用于治療神經(jīng)病癥的(雜)芳基咪唑類/吡唑類化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中A和B、X、Y、Z和R1?R6如權(quán)利要求中所定義，其用于治療神經(jīng)病癥。
【專利說明】用于治療神經(jīng)病癥的（雜)芳基咪唑類/吡唑類化合物
[0001]本發(fā)明涉及具有式（I)的化合物
[0005] R1選自芳基或雜芳基，
[0006] R2選自氫、&-7烷基，
[0007] R3選自氫、&-7烷基，
[0008] R4選自氫、&-7烷基、7烷氧基、C (0)NR ' R"，R '和R"獨(dú)立地選自氫和&―7烷基、
[0009] R5選自7烷基、C3-8環(huán)烷基、&-7鹵代烷基、氰基、C (0) NR ' R"，R '和R"獨(dú)立地選自氫 和&-7烷基、羥基烷基
[0010] R6選自氫7烷基、Ch羥基烷基、或
[0011] R5和R6-起形成C3-8環(huán)烷基，
[0012 ] X和Y獨(dú)立地選自C或N，條件是X和Y不同時為N，
[0013] Z選自 CH或 N，
[001 4] B選自Cl-Cf亞烷基、C2_C4_亞烯基、C2_C4_亞炔基、 _0_Cl-C4_烷基。
[0015] 進(jìn)一步地，本發(fā)明涉及制造上述化合物的方法，包含這些化合物的藥物制劑以及 這些化合物用于生產(chǎn)藥物制劑的用途。
[0016] 發(fā)明概述
[0017] 精神分裂癥是一種進(jìn)行性和破壞性的神經(jīng)疾病，其特征是短暫性的陽性癥狀如妄 想、幻覺、思維障礙和精神病以及持續(xù)性的陰性癥狀如情感冷漠 (flattened affect)，注意 力受損（impaired attention)和社交退縮（social withdrawal)，和認(rèn)識受損（cognitive impairments) (Lewis DA和Lieberman JA，Neuron，28:325-33，2000)。幾十年來研究集中在 "多巴胺能機(jī)能亢進(jìn)"假說，其已經(jīng)帶來了包括阻斷多巴胺能系統(tǒng)的治療性干預(yù) (Vandenberg RJ和Aubrey KR.，Exp.0pin.Ther.Targets，5(4):507-518,2001;Nakazato A 和Okuyama S等，Exp·Opin·Ther .Patents，10( 1):75-98，2000)。這種藥理方法，除了改善精 神分裂癥患者中的陽性癥狀之外，很少改變陰性和認(rèn)知癥狀，其是功能性成果的最佳預(yù)測 物（Sharma T.，Br.J.Psychiatry，174(增刊28):44-51，1999)。此外，目前的抗精神病療法 與涉及它們的非特異性藥理學(xué)的副作用相關(guān)聯(lián)，所述副作用如體重增加、錐體束外癥狀或 對葡萄糖和脂質(zhì)代謝的影響。
[0018] 總之，仍需要開發(fā)新的具有改善效力和安全性質(zhì)的抗精神病藥物。在二十世紀(jì)六 十年代中期基于擬精神病行為提出精神分裂癥的互補(bǔ)模型，所述擬精神病行為是由作為非 競爭性NMDA受體拮抗劑的化合物如苯環(huán)利定(PCP)和相關(guān)的藥物(氯胺酮)阻斷谷氨酸系統(tǒng) 而引起的。令人感興趣地，在健康志愿者中，PCP誘導(dǎo)的擬精神病行為結(jié)合了陽性和陰性癥 狀以及認(rèn)知功能障礙，因此密切地類似于患者的精神分裂癥（Javitt DC等， Biol.Psychiatry，45:668-679，1999)。
[0019] 環(huán)狀核苷酸環(huán)腺苷酸(cAMP)和環(huán)鳥苷酸(cGMP)是普遍存在的第二信使，其負(fù)責(zé)介 導(dǎo)多種細(xì)胞外信號的生物學(xué)反應(yīng)，所述細(xì)胞外信號包括神經(jīng)遞質(zhì)、光和激素。特別是在中樞 神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)元中，通過激活cAMP-和cGMP依賴型激酶，cAMP和cGMP調(diào)控多種細(xì)胞內(nèi)過 程，所述激酶隨后磷酸化參與調(diào)節(jié)突觸傳遞、神經(jīng)元分化和存活的蛋白質(zhì)。
