2, 119. 1, 119. 0-118. 7 (m) ,117. 1-116. 9 (m) , 116. 7, 108. 8, 102. 9 (major), 102. 8 (minor) , 58. 4 (minor), 57. 7 (major), 54. 9 (major), 54. 7 (minor), 54. 1 (minor) , 52. 6 (major) , 44. 6 (major) , 43. 3 (minor) , 30. 9 (major) , 29. 9 (minor), 26. 8 (minor), 26. 1 (major), 20. 1 (major), 20. 0 (major), 19. 8 (minor), 19. 4 (minor), 13. 4 ； HRMS(ESI)Calcd for C28H28N404C1 F2[M-H] m/z 557. 1767, found 557. 1781.
[0148] 實施例7
[0149] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-N- (4-氯芐基）-2- (3,4-二氟苯基）-N- (3-羥基丙基）-乙酰胺（1-5)
[0150]
[0151] 反應步驟參照實施例6,得黃色固體，收率43%。4 NMR(300MHz，d6-DMS0+D20) mixture of rotamers 8 8. 09 (s, 0. 55H), 8. 04 (s, 0. 45H), 7. 56-7. 52 (m, 1H), 7. 36-7. 09 (m, 7H) ,6. 79(s,0. 55H) ,6. 68(s,0. 45H) ,6. 16(s,0. 55H) ,6. 12(s,0. 45H) ,4. 62-4. 30 (m,2H), 3. 37-3. 27 (m, 2H), 3. 14-3. 02 (m, 2H), 2. 48 (s, 3H), 1. 68-1. 44 (m, 2H) ；HRMS (ESI) Calcd for C31H25N404F 2C12[M-H] m/z 625. 1221, found 625. 1236.
[0152] 實施例8
[0153] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-N- (4-溴芐基）-2- (3,4-二氟苯基）-N- (3-羥基丙基）-乙酰胺（1-6)
[0154]
[0155] 反應步驟參照實施例6,得黃色固體，收率41%。4 NMR(300MHz，d6-DMS0+D20) mixture of rotamers 8 8. 15 (s, 0. 55H), 8. 05 (s, 0. 45H), 7. 64-7. 29 (m, 4H), 7. 29-7. 00 (m, 3H) ,6. 79(s,0. 55H) ,6. 69(s,0. 45H) ,6. 19(s,0. 55H) ,6. 14(s,0. 45H) ,4. 60-4. 29 (m,2H), 3. 37-3. 27 (m, 2H), 3. 14-3. 02 (m, 2H), 2. 48 (s, 3H), 1. 68-1. 44 (m, 2H) ；HRMS (ESI) Calcd for C31H25N404F 2ClBr [M-H] m/z 669. 0716, found 669.0735.
[0156] 實施例9
[0157] (Z)-N-芐基-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2- (3,4-二氟苯基）-N- (3-羥基丙基）-乙酰胺（1-7)
[0158]
[0159] 反應步驟參照實施例6，得黃色固體，收率45 %。巾NMR (300MHz，d6-DMS0) mixture of rotamers 8 11. 99(s,1H),10. 55(s,0. 55H),10. 39 (s,0. 45H),8.20 (s,0.55H), 8. 12(s,0. 45H) ,7. 61-7. 17 (m, 10H) , ,6. 79(s,0. 55H) ,6. 75(s,0. 45H) , 6. 24 (s, 1H), 4. 69-4. 30(m，3H)，3. 54-3. 15(m，4H)，2. 48(s，3H)，1. 77-1. 51 (m，2H) ;13C 匪R(75MHz， d6-DMS0) 8 166. 9(major),166. 8(minor),163. 7(major),163. 6(minor),154.4 (major), 154. 2 (minor) , 151. 4-150. 8 (m) , 148. 3-147. 4 (m) , 135. 9, 131. 4, 127. 7, 126. 9, 126. 7-126. 0 (m), 138. 0,136. 8 (minor), 136. 3 (major), 132. 2-131. 9 (m), 128. 9,128. 8, 128. 1,127. 6 (major), 127. 5 (minor), 127. 4,127. 0,125. 9,122. 3 (d, J = 3. 75Hz) 121. 7, 119. 6,119. 5-119. 2(m) ,117. 6,117. 4-117. 2 (m), 109. 3,103. 5(major) , 103. 4(minor), 58.8 (minor),58. 1 (major),55. 1(major) ,54. 9(minor),50. 7(minor),48. 8 (major), 44. 5 (major) , 44. 0 (minor) ,31.2 (major) , 30. 2 (minor) , 14. 3 ；HRMS (ESI) Calcd for C31H26N404F 2C1 [M-H] m/z 591. 1611, found 591. 1623.
[0160] 實施例10
[0161] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2- (3,4-二氟苯基）-N- (3-羥基乙基）-N-異丁基乙酰胺（1-8)
[0162]
[0163] 反應步驟參照實施例6,得黃色固體，收率38%。4 NMR(300MHz，d6-DMS0+D20) mixture of ro tamers 8 11.98(s,lH),10.51(s,0. 60H), 10. 47 (s, 0. 40H) ,8. 19 (s, 1H), 7. 62(s,0. 40H) ,7. 59(s,0. 60H) , 7. 55-7. 34(m,2H) ,7. 16(s,0. 60H) ,7. 13(s,0. 40H), 6. 76(s, 1H) ,6. 27(s, 1H) ,6. 09(s, 1H) ,4. 93(t, J = 4. 8Hz,0. 60H),4. 71 (t, J = 4. 9Hz, 0. 40H) , 3. 74-3. 51 (m, 2. 40H) , 3. 29-2. 78 (m, 3. 60H) , 2. 52 (s, 3H) , 2. 03-1. 92 (m, 1H), 0? 85 (m，6H).13C 匪 R(75MHz，d6-DMS0) S 167.0 (major), 166.0 (minor), 163. 7 (major), 163. 6 (minor), 154. 3,151. 4-150. 8 (m), 148. 0-147. 7 (m), 132. 5-132. 3 (m), 128. 2 (major), 128. 1 (minor), 127. 4,127. 0-126. 8 (m) , 126. 0, 122. 4, 121. 7,119. 6,119. 4-119. 1 (m), 117. 6,117. 4,117. 2,109. 3,103. 3 (major), 103. 2 (minor), 59. 0 (major), 58. 4 (minor), 55. 2 (major), 55. 1 (minor) ,53. 5, 50. 0 (major), 48. 4 (minor), 27. 2 (major), 26. 6 (minor), 20. 6(major),20. 5(major),20. 3(minor) , 19. 8(minor) , 14. 3 ；HRMS (ESI)Calcd for C27H26N404F 2C1 [M-H] m/z 543. 1611, found 543. 1622.
[0164] 實施例11
[0165] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-N- (4-氯芐基）-2- (3,4-二氟苯基）-N- (3-羥基乙基）-乙酰胺（1-9)
[0166]
[0167] 反應步驟參照實施例6,得黃色固體，收率32%。NMR(300MHz，d6-DMS0)mixture of rotamers1!! NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 96(s，1H)，10. 52(s，0. 60H)，10. 36(s，0. 40H)， 8. 20(s，0. 60H)，8. 11 (s，0. 40H)，7. 72-7. 01 (m，9H)，6. 81 (s，0. 60H)，6. 73(s，0. 40H)， 6. 35 (s，0? 60H)，6. 20 (s，0? 40H)，5. 13-4. 23 (m，3H)，3. 82-3. 36 (m，2. 40H)，3. 16-3. 00 (m， 1.60H)，2.52(s，3H).13C 匪R(75MHz，d6-DMS0) Sl67.0(major)，166.4(minor)，163.6， 154. 2 (major), 154. 1 (minor) , 151. 4-150. 8 (m) , 148. 1-147. 5 (m) , 137. 2,136. 4,136. 0, 132. 5, 132. 3, 132. 2, 130. 2, 128. 84, 128. 83, 128. 70, 128. 2, 127. 40 (d, J = 3. 0Hz), 126. 9-126. 8 (m) , 126. 0,122. 4 (major),122. 30 (minor),121. 72,119. 6(major), 119. 5(minor), 119. 3-119. 0(m) ,117. 6-117. 3 (m) ,117. 2,109. 3, 103. 6,59. 0(major), 58. 5 (minor) , 54. 8 (minor) , 54. 7 (major) , 50. 9,49. 4 (minor) , 48. 8 (minor) , 14. 31 ； HRMS (ESI) Calcd for C30H23N404F2C1 2[M-H] m/z 611. 1064, found 611. 1079.
