一種咪唑并噁嗪酮化合物及其制備方法和用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物合成領(lǐng)域，設(shè)及一種咪挫并嗯嗦酬化合物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 癌癥是威脅人類健康的一大殺手，利用抗腫瘤藥物使目前預(yù)防與治療癌癥的主要 手段，在眾多的抗腫瘤藥物中，嗯嗦化合物及其衍生物是一類比較重要的抗腫瘤藥物，對于 此類藥物的研究也成為抗腫瘤藥物研究的熱點(diǎn)之一。
[0003] CN103459400A公開了一種咪挫并嗯嗦化合物或其鹽，所述咪挫并嗯嗦化合物具 有如下結(jié)構(gòu)：
A、B、C和D分別表示N原子或C-Ria、N原子或C-Rib、 N原子或C-Rk,W及N原子或C-R";Rla、Rib、Rk和R1哺同或不同，并且各自表示氨原子、面 原子、氯基、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C1-6烷氧基、任選取代的幾基或者任選取代 的不飽和雜環(huán)基；R2表示任選取代的芳基或任選取代的不飽和雜環(huán)基；W及R3和R4相同 或不同，并且表示氨原子、徑基、任選取代的C1-6烷基或任選取代的C3-7環(huán)烷基。該化合 物對于絲氨酸-蘇氨酸激酶AKTl和AKT2具有抑制作用，可作為抗癌藥物。
[0004]CN103351355A公開了一種苯并惡嗦酬類化合物的合成方法，W2-芳基嗎I噪為 原料，W過一硫酸氨鐘復(fù)合鹽2KHS化，1(服〇4'KzSOa作為氧化劑氧化得到具有化學(xué)式（I)的
苯并惡嗦酬類化合物 R為氨原子、Cl~C6的烷基、環(huán)烷基、Cl~C6的燒 ;， 氧基、面素、芳基；R'為芳基或取代芳基、Cl~C6的烷氧基、芳氧基、Cl~C6的燒胺基、芳 胺基，制備得到的苯并惡嗦酬具有重要的生物和藥物活性，如抗菌性、抗病毒性、抗癌性等。 陽0化]在本領(lǐng)域中，期望進(jìn)一步開發(fā)出具有抗癌活性的嗯嗦化合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供一種咪挫并嗯嗦酬化合物及其制備方法和用途。
[0007] 為達(dá)此目的，本發(fā)明采用W下技術(shù)方案：
[0008] 一方面，本發(fā)明提供一種咪挫并嗯嗦酬化合物，所述咪挫并嗯嗦酬化合物具有式 (I)的結(jié)構(gòu)：
[0009]
陽mo] 其中，Ri選自
1] Rz選自C1-C8的烷基、
中的任意一種；所述C1-C8烷基可W為C2、C3、C4、C5、C6或C7烷基，優(yōu)選C1-C3烷基，進(jìn)一 步優(yōu)選甲基。
[0012] 優(yōu)選地，本發(fā)明所述咪挫并嗯嗦酬化合物為W下化合物中的任意一種：
[0013]
[0014] 第二方面，本發(fā)明提供了如第一方面所述的咪挫并嗯嗦酬化合物的制備方法，所 述方法包括W下步驟：
[0015] (1)W氯胺NCNHz為原料制備得到氨基被保護(hù)的咪挫氨類中間體（II)，
[0016]
[0017] 其中，Rs為對甲氧基芐基、2, 4-二甲氧基芐基或芐基中的任意一種，優(yōu)選為對甲氧 基芐基；
[001引（2)中間體（II)與Rz基團(tuán)的酷氯化合物在催化劑作用下于弱堿性試劑存在下反 應(yīng)得到酷胺類中間體（III)，
[0019]
[0020] 其中，Rs為對甲氧基芐基、2, 4-二甲氧基芐基或芐基中的任意一種，優(yōu)選為對甲氧 基芐基；
[0021] (3)中間體（III)發(fā)生閉環(huán)反應(yīng)得到咪挫并嗯嗦酬化合物（IV)，
[0022]
[0023] 其中，Rs為對甲氧基芐基、2, 4-二甲氧基芐基或芐基中的任意一種，優(yōu)選為對甲氧 基芐基；
[0024] (4)將化合物（IV)與漠化劑反應(yīng)得到漠化物（V)， 陽0巧]
陽0%] 其中，Rs為對甲氧基芐基、2, 4-二甲氧基芐基或芐基中的任意一種，優(yōu)選為對甲氧 基芐基；
[0027] 妨使漠化物（V)與Ri基團(tuán)供體發(fā)生SUZ址i反應(yīng)得到中間體（VI)，將中間體m) 脫掉保護(hù)基得到所述咪挫并嗯嗦酬化合物（I)，