[0020] 控制細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸水平并因而控制環(huán)核苷酸信號傳導(dǎo)的關(guān)鍵機(jī)制是通過磷酸 二酯酶水解3'，5'_磷酸二酯鍵。在人類中磷酸二酯酶(PDE)是由21種不同基因編碼的廣泛 表達(dá)的酶家族，每個基因編碼幾種剪接變體(Beavo，J.，Physiol.Rev.l995,75,725-748 ; Conti,Μ.,Jin,S.L.,Prog.Nucleic Acid Res.Mol.Biol.1999,63,1-38；Soderling,S.H., Beavo，J.A.，Curr.0pin.Cell Biol.2000,12,174-179，Manallack，D.T.等 J·Med·Chem·2005，48(10)，3449-3462)。
[0021] PDE家族成員在其對于環(huán)核苷酸的底物特異性、它們的調(diào)節(jié)機(jī)制和它們對抑制劑 的敏感性上有所不同。而且，它們在生物體中，在器官的細(xì)胞之間，甚至在細(xì)胞內(nèi)的定位有 差異。這些差異導(dǎo)致TOE家族差異化地參與各種生理機(jī)能中。
[0022] PDE10A是一種由單一基因編碼的雙底物PDE，如三個獨(dú)立的研究小組在1999年報 道的（Fujishige K·，等，Eur J Biochem(1999)266(3):1118-1127，Soderling S.H·，等， ProcNatl Acad Sci USA(1999)96(12):7071-7076，Loughney K·，等，Gene(1999)234(l): 109-117) JDE10A在氨基酸序列（779aa)、表達(dá)的組織特異性模式、對cAMP和cGMP的親和力 以及特異性和一般性抑制劑對TOE活性的影響方面與該多基因家族的其它成員不同。
[0023] roElOA具有所有TOE家族中最局限的分布之一，其主要在腦中表達(dá)，特別是在伏核 和尾狀殼核中表達(dá)。此外丘腦，嗅球，海馬和額葉皮質(zhì)也顯示中等水平的PDE10A表達(dá)。所有 這些腦區(qū)域都被提出參與精神分裂癥和精神病的病理學(xué)，提示roElOA在這些破壞性精神疾 病中具有中心作用。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外，也在周圍組織中觀察到roElOA的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，所述 周圍組織如甲狀腺，垂體腺，胰島素分泌型胰腺細(xì)胞和睪丸（Fujishige，K.等， J.Biol .Chem. 1999,274,18438-18445,Sweet，L.(2005)W02005/012485)。另一方面，只在腸 神經(jīng)節(jié)、在睪丸和附睪精子中觀察到PDE 10 A蛋白的表達(dá)（Cos kran T .M，等， J.Histochem.Cytochem.2006，54(11)，1205-1213)。
[0024] 在紋狀體中mRNA和蛋白質(zhì)兩者只在包含GABA(y-氨基丁酸)的中型多棘投射神經(jīng) 元中表達(dá)，使得它成為治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的令人感興趣的靶標(biāo)（Fujishige，K.等， Eur.J.Biochem.1999，266，1118-1127;Seeger，T.F.等，Brain Res·2003，985，113-126)。所 述紋狀體中型多棘神經(jīng)元是在哺乳動物腦的基底神經(jīng)節(jié)回路中的主要輸入位點(diǎn)和第一個 信息整合位點(diǎn)?；咨窠?jīng)節(jié)是一系列相互連接的皮層下核，其整合廣泛分布的多巴胺能信 號傳導(dǎo)皮層輸入以計(jì)劃和執(zhí)行相關(guān)的運(yùn)動和認(rèn)識模式，同時抑制不必要的或無關(guān)的模式 (Graybiel,A.M.Curr.Biol.2000,10,R509-R511(2000)〇