[0168] 實施例12
[0169] (Z)-N-芐基-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）亞甲基）-2,5_二氧咪唑 酮-1-基）一2-(3,4-二氟苯基）-N-(3-羥基乙基）-乙酰胺（1-10)
[0170]
[0171] 反應步驟參照實施例6,得黃色固體，收率34%。蟲NMR(300MHz，d6-DMS0)mixture of rotamers 8 11. 96 (s, 1H), 10. 52(s,0. 60H), 10. 36(s,0. 40H) ,8. 20(s,0. 60H) ,8. 11 (s, 0. 40H) ,7. 72-7. 01 (m,8H) ,6. 81 (s,0. 60H) ,6. 73(s,0. 40H) ,6. 35(s,0. 60H) ,6. 20 (s, 0. 40H) , 5. 13-4. 23 (m, 3H), 3. 82-3. 36 (m, 2. 40H), 3. 16-3. 00 (m, 1. 60H), 2. 52 (s, 3H). 13C 匪R(75MHz，d6-DMS0) S 167. 30(major)，167. 02(minor)，163. 2(major)，163. 1 (minor)， 153. 8 (major), 153. 7 (minor) , 150. 7-150. 3 (m) , 147. 6-147. 0 (m) , 137. 5,136. 4,136. 3, 135. 9,132. 0-131. 9 (m), 128. 4 (major), 128. 3 (minor), 127. 7,127. 2,127. 0,126. 9,126. 6, 126. 5-126. 3 (m) , 125. 4, 121. 9, 121. 2,119. 1,118. 9-118. 6 (m) ,117. 0,116. 8,116. 6, 108. 8,103. 0, 58. 4 (major), 58. 0 (minor), 54. 5 (minor), 54. 4 (major), 50. 9,48. 7 (minor), 48. 0 (minor)，13. 8 ;HRMS (ESI) Calcd for C3〇H24N404F2C1 [M-H] m/z577. 1454. found 577. 1466.
[0172] 實施例13
[0173] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-甲基乙酰胺（1-11)
[0174]
[0175] 反應步驟參照實施例3，得黃色固體，收率52 %。巾NMR (300MHz，d6-DMS0) 8 11. 97 (s, 1H) , 10. 54 (s, 1H) ,8. 20 (s, 1H) ,7. 93 (s, 1H) ,7. 63 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 7. 60-7. 33 (m,2H) ,7. 29(s, 1H), 7. 15(d, J = 8. 5Hz, 1H) ,6. 78(d, J = 23. 7Hz, 1H), 5. 72(s，1H)，2. 63(s，3H) ;13C 匪R(75MHz，d6-DMS0) S 166. 8, 163. 7, 154. 3, 151. 1 (dd， J = 25. 5, 11. 3Hz)，147. 9(dd，J = 23. 6, 10. 9Hz)，136. 4, 134. 4-132. 8(m)，128. 1， 127. 4, 127. 4-126. 4 (m) , 126. 0, 122. 8, 121. 8, 119. 6, 119. 2 (d, J = 17. 25Hz), 117. 6(d, J = 16. 5Hz), 117. 3, 109. 4,103. 6,56. 1,26. 7, 14. 3 ；HRMS(ESI)Calcd for C22H16N4〇3F 2Cl [M-H] m/z 457. 0879, found 457.0892.
[0176] 實施例14
[0177] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-乙基乙酰胺（1-12)
[0178]
[0179] 反應步驟參照實施例3，得黃色固體，收率55 %。蟲NMR (300MHz，d6-DMS0) S 11.97 (s，lH)，10.51 (s，lH)，8.20 (s，lH)，7.64 (d，J = 8. 3Hz，lH)，7. 58-7. 44 (m，2H)， 7. 44-7. 34 (m, 1H) , 7. 28 (s, 1H) ,7. 15 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,6. 83 (s, 1H) , 5. 71 (s, 1H), 3. 23-3. 06(m，2H)，2. 52(s，3H) 1. 03(t，J = 7. lHz，3H) ;13C NMR(75MHz，d6-DMS0) S 166. 8， 163. 7, 154. 3,151. 1 (dd，J = 25. 5,11.3Hz)，147. 9(dd，J = 23. 6,10.9Hz)，136. 4， 134. 4-132. 8(m)，128. 1，127. 4,127. 4-126. 4(m)，126. 0,122. 8,121. 8,119. 6,119. 2(d，J = 17. 25Hz), 117. 6 (d, J = 16. 5Hz), 117. 3,109. 4,103. 6,56. 1,34. 5,14. 9,14. 3 ；HRMS(ESI) Calcd for C23H18N403F2C1 [M-H] m/z 471. 1035, found 471. 1048.
[0180] 實施例15
[0181] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2- (3,4-二氟苯基）-N-丙基乙酰胺（1-13)
[0182]
[0183] 步驟參照實施例3,得黃色固體，收率48%。巾NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 96(s， 1H), 10. 50 (s, 1H) ,8. 04 (t, J = 5. 2Hz, 1H) ,7. 62 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,7. 48 (dd, J = 16. 7,6. 4Hz, 1H) ,7. 42-7. 29 (m, 1H) ,7. 25 (m, 1H), 7. 13 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,6. 81 (s, 1H), 5. 71 (s, 1H) ,3. 05(dd, J = 12. 5,6. 1Hz, 2H), 2. 50 (s, 3H), 1. 42 (dq, J = 14. 0,6. 9Hz, 2H),0. 82(t, J = 7. 3Hz,4H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 166. 8,163. 7,154. 3,151. 1 (dd, J = 25. 5,11. 3Hz) , 147. 9(dd, J = 23. 6, 10. 9Hz), 136. 4, 134. 4-132. 8 (m) , 128. 1, 127. 4,127. 4-126. 4(m), 126. 0,122. 8,121. 8,119. 6,119. 2(d, J = 17. 25Hz), 117. 6(d, J = 16. 5Hz), 117. 3,109. 4,103. 6,56. 1,41. 5,22. 6,14. 3,11. 8 ；HRMS(ESI)Calcd for C24H2〇N403F 2Cl [M-H] m/z 485. 1192, found 485. 1206.
[0184] 實施例16
[0185] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2- (3,4-二氟苯基）-N-苯基乙酰胺（1-14)
[0186]
[0187] 步驟參照實施例3,得黃色固體，收率42%。蟲NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 99(s， 1H)，10. 57(s，1H)，10. 13(s，1H)，8. 22(s，1H)，7. 64(d，J = 8. 5Hz，1H)，7. 58(s，1H)， 7.56(s，lH)，7.51(d，J = 11.7Hz，lH)，7.48-7.39(m，lH)，7.30(dd，J = 15.4,7.5Hz， 3H) ,7. 14 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 7. 07 (t, J = 7. 3Hz, 1H) ,6. 85 (s, 1H), 2. 52(s,3H) ；ESI-MS ： 519. 0(M-H+).