[0028]
[0029] 其中，Rs為對甲氧基芐基、2, 4-二甲氧基芐基或芐基中的任意一種，優(yōu)選為對甲氧 基芐基。
[0030] 在本發(fā)明中，步驟（1)所述W氯胺NCNHz為原料制備中間體（II)的方法包括W下 步驟：
[0031] 曰、氯胺NCNHz與原甲酸S烷基醋CH(OR) 3反應(yīng)得到化合物2,反應(yīng)式如下：
[0032]
[0033] 其中R為C1-C6的烷基，優(yōu)選甲基、乙基或丙基，進(jìn)一步優(yōu)選為甲基；
[0034] b、化合物2與原料R3-NH2在弱堿性試劑存在下反應(yīng)得到化合物3,反應(yīng)式如下：
[0036] 其中，Rs為對甲氧基芐基、2, 4-二甲氧基芐基或芐基中的任意一種，優(yōu)選為對甲氧 基芐基；
[0037] C、化合物3與原料4反應(yīng)得到中間體（II)，反應(yīng)式如下：
[0039] 其中，Rs為對甲氧基芐基、2, 4-二甲氧基芐基或芐基中的任意一種，優(yōu)選為對甲 氧基芐基；Ra為C1-C5的烷基，例如C2、C3或巧烷基，優(yōu)選為甲基、乙基或正丙基中的任意 一種，進(jìn)一步優(yōu)選為乙基。 W40] 在本發(fā)明中，步驟a所述氯胺NCNHz與原甲酸；烷基醋的摩爾比為1:1~2,例如 2、1:1. 3、1:1. 4、1:1. 5、1:1. 6、1:1. 7、1:1. 8、1:1. 9 或 1:2。
[0041] 優(yōu)選地，步驟a所述反應(yīng)的溫度為110~150°C，例如110°C、115°C、12(rC、125°C、 130°C、135°C、140°C、145°C或 150°C，優(yōu)選 130°C。
[0042] 優(yōu)選地，步驟a所述反應(yīng)的時(shí)間為6~12h，例如6h、6.化、7h、7.化、她、8.化、她、 9.5h、10h、10. 5h、llh、ll. 5h或 12h。 陽0創(chuàng)優(yōu)選地，步驟b所述化合物2與原料R3-NH2的摩爾比為1:1~1. 5,例如1:1、 1:1. 05、1:1. 1、1:1. 15、1:1. 2、1:1. 25、1:1. 3、1:1. 35、1:1. 4、1:1. 45 或 1:5。
[0044] 優(yōu)選地，步驟b所述弱堿性試劑為=甲胺、=乙胺或二乙胺中的任意一種或至少 兩種的組合，優(yōu)選=乙胺。 W45] 優(yōu)選地，步驟b所述化合物2與弱堿性試劑的摩爾比為1:1~3,例如1:1、1:1. 2、 1:1. 4、1:1. 6、1:1. 8、1:2、1:2. 3、1:2. 5、1:2.8或 1:3。
[0046] 優(yōu)選地，步驟b所述反應(yīng)的介質(zhì)為二氯甲燒和/或S氯甲燒。
[0047]優(yōu)選地，步驟b所述反應(yīng)的溫度為25~50°C，例如25°C、28°C、30°C、33°C、35°C、 38°(：、40°(：、42°(：、45°(：、48°(：或50°(：，優(yōu)選25~30°(：。
[0048] 優(yōu)選地，步驟b所述反應(yīng)的時(shí)間為I~5h，例如比、1.311、1.化、1.她、化、2.311、 2. 5h、2.化、3h、3.化、3. 5h、3.化、4h、4.化、4. 5h、4.化或化。
[0049] 優(yōu)選地，步驟C所述化合物3與原料4的摩爾比為1:1~1. 5,例如1: 1、1:1. 05、 1:1. 1、1:1. 15、1:1. 2、1:1. 25、1:1. 3、1:1. 35、1:1. 4、1:1. 45 或 1:5。
[0050] 優(yōu)選地，步驟C在叔下醇鐘存在下進(jìn)行；
[0051] 優(yōu)選地，叔下醇鐘與化合物3的摩爾比為1. 5~2. 5:1，例如1. 5:1、1.6:1、1.8:1、 2:1、2. 1:1、2. 2:1、2. 3:1、2. 4:1 或 2. 5:1。
[0052] 優(yōu)選地，步驟C所述反應(yīng)的介質(zhì)為四氨巧喃、N，N-二甲基甲酯胺、1，4-二氧六環(huán)或 二甲基亞諷中的任意一種或至少兩種的組合。