[0025] 使用罌粟堿，一種相對特異性的roElOA抑制劑，和roElOA-敲除的小鼠來研究這種 酶的生理學(xué)和TOE10A抑制可能的治療效用。通過藥理學(xué)方式或通過基因破壞抑制這種酶引 發(fā)了活性降低和對心理運(yùn)動刺激物的反應(yīng)減弱。抑制還減弱了條件回避反應(yīng)，條件回避反 應(yīng)是一種預(yù)示臨床抗精神病活性的行為反應(yīng)（Siuciak，J. A.;等，Neuropharmacology 2006,51(2)，386-396;Siuciak，J.A.;等，Neuropharmacology 2006,51(2)，374-385)〇
[0026] 此外roElOA抑制具有改善與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)的陰性和認(rèn)識癥狀的潛力。事實(shí)上 罌粟堿已被顯示減弱了在大鼠中通過用PCP亞慢性處理誘導(dǎo)的度外轉(zhuǎn)換（extra-dimensional shift) 學(xué)習(xí) 缺陷， 這樣的大鼠是 NMDA 受體機(jī)能減退的動物范例(Rodefer， J， S.，等，Eur.J.Neuroscience 2005,2, ：1070-1076)。此外還在PDE10A2缺陷型小鼠中觀察到 提高的社會交互作用（Sano，H.J.Neurochem. 2008，105，546-556) 〇
[0027] 可以用roElOA抑制劑治療的疾病包括，但不限于，被認(rèn)為部分由基底神經(jīng)節(jié)、中樞 神經(jīng)系統(tǒng)的其它部分和其它表達(dá)roElOA的組織的功能障礙所介導(dǎo)的疾病。具體地，在抑制 roElOA能夠具有治療效果時，疾病可以得到治療。
[0028] 這些疾病包括，但是不限于，某些精神病性精神障礙如精神分裂癥 (schizophrenia)，與精神分裂癥相關(guān)聯(lián)的陽性、陰性和/或認(rèn)知癥狀，妄想性精神障礙 (delusional disorders)或藥物誘發(fā)性精神病性精神障礙（substance-induced psychotic disorder)，焦慮癥(anxiety disorder)如驚恐癥（panic disorder)，強(qiáng)迫觀念 與行為障礙（obsessive-compulsive disorder)，急性應(yīng)激障礙（acute stress disorder) 或廣泛性焦慮癥（generalized anxiety disorder)，強(qiáng)迫癥（obsessive/compulsive disorder)，藥癮（drug addiction)，運(yùn)動障礙（movement disorder)如帕金森病 (Parkinson's disease)或下肢不寧綜合征(restless leg syndrome)，認(rèn)知缺陷障礙如阿 爾茨海默病或多發(fā)性腦梗死性癡呆，心境障礙如抑郁或雙相型障礙，或神經(jīng)精神病性病癥 如精神病，注意缺陷/多動障礙(ADHD)或相關(guān)的注意力障礙。
[0029] 通過調(diào)節(jié)cAMP信號傳導(dǎo)體系，本發(fā)明的化合物還適于治療糖尿病和相關(guān)病癥如肥 胖癥。
[0030] roElOA抑制劑還可通過提高cAMP和cGMP水平而對于防止神經(jīng)元凋亡有用，因而可 能具有抗炎特性。可以用PDE10A抑制劑治療的神經(jīng)變性病癥包括，但不限于，阿爾茨海默 病，亨廷頓病，帕金森病，多發(fā)性硬化，卒中或脊髓損傷。