[0188] 實施例17
[0189] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2- (3,4-二氟苯基）-N-異丁基乙酰胺（1-15)
[0190]
[0191] 步驟參照實施例 3,得黃色固體 57%。蟲 NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11.97(s， 1H), 10. 50 (s, 1H) ,8. 18 (s, 1H) ,8. 06 (s, 1H), 7. 62 (d, J = 8. 4Hz, 1H) ,7. 55-7. 43 (m, 1H), 7. 43-7. 32 (m, 1H), 7. 27 (s, 1H), 7. 13 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 6. 81 (s, 1H), 2. 92 (m, 2H), 2. 49 (s, 3H),0. 83(d, J = 6. 5Hz,6H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 166. 8,163. 7,154. 3,151. 1 (dd, J = 25. 5, 11.3Hz)，147,9(dd，J = 23. 6, 10.9Hz) ,136.4, 134. 4-132. 8(m)，128.1， 127. 4,127. 4-126. 4(m)，126. 0,122. 8,121. 8,119. 6,119. 2(d，J = 17. 25Hz)，117. 6(d， J = 16.5Hz) ,117.3,109. 4,103. 6,56. 1,47.2,28. 4,20. 6,14.3 ;HRMS (ESI) Calcd for C25H22N403F 2C1 [M-H] m/z 499. 1357, found 499. 1362.
[0192] 實施例18
[0193] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2- (3,4-二氟苯基）-N-芐基乙酰胺（1-16)
[0194]
[0195] 步驟參照實施例3,得黃色固體，收率25%。巾NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 96(s， 1H)，10. 54(s，1H)，8. 61 (s，1H)，8. 18(s，1H)，7. 71-7. 46(m，2H)，7. 45-7. 23(m，6H)，7. 29(s， 4H) ,7. 27 (s, 1H) ,7. 13 (d, J = 8. 5Hz, 1H) ,6. 83 (s, 1H), 5. 83 (s, 1H) ,4. 32 (d, J = 3. 4Hz), 2. 49(s,3H) ；13C NMR(75MHz,d6-DMS0) 8 168.0,165. 1,155.8,151. 1 (dd, J = 25. 5,11. 3Hz), 147. 9 (dd, J = 23. 6,10. 9Hz), 141. 0,137. 8,134. 4-132. 8 (m), 130. 0,129. 5,129. 0,128. 8, 128. 6,127. 4,124. 2,123. 2,121. 0,120. 8(d, J = 17. 25Hz), 119. 0(d, J = 17. 25Hz), 118. 7, 110. 8,105. 1,57. 5,44. 6,15. 8 ；HRMS(ESI)Calcd for C28H20N403F2C1 [M-H] m/z 533.1192, found 533. 1207.
[0196] 實施例19
[0197] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(2-羥乙基）乙酰胺（1-17)
[0198]
[0199] 步驟參照實施例3,得黃色固體，收率28%。蟲NMR(300MHz，d6-DMS0) S 7. 93(s， 1H)，7. 64-7. 44(m，2H)，7. 36(t，J = 8. 2Hz，1H)，7. 32-7. 22(m，1H)，7. 15(d，J = 8. 4Hz，1H)， 7. 02 (s, 1H) ,5. 90 (s, 1H), 3. 65 (t, J = 5. 7Hz,2H) ,3. 40 (t, J = 5. 7Hz,2H) ,2. 54(s,3H)； 13C NMR(75MHz，d6-DMS0) S 166.8，163.7，154.3，151. l(dd，J = 25.5，11.3Hz)，147.9(dd， J = 23. 6,10. 9Hz)，136. 4,134. 4-132. 8 (m)，128. 1，127. 4,127. 4-126. 4 (m)，126. 0,122. 8， 121. 8,119. 6,119. 2(d，J = 17.25Hz)，117. 6(d，J = 16.5Hz) ,117.3,109. 4,103. 6， 59. 9,56. 1,42. 5,14. 3 ；HRMS (ESI) Calcd for C23H18N404F2C1 [M-H] m/z 487. 0985, found 487. 0997.
[0200] 實施例20
[0201] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(3-羥丙基）乙酰胺（1-18)
[0202]
[0203] 步驟參照實施例3,得黃色固體，收率32%。巾NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 99(s， lH)，10.54(s，lH)，8.21(d，J = 2.3Hz，lH)，8.05(t，J = 5.2Hz，lH)，7.65(d，J = 8.5Hz， 1H) ,7. 57-7. 47 (m, 1H), 7. 42 (dd, J = 19. 1,8. 6Hz, 1H), 7. 27 (d, J = 9. 5Hz, 1H), 7. 15 (d, J =8. 5Hz, 1H) ,6. 84 (s, 1H), 5. 73 (s, 1H) ,4. 38(t, J = 5. 1Hz, 1H), 3. 42(dd, J= 11. 5,5. 9Hz, 2H),3. 17(dd, J = 12. 5,6. 2Hz,2H), 1. 58(p, J = 6. 6Hz,2H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 166. 8,163. 7,154. 3,151. 1 (dd, J = 25. 5,11. 3Hz), 147. 9(dd, J = 23. 6,10. 9Hz), 136. 4, 134. 4-132. 8 (m), 128. 1,127. 4,127. 4-126. 4(m), 126. 0,122. 8,121. 8,119. 6,119. 2 (d, J =17. 25Hz), 117. 6(d, J = 16. 5Hz), 117. 3,109. 4,103. 6,58. 9,56. 1,37. 0, 32. 6,14. 3 ； HRMS(ESI)Calcd for C24H20N404F2C1 [M-H] m/z 501. 1141, found501. 1153.
[0204] 實施例21
[0205] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-異丁基-N-(3-(吡咯-1-基）丙基）乙酰胺（1-19)
[0206]
[0207] 步驟參照實施例3,得黃色固體，收率37%。4 NMR(300MHz，Me0D) S 7. 92(s，1H)， 7. 51(d, J = 8. 2Hz, 1H) ,7. 43(d, J = 13. 0Hz, 1H), 7. 31 (s, 1H), 7. 14 (d, J = 7. 7Hz,lH), 6. 96 (s, 1H), 6. 19 (d, J = 32. 3Hz, 1H), 3. 75-3. 41 (m, 6H), 3. 19-2. 93 (m, 2H), 2. 63-2. 16 (m, 9H), 2. 08 (m, 1H), 1. 84 (m, 1H), 0. 93 (m, 6H) ；ESI-MS ：612. 2 (M+H+).
[0208] 實施例22
[0209] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-異丁基-N-(3-(哌啶-1-基）丙基）乙酰胺（1-20)
[0210]
[0211] 步驟參照實施例3,得黃色固體，收率35%。4 NMR(300MHz，MeOD) S 7. 92 (s， lH)，7.51(d，J = 8.4Hz，lH)，7.44(dd，J = 9.2，1.2Hz，lH)，7.35-7.20(m，2H)，7.14(d， J = 8.5Hz，lH)，6.97(d，J = 3.5Hz，lH)，6.17(d，J = 18.3Hz，lH)，3.59-3.39(m，2H)， 3. 26-3. 13 (m，2H)，3. 08-2. 95 (m，3H)，2. 85 (m，3H)，2. 73 (m，2H)，2. 53 (s，3H)，2. 49-2. 25 (m， 2H)，2. 20-1. 86 (m，3H)，1. 79-1. 64 (m，3H)，1. 64-1. 49 (m，3H)，1. 42 (m，1H)，0? 91 (t，J = 7. 0Hz,6H) ；ESI-MS ：626. 3(M+H+).
[0212] 實施例23
[0213] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-異丁基-N-(3-(嗎啉丙基）乙酰胺（1-21)
[0214]
[0215] 步驟參照實施例3,得黃色固體，收率39%。4 NMR(300MHz，Me0D) S 7. 92(s，1H)， 7. 51(d, J = 8. 2Hz, 1H) ,7. 43(d, J = 13. 0Hz, 1H), 7. 31 (s, 1H), 7. 14 (d, J = 7. 7Hz,lH), 6. 96 (s, 1H), 6. 19 (d, J = 32. 3Hz, 1H), 3. 75-3. 41 (m, 6H), 3. 19-2. 93 (m, 2H), 2. 63-2. 16 (m, 9H), 2. 08 (m, 1H), 1. 84 (m, 1H), 0. 93 (m, 6H) ；ESI-MS ：628. 3 (M-H+).