[0053] 優(yōu)選地，步驟C所述反應(yīng)在微波反應(yīng)器中進(jìn)行，優(yōu)選在微波反應(yīng)管中進(jìn)行。
[0054] 優(yōu)選地，步驟C所述反應(yīng)的溫度為60~70°C，例如60°C、63°C、65°C、68°C或70°C。 陽化5] 優(yōu)選地，步驟C所述反應(yīng)的時(shí)間為3~lOmin，例如3min、4min、5min、6min、7min、 8min、9min或 10min〇
[0056] 在本發(fā)明中，步驟似所述反應(yīng)的化學(xué)式如下：
[0057]
[0058] 其中，Rs為對甲氧基芐基、2, 4-二甲氧基芐基或芐基中的任意一種，優(yōu)選為對甲氧 基芐基；Rz選自C1-C8烷基、
中的 任意一種；所述C1-C8烷基可W為C2、C3、C4、C5、C6或C7烷基，優(yōu)選C1-C3烷基，進(jìn)一步優(yōu) 選甲基。 W59] 優(yōu)選地，步驟似所述Rz基團(tuán)的酷氯化合物為C1-C8烷基酷氯、

中的任意一種；所述C1-C8烷基 酷氯可W為C2、C3、C4、C5、C6或口烷基酷氯，優(yōu)選C1-C3烷基酷氯，進(jìn)一步優(yōu)選乙酷氯。
[0060] 優(yōu)選地，步驟（2)所述中間體（II)與Rz基團(tuán)的酷氯化合物的摩爾比為1:1~1.5， 例如 1:1、1:1. 05、1:1. 1、1:1. 15、1:1. 2、1:1. 25、1:1. 3、1:1. 35、1:1. 4、1:1. 45 或 1:5。
[0061] 優(yōu)選地，步驟似所述催化劑為二甲胺基化晚。
[0062] 優(yōu)選地，所述催化劑的用量為中間體（II)質(zhì)量的1~3%，例如1 %、1. 1%、 1. 3%、1. 5%、1. 8%、2. 0%、2. 2%、2. 4%、2. 5%、2. 6%、2.8%或 3%。
[0063] 優(yōu)選地，步驟（2)所述弱堿性試劑為=甲胺、=乙胺或二乙胺中的任意一種或至 少兩種的組合，優(yōu)選=乙胺。 W64] 優(yōu)選地，步驟0)所述中間體（n)與弱堿性試劑的摩爾比為1:1~1. 5,例如1:1、 1:1. 05、1:1. 1、1:1. 15、1:1. 2、1:1. 25、1:1. 3、1:1. 35、1:1. 4、1:1. 45 或 1:5。 W65] 優(yōu)選地，步驟似所述反應(yīng)的介質(zhì)為四氨巧喃、N，N-二甲基甲酯胺、1,4-二氧六環(huán) 或二甲基亞諷中的任意一種或至少兩種的組合。
[0066] 優(yōu)選地，步驟（2)所述反應(yīng)在微波反應(yīng)器中進(jìn)行，優(yōu)選在微波反應(yīng)管中進(jìn)行。
[0067] 優(yōu)選地，步驟似所述反應(yīng)的溫度為100~150。例如100°C、110 °C、115 °C、 120。(：、125。(：、130。(：、135。(：、140。(：、145。(：或150。(：。
[0068] 優(yōu)選地，步驟似所述反應(yīng)的時(shí)間為3~lOmin，例如3min、4min、5min、6min、 7min、8min、9min或lOmin。 W例在本發(fā)明中，步驟做所述反應(yīng)的化學(xué)式為：
[0070]
陽07U 其中，R3為對甲氧基芐基（PMB)、2, 4-二甲氧基芐基值mb)或芐基度n)中 的任意一種，優(yōu)選為對甲氧基芐基；Rz選自C1-C8烷基、

中的任意一種；所述C1-C8烷基可W為C2、C3、C4、C5、C6或C7 烷基，優(yōu)選C1-C3烷基，進(jìn)一步優(yōu)選甲基。
[0072] 優(yōu)選地，步驟（3)所述閉環(huán)反應(yīng)在=苯基憐和二漠四氯乙燒存在下進(jìn)行。
[0073] 優(yōu)選地，所述S苯基憐與二漠四氯乙燒的摩爾比為1:1~1.2,例如1.02、 1:1. 04、1:1. 06、1:1. 08、1:1、1:1. 18 或 1:1. 2。
[0074] 優(yōu)選地，步驟（3)所述中間體（III)與S苯基憐的摩爾比為1:1. 2~1.5,例如 1:1. 2、