[0031] 癌細(xì)胞的生長被cAMP和cGMP所抑制。因而通過提高cAMP和cGMP，PDE10A抑制劑還 可以用于治療不同的實(shí)體瘤和血液惡性腫瘤如腎細(xì)胞癌或乳腺癌。
[0032]除非另外指定，下列定義用于闡明和定義本文中描述本發(fā)明所用的各種術(shù)語的含 義和范圍。
[0033]術(shù)語"所述式（I)化合物"，"式（I)化合物"，"本發(fā)明的化合物"或"發(fā)明的化合物" 是指選自如由式（I)限定的化合物類別的任何化合物，包括立體異構(gòu)體，互變異構(gòu)體，溶劑 化物，和其鹽(例如藥學(xué)上可接受的鹽）。
[0034] 必須注意，如本說明書和權(quán)利要求中使用的，單數(shù)形式"一個"、"一種"和"所述"包 括復(fù)數(shù)指代，除非上下文另外清楚指明。
[0035] 當(dāng)指示取代基數(shù)量時，術(shù)語"一個或多個"是指從一個取代基至最高可能的取代數(shù) 量，即一個氫被取代基的代替到所有氫被取代基的代替。
[0036]術(shù)語"任選的"或"任選地"表示其后描述的事件或情況可以發(fā)生但不必然發(fā)生，并 且該描述包括所述事件或情況發(fā)生的情況和其不發(fā)生的情況。
[0037]術(shù)語"取代基"表示替代母體分子上氫的原子或原子團(tuán)。
[0038]術(shù)語"鹵素"表示氟、氯、溴和碘，更明顯的是氟、氯和溴。
[0039] 術(shù)語"烷基"表示具有1至12個碳原子的單價直鏈或支鏈的飽和烴基。在特別的實(shí) 施方案中，烷基具有1至7個碳原子，并且在更特別的實(shí)施方案中具有1至4個碳原子。烷基的 實(shí)例包括甲基，乙基，丙基，異丙基，正丁基，異丁基，仲丁基，或叔丁基。
[0040] 術(shù)語"亞烷基"表示1至7個碳原子的直鏈飽和二價烴基團(tuán)或3至7個碳原子的二價 支鏈飽和二價烴基團(tuán)。亞烷基的實(shí)例包括亞甲基，亞乙基，亞丙基，2-甲基亞丙基，亞丁基， 2-乙基亞丁基，亞戊基，亞己基。
[0041] 術(shù)語"亞烯基"表示具有至少一個雙鍵的2至7個碳原子的直鏈二價烴鏈或3至7個 碳原子的支鏈二價烴鏈。示例性的亞烯基包括亞乙烯基，2,2_二甲基亞乙烯基，亞丙烯基， 2-甲基亞丙烯基，亞丁烯基，和亞戊烯基。
[0042]術(shù)語"亞炔基"表示具有至少一個三鍵的2-6個碳原子的直鏈二價烴鏈或3-6個碳 原子的支鏈二價烴鏈。示例性的亞炔基包括亞乙炔基，2，2-二甲基亞乙炔基，亞丙炔基，2-甲基亞丙炔基，亞丁炔基，和亞戊炔基。
[0043] 術(shù)語"羥基烷基"表示其中烷基的至少一個氫原子由羥基替代的烷基。羥基烷基的 實(shí)例包括羥甲基，2-羥乙基，2-羥丙基，3-羥丙基，1-(羥甲基)-2-甲基丙基，2-羥丁基，3-羥 丁基，4-羥丁基，2，3-二羥基丙基，2-羥基-1-羥甲基乙基，2，3-二羥基丁基，3，4-二羥基丁 基或2-(羥甲基)-3-羥丙基。
[0044] 術(shù)語"芳香性"是指如文獻(xiàn)中，尤其是在IUPAC-Compendium of Chemical Terminology，2nd，A.D.McNaught&A .Wilkinson(編輯）.Blackwell Scientific Pub 1 i cat i ons，Oxf ord (1997)中所定義的芳香性的傳統(tǒng)概念。
[0045] 術(shù)語"環(huán)烷基"表示3至10個環(huán)碳原子的單價飽和單環(huán)或二環(huán)烴基。在特別的實(shí)施 方案中，環(huán)烷基表示3至8個環(huán)碳原子的單價飽和的單環(huán)烴基。二環(huán)是指由共有一個以上碳 原子的兩個飽和的碳環(huán)組成。特別的環(huán)烷基是單環(huán)。單環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例有環(huán)丙基，環(huán)丁基， 環(huán)戊基，環(huán)己基或環(huán)庚基。二環(huán)環(huán)烷基的實(shí)例有二環(huán)[2.2.1]庚基，或二環(huán)[2.2.2]辛基。
