本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型A及其制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

由于人類對抗生素的過度使用，導(dǎo)致了細(xì)菌對現(xiàn)有抗生素日益嚴(yán)重的耐藥性，研發(fā)新型抗菌藥物變得迫在眉睫。歐洲專利EP2940024A1公開一種新型的噁唑烷酮類抗菌藥物，化合物結(jié)構(gòu)如式(1)所示：

研究結(jié)果顯示，式(1)所示的噁唑烷酮類抗菌藥物具有較同類藥物更強(qiáng)的抗菌活性，尤其是抗多耐藥菌活性，詳見專利EP2940024A1中描述。式(1)藥物的藥用形式包括游離酸及其可藥用鹽類，如鈉鹽、鎂鹽及鈣鹽等鹽類。

眾所周知，在固體藥物中普遍存在多晶型現(xiàn)象，晶型是影響藥物質(zhì)量和療效的重要因素之一。近年來，國內(nèi)制藥企業(yè)開始逐漸重視對藥物晶型的研究，了解固體藥物的晶型有助于解決下列問題：保證固體原料藥和制劑在生產(chǎn)運(yùn)輸貯存過程中的穩(wěn)定性；通過多晶型藥物的生物利用度篩選，增進(jìn)藥品的療效；保證各生產(chǎn)批次的原料藥和制劑晶型的一致性。

我們通過研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)歐洲專利EP2940024A1中描述的工藝，在N,N-二甲基甲酰胺中旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)后的得到式(1)游離酸(M＝H)為無定型產(chǎn)品。相對于晶型的產(chǎn)品，無定型產(chǎn)品通常存在穩(wěn)定性較差，有機(jī)溶劑殘留比較高，難以烘干等缺點(diǎn)，因此有必要開發(fā)式(1)游離酸(M＝H)的晶型產(chǎn)品。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供了一種噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型A，該晶型A同無定型相比，具有更好的穩(wěn)定性，有機(jī)溶劑殘留更低。

一種噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型A，在X-射線衍射圖譜中包含以下2θ反射角測定的特征峰：7.9±0.2°、8.5±0.2°、10.6±0.2°、15.3±0.2°、18.4±0.2°、19.8±0.2°、20.8±0.2°、22.1±0.2°、23.0±0.2°、23.4±0.2°、23.9±0.2°、24.5±0.2°、26.7±0.2°、27.6±0.2°、28.2±0.2°。

其中，所述的噁唑烷酮類抗菌藥物的結(jié)構(gòu)式如式(2)所示：

申請人按照EP2940024A1的方法制備結(jié)構(gòu)式如式(2)的噁唑烷酮類抗菌藥物，經(jīng)過X-射線粉末衍射檢測為無定型態(tài)，與所述的晶型A明顯不同；同時(shí)，穩(wěn)定性試驗(yàn)和殘留溶劑檢測表明，該晶型A具有更好的穩(wěn)定性和更低的溶劑殘留。

作為優(yōu)選，所述的晶型的X-射線衍射圖譜如圖2所示。

本發(fā)明還提供了一種所述的噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型A的制備方法，包括以下步驟：

將噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸在有機(jī)溶劑中溶解，再和反溶劑混合，靜置析晶，過濾、干燥得到所述的晶型A；所述的反溶劑為水。所述噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸可以參考?xì)W洲專利EP2940024A1的制備方法，得到如式(2)的噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸。

作為優(yōu)選，所述的噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸對映體純度大于99％，含有的6個(gè)非對映異構(gòu)體在內(nèi)的雜質(zhì)總和小于1％。

作為優(yōu)選，所述的噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸對映體純度大于99.5％。

作為優(yōu)選，所述的有機(jī)溶劑為二甲亞砜或N,N-二甲基甲酰胺。

本發(fā)明還提供了一種如所述的噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型A在制備抗生素藥物中的應(yīng)用。