[0216] 實施例24
[0217] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-N_(l，3-二羥基丙醇-2-基）2-(3-氟-4-甲基苯基）乙酰胺（1-22)
[0218]
[0219] 步驟參照實施例 3,得黃色固體。巾 NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 97 (s，1H)， 10. 49 (s，1H)，8. 20 (s，1H)，7. 81 (d，J = 8. 0Hz，1H)，7. 73-7. 59 (m，2H)，7. 43 (d，J = 10. 2Hz， 1H) ,7. 20 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 7. 14 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ,6. 82 (s, 1H), 5. 80 (s, 1H) ,4. 59 (t, J = 5. 0Hz, 1H) ,4. 45(t, J = 5. 5Hz, 1H), 3. 90-3. 74 (m, 1H), 3. 54-3. 34 (m, 4H), 2. 52 (s, 3H) ,2. 48(s,3H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 165.8,163.2,160. 1 (d, J = 242. 1Hz), 153. 9, 135. 9,135. 5 (d, J = 7. 8Hz), 131. 1 (d, J = 5. 2Hz), 127. 6,126. 9,125. 4,124. 9 (d, J = 2. 7Hz), 123. 80(d, J = 16. 8Hz), 122. 3,121. 2,119. 1,116. 7,115. 7(d, J = 23. 5Hz), 108. 8, 102. 9,59. 9,59. 8,56. 1,53. 6,13. 8,13. 7 ；HRMS(ESI)Calcd for C24H20N404F2C1 [M-H] m/z 513. 1341, found 513. 1354.
[0220] 實施例25
[0221] (Z)-2-(4-溴-3-氟苯基）-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-23)
[0222]
[0223] 步驟參照實施例3,得黃色固體，收率44%。蟲NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 97(s， lH)，10.49(s，lH)，8.20(s，lH)，7.81(d，J = 8.0Hz，lH)，7.73-7.59(m，2H)，7.43(d，J = 10. 2Hz, 1H) ,7. 20 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 7. 14 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ,6. 82 (s, 1H), 5. 80 (s, 1H), 4. 59(t, J = 5. 0Hz, 1H) ,4. 45(t, J = 5. 5Hz, 1H), 3. 90-3. 74 (m, 1H), 3. 54-3. 34 (m, 4H), 2.52(s，3H) ;13C 匪R(75MHz，d6-DMS0) 8 165.4,163. 2,157.7 (d，J = 242.2Hz) ,153.8， 138. 1 (d，J = 7. 3Hz)，135. 9,132. 9,127. 6,126. 9 (d，J = 4. 6Hz，），125. 4,122. 2,121. 2， 119. 1，117. 6(d，J = 23. 4Hz)，116. 7,114. 0,108. 8,107. 3(d，J = 20. 7Hz)，103. 1，60. 0， 59. 9,55. 7,53. 7,13. 8 ；HRMS(ESI)Calcd for C24H20N405FClBr[M-H] m/z 577.0290, found 577. 0306.
[0224] 實施例26
[0225] (Z)-2-(4-氯-3-氟苯基）-2-(4-((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-24)
[0226]
[0227] 步驟參照實施例3,得黃色固體，收率35%。蟲NMR(300MHz，d6-DMS0) S 11. 97(s， lH)，10.49(s，lH)，8.20(s，lH)，7.81(d，J = 8.0Hz，lH)，7.73-7.59(m，2H)，7.43(d，J = 10. 2Hz, 1H) ,7. 20 (d, J = 8. 3Hz, 1H), 7. 14 (d, J = 8. 6Hz, 1H) ,6. 82 (s, 1H), 5. 80 (s, 1H), 4. 59(t, J = 5. 0Hz, 1H) ,4. 45(t, J = 5. 5Hz, 1H), 3. 90-3. 74 (m, 1H), 3. 54-3. 34 (m, 4H), 2.52(s，3H);13CMMR(75MHz，d6-DMS0)Sl65.9，163.7，157.1(d，J = 245.8Hz)，154.3， 137. 9 (d，J = 7. 0Hz)，136. 4,130. 6,128. 1，127. 4,126. 9 (d，J = 3. 2Hz，），125. 9,122. 7， 121.7，119.6，119.4(d，J = 17.5Hz)，118. 3(d，J = 21. 9H)，117. 2,109. 3,103. 6,60.5， 60. 5,56. 1,54. 2,14. 3 ；
[0228] 實施例27
[0229] (Z)-2-(4_((6-氯-1，7_ 二甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,5_ 二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-25)
[0230]
[0231] 將化合物IId-1 (2g，7. 04mmol)溶解于lOmL冰醋酸和3mL濃鹽酸中，反應回 流2h，反應完全后加入乙酸乙酯，水洗乙酸乙酯層三次，飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸 鈉干燥有機層，旋干有機層得酸粗品，不純化直接作為原料進行下一步反應；化合物酸 (250mg，0. 925mmol)溶于 3mL 無水 DMF 中，加入 DIC(128mg，1. Olmmol)和 H0Bt(136. 7mg， 1. Olmmol)，室溫下攪拌半個小時后加入絲氨醇（84. 3mmg，0. 925mmol)，反應結束后，旋干反 應液，柱層析（二氯甲燒/甲醇=10 : 1)得到154mg白色固體IId-2(154mg，48.5%); 4 Mffi(300MHz，d6-DMS0)S8.22(s，lH)，7.65(d，J = 8.1Hz，lH)，7.50-7.35(m，2H)， 7.21(s，lH)，5.61(s，lH)，4.61(t，J = 5.34Hz，lH)，4.44(t，J = 5.46Hz，lH)，3.92(s， 2H)，3. 85-3. 71 (m，1H)，3. 54-3. 35 (m，4H) ;13C 匪R(75MHz，d6-DMS0) S 171. 5, 165. 7， 156.7，150.5(dd，J = 18. 2,11.5Hz)，147.3 (dd，J = 16. 8,11.7Hz)，133. 8-133. 0(m)， 126. 6-125. 8 (m), 118. 5(d, J = 18. 0Hz), 116. 9(d, J = 17. 0Hz), 59. 9 (d, J = 5. 1Hz), 55. 5, 53. 7,46. 3 ；ESI-MS ：366. 1 (M+H+)
[0232] IId-2 (100mg，0. 29mmol)溶于3mL無水乙醇中，加入0? 3mL(過量）哌陡，回流 攪拌30min，慢慢加入N-甲基吲哚醛（59mg，0. 26mmol)，反應液由無色變?yōu)辄S色，繼續(xù)回 流攪拌。反應過夜，旋干溶劑，柱層析（石油醚/乙酸乙酯=2 : 1，二氯甲烷/甲醇= 50:1-30:1)得黃色固體 1-25(7511^，54.2%);111匪1?(3001抱，（16-0150)8 10.44(8， 1H)，8. 10 (s，1H)，7. 89-7. 70 (m，1H)，7. 69-7. 57 (m，1H)，7. 57-7. 32 (m，2H)，7. 32-7. 21 (m， 1H) ,7. 21-7. 07 (m, 1H) ,6. 78 (s, 1H), 5. 79 (s, 1H) ,4. 61 (s, 1H) ,4. 47 (s, 1H) ,4. 10(s,3H), 3. 94-3. 73(m，1H)，3. 50-3. 36(m，4H)，2. 78(s，3H) ;13C 匪R(75MHz，d6-DMS0) 8 165.65， 163. 13,153. 82, 8 150. 53 (dd, J = 19. 7,12. 1Hz), 147. 29 (dd, J = 18. 7,10. 2Hz), 135. 38, 133. 69,133. 58-133. 32 (m), 128. 16,127. 18,126. 50-125. 99 (m), 122. 39,121. 81,119. 77, 118. 56(d, J = 18. 1Hz), 117. 08,116. 87,106. 89,102. 35,59. 99 (d, J = 4. 6Hz), 55. 72, 53. 74,37. 67, 14. 66 ；HRMS(ESI)Calcd for C25H22N405F2C1 [M-H] m/z 531. 1247. found 531. 1252.
[0233] 實施例28
[0234] (Z)-2-(4-((6-氯-1-乙基-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-26)
[0235]
[0236] 步驟參照實施例27,得黃色固體，收率51. 7 %。蟲NMR(300MHz，d6-DMS0) 8 10. 47 (s, 1H) ,8. 13(s, 1H) ,7. 78 (d, J = 7. 92Hz, 1H) ,7. 62(d, J = 8. 58Hz, 1H), 7. 48-7. 37(m,2H) ,7. 21 (s, 1H) ,7. 16 (d, J = 8. 49Hz, 1H) ,6. 75 (s, 1H) , 5. 76 (s, 1H), 4. 60 (t, J = 5. 43Hz, 1H), 4. 50-4. 35 (m, 3H), 3. 85-3. 72 (m, 1H), 3. 50-3. 32 (m, 4H), 2. 71 (s, 3H)，1. 40(t，J = 7. 08Hz，3H) ;13C NMR(75MHz，d6-DMS0) S 166. 1，163. 2,154. 4,150. 5(dd， J = 19. 7,12. 1Hz)，147. 3 (dd，J = 18. 7,10. 2Hz)，134. 9,134. 1-133. 8 (m)，132. 6,128. 9， 127. 8,126. 7(dd, J = 6. 8,3. 2Hz), 123. 0,122. 3,119. 6,119. 1, 118. 8,117. 6 (d, J = 3. 4Hz), 117. 4,114. 5,108. 0,102. 8,60. 5(d, J = 5. 6Hz), 56. 8,54. 2,44. 6,17. 5,15. 3 ； HRMS (ESI) Calcd for C26H24N405F2C1[M-H] m/z 545. 1403, found 545. 1417.
[0237] 實施例29
[0238] (Z)-2-(4-((6-氯-1-丙基-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-27)
[0239]
[0240] 步驟參照實施例27,得黃色固體，收率27. 8%。4 NMR(300MHz，MeOD) S 7. 85(s， lH)，7.51(d，J = 7.9Hz，2H)，7.43-7.24(m，2H)，7.18(d，J = 8.2Hz，lH)，6.96(s，lH)， 5. 93(s，1H)，4. 50-4. 25 (m，2H)，4. 19-3. 93(m，1H)，3. 78-3. 53 (m，4H)，3. 32(s，2H)， 2. 75(s,3H) ,2. 13-1. 68 (m, J = 7. 0Hz,2H) ,0. 97 (t, J = 6. 7Hz,3H) ；HRMS (ESI) Calcd for C27H26N405F 2C1 [M-H] m/z559. 1560. found 559. 1575.
[0241] 實施例30
[0242] (Z)-2-(4-((6-氯-1-丁基-7-甲基-1-H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-28)
[0243]
[0244] 步驟參照實施例27,得黃色固體，收率32. 2 %。巾NMR(300MHz，d6-DMS0) 8 10. 48(s, 1H) ,8. 14(s, 1H) ,7. 79 (d, J = 8. 10Hz, 1H) ,7. 63(d, J = 8. 43Hz, 1H), 7. 52-7. 32 (m,2H) ,7. 23 (s, 1H) ,7. 16 (d, J = 8. 49Hz, 1H) ,6. 76 (s, 1H) , 5. 76 (s, 1H), 4. 60(t, J = 5. 54Hz, 1H) ,4. 45(t, J = 5. 69Hz, 1H) ,4. 35(t, J = 7. 23Hz,2H) ,3. 85-3. 73 (m, 1H), 3. 50-3. 30 (m, 4H) , 2. 70 (s, 3H), 1. 82-1. 68 (m, 2H), 1. 35-1. 18 (m, 2H), 0. 90 (t, J = 7. 35Hz,3H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 165. 7,163. 2,153. 9,150. 5 (dd, J = 19. 7,12. 1Hz), 147. 3 (dd, J = 18. 7,10. 2Hz), 134. 5,133. 6-133. 5 (m), 132. 9,128. 6,127. 4,126. 3 (dd, J =6. 2,3. 6Hz), 122. 5,121. 8,119. 1,118. 7,118. 4,117. 2(d, J = 5. 5Hz), 117. 0,107. 4, 102. 2,60. 0(d, J = 5. 8Hz) ,55. 7,53. 8,49. 1,33. 6,19. 3,14. 9,13. 5 ；HRMS (ESI) Calcd for C28H28N405F 2C1 [M-H] m/z 573. 1716, found 573. 1731.
[0245] 實施例31
[0246] (Z)-2-(4-((6-氯-1-異丁基-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪 唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-29)
[0247]
[0248] 步驟參照實施例17,得黃色固體，收率40. 0 %。蟲NMR(300MHz，d6-DMS0) 8 10. 46(s, 1H) ,8. 16(s, 1H) ,7. 80 (d, J = 8. 07Hz, 1H) ,7. 65(d, J = 8. 61Hz, 1H), 7. 52-7. 30(m,2H) ,7. 23 (s, 1H), 7. 17(d, J = 8. 64Hz, 1H) ,6. 76 (s, 1H) ,4. 57(t, J = 4. 98Hz, 1H), 4. 44 (t, J = 4. 77Hz, 1H), 4. 14 (d, J = 6. 81Hz, 1H), 3. 85-3. 70 (m, 1H) 3. 50-3. 30 (m, 4H) , 2. 67 (s, 3H) , 2. 48 (s, 3H) ,2. l〇-l. 95 (m, 1H) , 0. 84 (d, J = 5. 97Hz, 6H) ；13C 匪R(75MHz, d6-DMS0) S 165. 7,163. 2,153. 9,150. 6-150. 3 (m)，147. 6-147. 1 (m)，134. 7， 133. 7-133. 5 (m) , 128. 7, 127. 6, 126. 4-126. 0 (m), 122. 4, 121. 9, 119. 2, 118. 7, 118. 4, 117. 2(d, J = 7. 8Hz), 116. 9,107. 1,102. 1,60. 0(d, J = 6. 3Hz), 56. 5,55. 7,53. 8,30. 3, 19. 5,15. 0 ；HRMS (ESI) Calcd for C28H28N405F2C1 [M-H] m/z 573. 1716, found573. 1727.
[0249] 實施例32
[0250] (Z)-2-(4-((1-芐基-6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑 酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-30)
[0251]
[0252] 步驟參照實施例27,得35mg黃色固體，收率27.4%。蟲NMR(300MHz，d6-DMS0) 8 10. 49(s, 1H) ,8. 28(s, 1H) ,7. 78 (d, J = 8. 13Hz, 1H) ,7. 69(d, J = 8. 49Hz, 1H), 7. 52-7. 35 (m,2H) ,7. 35-7. 14(m,5H) ,6. 93 (d, J = 7. 08Hz,2H) ,6. 81 (s, 1H) ,5. 76 (s, 1H) ,5. 66(s,2H) ,4. 59 (s, 1H) ,4. 45 (s, 1H) ,3. 85-3. 72 (m, 1H) ,3. 51-3. 35(m,4H), 2.47(s，3H);13CMlR(75MHz，d6-DMS0)Sl66.1，163.6，154.3，150.8(dd，J = 20.2， 10. 1Hz)，148. 0-147. 7 (m)，139. 3,135. 3, 134. 3,134. 0-133. 9 (m)，129. 3,129. 1，128. 0， 127. 9,126. 8-126. 6(m), 125. 7,123. 5,122. 6,119. 7,119. 1,118. 9,117. 8,117. 6,117. 3, 114. 1,108. 4,102. 5,60. 5 (d, J = 5. 6Hz), 56. 2,54. 2, 52. 9,14. 9 ；HRMS (ESI) Calcd for C31H26N405F 2C1 [M-H] m/z 607. 1560, found 607. 1578.