作為優(yōu)選，所述的藥物包含噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型A以及一種或多種可藥用的惰性無毒載體。所述的惰性無毒載體可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已有的知識進(jìn)行選擇，包括藥學(xué)上所用的稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑以及包裹劑等，例如磷酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、淀粉和明膠等。

同現(xiàn)有技術(shù)相比，該噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型A在周圍環(huán)境中很穩(wěn)定，并且溶劑殘留量小，可以用于制備藥物組合物；在該制備方法所述的工藝參數(shù)范圍內(nèi)，重復(fù)多個(gè)批次，重現(xiàn)性極好。

附圖說明

圖1為實(shí)施例1制備的噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸的無定型固體的X-射線衍射圖譜；

圖2為實(shí)施例2制備的噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型A的X-射線衍射圖譜。

具體實(shí)施方式

參照下列實(shí)施例說明本發(fā)明的特定實(shí)施方案，這些實(shí)施例是用以闡明本發(fā)明，而非以任何方式限制本發(fā)明。

實(shí)施例1噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸的無定型固體的制備

按歐洲專利EP2940024A1合成結(jié)構(gòu)式如式(3)的化合物，將式(3)化合物(197.3g，0.3mol)溶于甲醇(2.5L)和四氫呋喃(2.5L)的混合溶劑中，置換高純氮?dú)猓尤?0％Pd/C(40g)，置換氫氣，常溫常壓下加氫反應(yīng)過夜，TLC(二氯甲烷/甲醇＝20:1)檢測反應(yīng)完全。抽濾，濾餅用N,N-二甲基甲酰胺洗滌，濾液旋干，得到118.7g淡黃色固體，收率83％。

反應(yīng)過程如下：

經(jīng)液相檢測：對映體純度為99.1％及包括6個(gè)非對映異構(gòu)體在內(nèi)的雜質(zhì)總和為0.9％。所得固體進(jìn)行粉末X-射線衍射。

實(shí)施例2式(2)所示噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型A的制備

取實(shí)施例1制備的無定型噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸(3g)與二甲亞砜(9ml)混合，攪拌溶解，得澄清溶液。將此澄清溶液和水(27ml)混合，靜止析晶，抽濾，真空干燥。所得固體進(jìn)行粉末X-射線衍射。

實(shí)施例3式(2)所示噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型A的制備

取實(shí)施例1制備的無定型噁唑烷酮類抗菌藥物游離酸(3g)與N,N-二甲基甲酰胺(9ml)混合，攪拌溶解，得澄清溶液。將此澄清溶液和水(18ml)混合，靜止析晶，抽濾，真空干燥。所得固體進(jìn)行粉末X-射線衍射。

性能試驗(yàn)1X-射線粉末衍射光譜：

測定儀器：EMPYREAN型衍射儀，PANALYTICAL

測定條件：

圖1為實(shí)施例1制得的無定型固體的X-射線衍射圖。

圖2為實(shí)施例2制備的噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型A的X-射線衍射圖譜，測定數(shù)據(jù)列于表1。

表1噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型A的X-衍射測定數(shù)據(jù)

實(shí)施例3所制備的噁唑烷酮類抗菌藥物的晶型A的X-射線衍射圖譜與圖2相同。

性能試驗(yàn)2晶型A和無定型固體的質(zhì)量比較

根據(jù)中國藥典2015年版四部通則〈0861殘留溶劑測定法〉及指導(dǎo)原則〈9001原料藥物與制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則〉相關(guān)規(guī)定對實(shí)施例1制得的無定型固體和實(shí)施例2制得的晶型A進(jìn)行溶劑殘留檢測和加速試驗(yàn)，結(jié)果如表2：

表2無定型固體和晶型A的質(zhì)量比較

試驗(yàn)結(jié)果表明，本申請的方法得到的晶型A無論在穩(wěn)定性還是溶劑殘留方面，效果都明顯得到了改善。