[0253] 實施例33
[0254] (Z) -2- (4- ((6-氯-1- (4-氯苯乙基）-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-31)
[0255]
[0256] 驟參照實施例 27,得黃色固體，收率 28. 0%。蟲 NMR(300MHz，d6_DMS0) S 10. 43(s， lH)，8.09(s，lH)，7.80(d，J = 7.74Hz，1H)，7.63 (d，J = 8.46Hz，1H)，7. 50-7. 15 (m，7H)， 6. 74(s，1H)，5. 74(s，1H)，4. 60-4. 50(m，3H)，4. 46(s，1H)，3. 80(s，1H)，3. 42-3. 31 (m，4H)， 3. 20-3. ll(m,2H),2. 70(s,3H) ；ESI-HRMS(m/z) [M-H] calcd for C32H27N405F2C1 2,655. 1327 ； found, 655. 1340.
[0257] 實施例34
[0258] (Z)-2-(4-((6-氯-1-(4-氯芐基）-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-32)
[0259]
[0260] 步驟參照實施例27,得黃色固體，收率60. 9%。4 NMR(300MHz，MeOD) S 7. 87(s， lH)，7.51(d，J = 10.2Hz，2H)，7.35-7.20(m，4H)，7.16(d，J = 8.31Hz，2H)，6.95(s，lH)， 6. 89 (d，J = 8. 31Hz，2H)，5. 91 (s，1H)，5. 63 (s，2H)，4. 09-3. 95 (m，1H)，3. 70-3. 50 (m，4H)， 2. 45(s，1H) ;13C NMR(75MHz，MeOD) S 167. 4,163. 9,153. 7,137. 8,135. 4-135. 1 (m)，133. 0， 132. 6,129. 7,128. 6, 127. 9,126. 6,126. 6, 126. 1 (dd, J = 6. 6,3. 7Hz) , 122. 5, 122. 5, 119. 4,118. 7,118. 4,117. 1,116. 8,116. 6,108. 7,103. 7,60. 3(d, J = 4. 2Hz), 56. 5,53. 8, 52. 0,13. 5 ；HRMS(ESI)Calcd for C31H26N405Cl2F 2Na[M+Na]+m/z 665. 1146, found 665.1133.
[0261] 實施例35
[0262] (Z)-2-(4-((6-氯-1-(3-氯芐基）-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-33)
[0263]
[0264] 步驟參照實施例27,得黃色固體，收率41. 1 %。蟲NMR(300MHz，d6-DMS0) 8 10. 53 (s, 1H) ,8. 27 (s, 1H) ,7. 80 (d, J = 7. 8Hz, 1H) ,7. 72 (d, J = 8. 5Hz, 1H), 7. 58-7. 44 (m, 1H), 7. 44-7. 30 (m, 3H), 7. 29-7. 15 (m, 2H), 7. 06 (s, 1H), 6. 89 (d, J = 5. 7Hz, 1H) ,6. 83 (s, 1H) ,5. 79 (s, 1H) ,5. 70 (s, 2H) , 4. 61 (s, 1H) ,4. 47 (s, 1H) ,3. 87-3. 75 (m, 1H) , 3. 56-3. 35 (m, 4H) , 2. 49 (s, 3H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 166. 1, 163. 5, 154. 6, 151. 3-150. 8(m) , 148. 1-147. 5 (m) , 141. 9, 135. 2, 134. 2, 134. 0, 131. 2, 129. 2, 128. 0-127. 8(m)，126. 8-126. 5(m)，125. 7, 124. 5, 122. 7, 119. 6, 119. 1，118. 9, 117. 9， 117. 6,117. 3,108. 7,102. 2,60. 5 (d, J = 5. 4Hz), 56. 2,54. 2,52. 3,15. 0 ；HRMS (ESI) Calcd for C31H25N405F2C1 2[M-H] m/z 641. 1170, found 641. 1186.
[0265] 實施例36
[0266] (Z)-2-(4_((6-氯-1_(4-甲氧基芐基）-7_甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）_2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-34)
[0267]
[0268] 步驟參照實施例17,得黃色固體。屮NMR(300MHz，DMSO) S 10. 54(s，1H)， 8. 30 (s，1H)，7. 82-7. 67 (m，2H)，7. 48-7. 87 (m，5H)，6. 87-6. 81 (m，5H)，5. 77 (s，1H)，5. 58 (s， 2H)，4. 61 (s，1H)，4. 47 (s，1H)，3. 81-3. 68 (m，4H)，2. 49 (s，3H) ;HRMS (ESI) Calcd for C32H28N406F 2C1 [M-H] m/z637. 1665. found 637. 1685.
[0269] 實施例37
[0270] (Z)-2-(4-((6-氯-1-(4-氟-3-氯芐基）-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-35)
[0271]
[0272] 步驟參照實施例27,得黃色固體，收率27. 4%。巾NMR(300MHz，d6-DMS0+D20) 8 8. 01 (s, 1H) ,7. 59 (d, J = 8. 40Hz, 1H), 7. 48-7. 22 (m, 3H), 7. 18 (s, 1H), 7. 15 (d, J = 8. 58Hz, 1H) ,7. 02-6. 90 (m, 1H) ,6. 78 (s, 1H) ,6. 20-610 (m, 1H) ,5. 73 (s, 1H), 5. 51 (s,2H), 3. 82-3. 71 (m，1H)，3. 50-3. 28(m，4H) ,2. 26(s，3H) ;13C 匪R(75MHz, d6-DMS0) S 166. 6， 163. 6, 160. 5-160. 0 (m)，154. 2, 151. 6-150. 9 (m)，148. 4-147. 9 (m)，135. 1，133. 5， 133. 3-132. 9 (m)，132. 7-132. 6 (m)，131. 5-131. 2 (m)，129. 5,128. 2 (d，J = 9. 0Hz)，127. 8， 126. 8-126. 7(m)，123. 1 (d，J = 12. 6Hz)，119. 6,119. 0,118. 8,117. 8,117. 5,117. 2,115. 4， 115. 1，114. 6,108. 6,103. 0,60. 3 (d，J = 3. 8Hz)，56. 3, 53. 9, 50. 4,14. 2 ;HRMS (ESI) Calcd for C31H24N405F3C1 2[M-H] m/z 659. 1076, found 659. 1054.
[0273] 實施例38
[0274] (2)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(萘基-2-基甲基）-111-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-36)
[0275]
[0276] 步驟參照實施例27,得黃色固體，收率32. 7 %。蟲NMR(300MHz，d6-DMS0) S 10. 54 (s，1H)，8. 78 (s，1H)，7. 92-7. 70 (m，4H)，7. 55-7. 30 (m，4H)，7. 25-7. 13 (m，3H)， 6.86(s，lH)，5.88(s，2H)，5.83(s，lH)，4.61(t，J = 5.42Hz，lH)，4.47(t，J = 5.62Hz， 1H) ,3. 86-3. 72 (m, 1H) ,3. 52-3. 35 (m,4H) ,2. 49(s,3H) ；13C NMR(75MHz, d6-DMS0) 8 166. 1,163. 5,154. 3,151. 3-150. 8 (m), 148. 1-147. 5 (m), 137. 0, 136. 6,135. 4,134. 4, 134. 0-133. 8(m)，133. 3, 132. 7, 129. 1，128. 0, 127. 0, 126. 8-126. 6(m)，126. 5, 124. 2， 123. 5,122. 7,119. 7, 119. 1,118. 9,117. 9, 117. 6,108. 5,102. 5,60. 5 (d, J = 5. 2Hz), 56. 2,54. 2,53. 1,15. 0 ；HRMS(ESI)Calcd for C35H28N405F2C1 [M-H] m/z 657.1716, found 657. 1726.
[0277] 實施例39
[0278] (Z)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(3-羥丙基）-lH_ 吲哚-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-37)
[0279]
[0280] 步驟參照實施例27,得黃色固體，收率32. 0%。巾NMR(300MHz，CDCl3+MeOD) 8 7. 75 (s, 1H), 7. 54-7. 40 (m, 2H), 7. 30 (s, 1H), 7. 26-7. 12 (m, 2H), 6. 94 (s, 1H) , 5. 86 (s, 1H) ,4. 52 (t, J = 5. 4Hz,2H) ,4. 10-3. 94 (m, 1H) , 3. 66(s,4H) ,3. 52 (t, J = 5. 3Hz, 2H) ,2. 75(s,3H) ,2. 14-1. 87 (m, 2H) ；13C NMR(75MHz, CDCl3+MeOD) 8 167. 5, 164. 4, 154. 4, 152. 0-151.9 (m) , 149. 2-147. 9 (m) , 135. 1, 132. 2, 131. 9-131. 8 (m) , 130. 0, 127. 9,126. 0(dd, J = 6. 2,3. 0Hz), 122. 4,121. 8,119. 3, 118. 8,118. 5,117. 4, 117. 1, 116. 6,108. 2,104. 9,60. 5(d, J = 2. 7Hz), 57. 8,56. 8,53. 6,46. 2,34. 3,14. 5 ；ESI-MS ： 599. 1 (M+Na+).
[0281] 實施例40
[0282] (2S) -2- ((2S) -2- (2- ((Z) -2- (4- ((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4_二氟苯基）乙酰胺基）-4_甲基戊胺）-4_甲基戊酸甲酯 (1-38)
[0283]
[0284] 步驟參照實施例27,得黃色固體，收率65. 2%。4 NMR(300MHz，MeOD) S 7. 90(s， 1H),7. 64-7. 41(m,2H),7. 40-7. 19(m,2H),7. 12 (d, J = 8. 4Hz, 1H), 7. 00 (s, 1H), 5. 94 (s, 1H) ,4. 61-4. 42(m,2H) ,3. 78(m,4H) ,2. 51 (s,3H) , 1. 71 (m, 7H) ,0. 98-0. 84 (m, 12H)； HRMS(ESI)Calcd for C34H37N506F2C1 [M-H] m/z 684. 2400, found 684.2407.
[0285] 實施例41
[0286] (2S) -2- ((2S) -2- (2- ((Z) -2- (4- ((6-氯-7-甲基-1-H-吲哚-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酰胺基）-3-苯基丙胺）-4-甲基戊酸甲酯 (1-39)
[0287]
[0288] 步驟參照實施例27,得黃色固體，收率26. 5%。4 NMR(300MHz，MeOD) S 7. 89(s， 1H)，7. 43 (d，J = 8. 5Hz，1H)，7. 39-7. 28 (m，1H)，7. 29-7. 07 (m，8H)，6. 95 (s，1H)，5. 82 (s， 1H) ,4. 81-4. 72(m, 1H) ,4. 54-4. 44(m, 1H) ,3. 68(s,3H) ,3. 23(dd, J = 13. 9,9. 6Hz, 1H), 2. 93(dd, J = 13. 8,9. 6Hz, 1H) ,2. 50(s,3H), 1. 78-1. 55 (m,3H) ,0. 93(dd, J = 8.1, 5. 6Hz，6H) ;13C NMR(75MHz, MeOD) S 172. 4,171. 3,166. 9,163. 5,153. 7,151. 6-150. 9(m)， 148. 3-147. 6(m) , 136. 1,135. 8, 131. 4-131. 2 (m) , 128. 4, 127. 6, 127. 4, 126. 5, 126. 0, 125. 7-125. 6 (m), 125. 1,121. 2,121. 0,118. 5,118. 1,117. 9,116. 6,116. 3,115. 6,108. 9, 105. 0,56. 1,54. 2,50. 8,50. 5,39. 5,36. 2,24. 0,21. 42,20. 0,12. 0 ；HRMS (ESI) Calcd for C37H35N506F2C1 [M-H] m/z 718. 2244, found 718. 2261.
[0289] 實施例42
[0290] (23)-2-((23)-2-(2-((2)-2-(4-((6-氯-7-甲基-1-(萘基-1-基-甲基）-111-吲 哚-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪唑酮-1-基）-2-(3,4-二氟苯基）乙酰胺基）-4-甲基戊 胺）_4_甲基戊酸甲酯（1-40)
[0291]
[0292] 步驟參照實施例27,得黃色固體，收率70. 0%。4 NMR(300MHz，MeOD) S 7. 96 (d， J = 6. 0Hz,lH),7. 85-7. 74(m,2H),7. 61(d, J = 8. 7Hz, 1H), 7. 53 (t, J = 7. 8Hz,2H), 7. 47-7. 32 (m, 3H) , 7. 32-7. 22 (m, 2H) , 7. 23-7. 12 (m, 2H) , 7. 01 (s, 1H) , 5. 96 (d, J = 5. 7Hz, 1H) ,5. 80(s,2H) ,4. 63-4. 52 (m, 1H), 4. 52-4. 42 (m, 1H) ,3. 68(s,3H) ,2. 47(s,3H), 1. 80-1. 54 (m，6H), 1.00-0. 87 (m, 12H) ;HRMS (ESI) Calcd for C45H45N506F2C1 [M-H] m/z 824. 3026, found 824.3008.
[0293] 實施例43
[0294] (Z)-2-(4_((6-氯-7-甲基-1H-吲哚-3-基）次甲基）-2,4_噻唑烷 酮-2-基）-2-(3,4-二氟苯基）-N-(l，3-二羥基丙醇-2-基）乙酰胺（1-41)
[0295]
[0296] 步驟參照實施例 3,得黃色固體。巾 NMR(300MHz，DMS0) S 8. 16(s，1H)，7. 94(d，J =8. 6Hz，1H)，7. 77 (d，J = 7. 1Hz，2H)，7. 59-7. 46 (m，1H)，7. 46-7. 34 (m，1H)，7. 31-7. 16 (m， 2H) ,6. 03 (s, 1H) ,3. 82 (m, 1H), 3. 43(ddd, J = 27. 8,14. 0,7. 6Hz,4H) ,2. 89 (s, 1H), 2. 74 (s, 1H), 2. 54 (s, 3H) ；ESI-MS ：534. 0 (M-H+).
[0297] 實施例44
[0298] 片劑
[0299] 將實施例3中制得的化合物1-1 (50g)、羥丙甲基纖維素E(150g)、淀粉（200g)、聚 維酮K30適量和硬脂酸鎂（lg)混合，制粒，壓片。
【主權項】
1. 咪哇焼麗或喔哇焼麗類化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物，其特征在于，所 述化合物如式I或II化合物表示： 其中：X為畑或S ; 而、32、1?4、35選自氨、1~6個碳的直鏈或支鏈烷基、1-5個碳的直鏈或支鏈烷氧基、3~ 6個碳的環(huán)烷基、因素、硝基、臘基、居基或氨基； Rs選自氨、1~6個碳的直鏈或支鏈烷基、予基、Y取代予基、1~3個碳的烷基芳香基 或1~3個碳的居基取代烷基； 咕、咕選自氨、1~6個碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個碳的環(huán)烷基、2~3個碳的烷基居 基、2~3個碳的烷基氨基、2~3個碳的烷基環(huán)氨基、予基、Y取代予基、芳香基、Y取代芳香 基、2~3個碳的烷基氨基酸或烷基氨基酸醋； Rs選自1~6個碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個碳的環(huán)烷基、予基、Y取代予基、芳香基 或Y取代芳香基； n為2或3的整數(shù)； 如上所述的烷基居基和烷基環(huán)氨基結構分別如下所示：其中叫、山、叫為1-3的整數(shù)，Z取自0、畑或各種烷基取代的氨基； 如上所述的烷基氨基酸、烷基氨基酸醋結構如下：其中，Re、Ri。、Ru選自氨、1~6個碳的直鏈或支鏈烷基或芳香基； 如上所述的因素包括氣、氯、漠或賄； 如上所述的Y為氣、氯、漠、賄、1~4個碳的烷基；Y為任意位置的單取代或多取代，可 相同也可不同； 如上所述的芳香基是苯基或各類型的苯環(huán)的衍生物或各種芳雜環(huán)化合物。2. 根據(jù)權利要求1的化合物，其特征在于，在所述的式I或II化合物中： Ri選自氨、甲基、氣、氯或漠； Rz選自氨、甲基、氣、氯或漠； Rj選自氨、甲基、己基、丙基、異丙基、正了基、異了基、仲了基、叔了基、予基、Y取代予 基、3-居丙基或蔡甲基； Ra選自氨、甲基、氣、氯或漠； Rs選自氨、甲基、氣、氯或漠； Re選自氨、1~3個碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個碳的環(huán)烷基、2~3個碳的烷基環(huán)氨 基、苯基、Y取代芳香基、予基或Y取代予基； 咕選自氨、1~3個碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個碳的環(huán)烷基、2~3個碳的烷基環(huán)氨 基、苯基、Y取代苯基、予基或Y取代予基； Rs選自1~3個碳的直鏈或支鏈烷基、3~6個碳的環(huán)烷基、予基、Y取代予基、芳香基 或Y取代芳香基； R9選自氨或甲基； Ri。選自氨、甲基、苯基、異了基或予基； Rii選自氨、甲基、苯基、異了基或予基； n、Hi、山、叫為1或2。3. 根據(jù)權利要求1的化合物，其特征在于，在所述的式I或II化合物中： Ri選自氨、甲基或氯； Rz選自氨、甲基或氯； Rs選自氨、予基、苯己基或蔡甲基； Ra選自氨、甲基、氣或氯； Rs選自氨、甲基、氣或氯； Re選自氨、異了基、苯基、予基、Y取代予基、2~3個碳的烷基居基或2~3個碳的烷基 環(huán)氨基； 咕選自氨、異了基、苯基、予基、Y取代予基、2~3個碳的烷基居基或2~3個碳的烷基 環(huán)氨基； Rs選自異了基、予基或Y取代予基； R9選自氨、甲基或苯基； Rio選自氨或甲基； Rii選自異了基或予基； 打、打1、打2、打3^^ 2 O4. 根據(jù)權利要求1的化合物，其特征在于，所述的式I或II化合物如下： 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）己酸-3-(異了基氨基）丙醋鹽酸鹽（1-1); (幻-2-(4-氯-3-氣苯基）-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-巧隙-3-基）亞甲基）-2,5-二 氧咪哇麗-1-基））己酸-3-(異了基氨基）丙醋鹽酸鹽（1-2); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）己酸-3-(予基氨基）丙醋（1-3); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(3-居基丙基）-N-異了基己醜胺（1-4); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-N-(4-氯予基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(3-居基丙基）-己醜胺（1-5); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-I-基）-N-(4-漠予基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(3-居基丙基）-己醜胺（1-6); 狂)-N-予基-2- (4- ((6-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亞甲基）-2，5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(3-居基丙基）-己醜胺（1-7); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2- (3,4-二氣苯基）-N- (3-居基己基）-N-異了基己醜胺（1-8) 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亞甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-N-(4-氯予基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(3-居基己基）-己醜胺（1-9); 狂)-N-予基-2- (4- ((6-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）亞甲基）-2，5-二氧咪哇 麗-1-基）--2-(3,4-二氣苯基）-N-(3-居基己基）-己醜胺（I-IO); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-甲基己醜胺（I-Il); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-己基己醜胺（1-12); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-丙基己醜胺（1-13); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-苯基己醜胺（1-14); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-異了基己醜胺（1-15); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-予基己醜胺（1-16); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(2-居己基）己醜胺（1-17); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(3-居丙基）己醜胺（1-18); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-異了基-N-(3-([]比咯-1-基）丙基）己醜胺（1-19); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-異了基-N-(3-(脈巧-1-基）丙基）己醜胺（1-20); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-異了基-N-(3-(嗎晰丙基）己醜胺（1-21); 狂)-2-(4-(化-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）2-(3-氣-4-甲基苯基）己醜胺（1-22); 狂)-2- (4-漠-3-氣苯基）-2- (4-(化-氯-7-甲基-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪哇麗-1-基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-23); 狂)-2- (4-氯-3-氣苯基）-2- (4-(化-氯-7-甲基-IH-剛巧-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪哇麗-1-基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-24); 狂)-2-(4-((6-氯-1,7-二甲基-IH-剛巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2- (3,4-二氣苯 基）-N-(I，3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-25); 狂)-2-(4-((6-氯-1-己基-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-26); 狂)-2- (4- ((6-氯-1-丙基-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-27); 狂)-2-(4-((6-氯-1-了基-7-甲基-I-H-剛巧-3-基）次甲基）-2,5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-28); 狂)-2- (4- ((6-氯-1-異了基-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-29); 狂)-2- (4- ((1-予基-6-氯-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪哇 麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-30); 狂)-2- (4- ((6-氯-1- (4-氯苯己基）-7-甲基-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2, 5-二氧 咪哇麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-31); 狂)-2- (4- ((6-氯-1- (4-氯予基）-7-甲基-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪 哇麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-32); 狂)-2- (4- ((6-氯-1- (3-氯予基）-7-甲基-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪 哇麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-33); 狂)-2-(4-((6-氯-1-(4-甲氧基予基）-7-甲基-IH-日引巧-3-基）次甲基）-2,5-二 氧咪哇麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-34); 狂)-2- (4- ((6-氯-1- (4-氣-3-氯予基）-7-甲基-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪哇麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-35); 狂)-2- (4- ((6-氯-7-甲基-1-(蔡基-2-基甲基）-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪哇麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-36); 狂)-2- (4- ((6-氯-7-甲基-1- (3-居丙基）-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪 哇麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-37); (2巧-2- ((2巧-2- (2-(狂)-2- (4- ((6-氯-7-甲基-IH-剛巧-3-基）次甲基）-2, 5-二 氧咪哇麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）己醜胺基）-4-甲基戊胺）-4-甲基戊酸甲醋（1-38); (2巧-2- ((2巧-2- (2-(狂)-2- (4- ((6-氯-7-甲基-I-H-剛巧-3-基）次甲基）-2， 5-二氧咪哇麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）己醜胺基）-3-苯基丙胺）-4-甲基戊酸甲醋 (1-39)； (2巧-2- ((2巧-2- (2-(狂)-2- (4- ((6-氯-7-甲基-1-(蔡基-1-基-甲基）-IH-剛 巧-3-基）次甲基）-2, 5-二氧咪哇麗-1-基）-2-(3,4-二氣苯基）己醜胺基）-4-甲基戊 胺）-4-甲基戊酸甲醋（1-40); 狂)-2- (4- ((6-氯-7-甲基-IH-巧隙-3-基）次甲基）-2,4-喔哇焼麗-2-基）-2- (3， 4-二氣苯基）-N-(1,3-二居基丙醇-2-基）己醜胺（1-41)。5.如權利要求1的式I或式II化合物的制備方法，如下反應式：反應式中的Ri、R2、Rs、R4、Rs、Re、咕如上述化合物I中所定義，L為各種離去基團。6. 權利要求1~4中任一項所述咪哇焼麗或喔哇焼麗類化合物或其藥學上可接受的鹽 或溶劑化物在制備預防或治療腫瘤疾病中的用途。7. -種預防或治療腫瘤相關疾病的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中含有 治療有效劑量的權利要求1~4中任一項所述咪哇焼麗或喔哇焼麗類化合物或其藥學上可 接受的鹽或溶劑化物和藥學上可接受的載體。8. 如權利要求6的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為片劑、膠囊、顆粒劑、散 劑、糖漿劑、口服液或注射劑。
【文檔編號】A61K31/5377GK105985324SQ201510072137
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月6日
【發(fā)明人】孫宏斌, 杜宏金, 李春紅, 溫小安
【申請人】中國藥科大學