[0046] 術(shù)語"烷氧基"表示式-0-R'的基團(tuán)，其中R'是烷基。烷氧基部分的實(shí)例包括甲氧 基，乙氧基，異丙氧基，和叔丁氧基。
[0047] 術(shù)語"烷氧基烷基"表示烷基，其中所述烷基的至少一個氫原子被烷氧基替代。示 例性的烷氧基烷基包括2-甲氧基乙基，3-甲氧基丙基，1-甲基-2-甲氧基乙基，1-(2-甲氧基 乙基)-3_甲氧基丙基，和1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
[0048] 術(shù)語"鹵代烷基"表示烷基，其中所述烷基的至少一個氫原子被相同或不同的鹵素 原子、特別地被氟原子代替。鹵代烷基的實(shí)例包括單氟_、二氟-或三氟-甲基、-乙基或-丙 基，例如3,3,3_三氟丙基，2-氟乙基，2,2,2_三氟乙基，氟甲基，或三氟甲基。術(shù)語"全鹵烷 基"表示烷基，其中所述烷基的所有氫原子被相同或不同的鹵素原子代替。
[0049] 術(shù)語"芳基"表示包含6至10個碳環(huán)原子的單價芳族碳環(huán)的單-或二環(huán)環(huán)體系。芳基 部分的實(shí)例包括苯基和萘基。
[0050] 術(shù)語"氨基"表示具有一個氮原子與兩個氫原子的單價基團(tuán)（由-NH2表示）。
[0051]術(shù)語"鹵代烷氧基"表示烷氧基，其中所述烷氧基的至少一個氫原子被相同或不同 鹵素原子，特別是氟原子替代。鹵代烷氧基的實(shí)例包括單氟_，二氟-或三氟-甲氧基，-乙氧 基或-丙氧基，例如3,3，3_三氟丙氧基，2-氟乙氧基，2,2,2_三氟乙氧基，氟甲氧基，或三氟 甲氧基。術(shù)語"全鹵代烷氧基"表示烷氧基，其中所述烷氧基的所有氫原子都被相同或不同 鹵素原子取代。
[0052]術(shù)語〃氧代〃當(dāng)指雜環(huán)烷基上的取代基時，意為氧原子連接于雜環(huán)烷基環(huán)。由此，〃 氧代〃可以或者替代碳原子上的兩個氫原子，或者其可以簡單地與硫連接，從而硫以氧化的 形式存在，即攜帶一或兩個氧。
[0053]術(shù)語"雜環(huán)烷基"表示具有3至9個環(huán)原子的單價飽和的或部分不飽和的單-或二環(huán) 環(huán)體系，其包含選自N、0和S的1、2或3個環(huán)雜原子，剩下的環(huán)原子是碳。在特別的實(shí)施方案 中，雜環(huán)烷基是具有4至7環(huán)原子的單價飽和的單環(huán)環(huán)體系，其包含選自N、0和S的1、2或3個 環(huán)雜原子，剩下的環(huán)原子是碳。單環(huán)飽和的雜環(huán)烷基的實(shí)例有氮雜環(huán)丙烷基，氧雜環(huán)丙烷 基，氮雜環(huán)丁烷基，氧雜環(huán)丁烷基，吡咯烷基，四氫呋喃基，四氫-噻吩基，吡唑烷基，咪唑烷 基，噁唑烷基，異_唑烷基，噻唑烷基，哌啶基，四氫吡喃基，四氫硫代吡喃基，哌嗪基，嗎啉 基，硫代嗎啉基，1，1-二氧代-硫代嗎啉-4-基，氮雜環(huán)庚烷基，二氮雜環(huán)庚烷基，高哌嗪基， 或氧雜環(huán)庚烷基。二環(huán)飽和的雜環(huán)烷基的實(shí)例有8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛基，奎寧環(huán)基，8-氧 雜-3 -氣雜-二環(huán)[3.2.1 ]辛基，9-氣雜-二環(huán)[3.3.1 ]壬基，3-氧雜氣雜-二環(huán)[3.3.1 ]壬 基，或3-硫代-9-氮雜-二環(huán)[3.3.1]壬基。部分不飽和的雜環(huán)烷基的實(shí)例有二氫呋喃基，咪 唑啉基，二氫_卩惡唑基，四氫-吡啶基，或二氫吡喃基。
[0054]術(shù)語"雜芳基"表示具有5至12個環(huán)原子的單價芳族雜環(huán)單-或二環(huán)環(huán)體系，其包含 選自N、0和S的1、2、3或4個雜原子，剩下的環(huán)原子是碳。雜芳基部分的實(shí)例包括吡咯基，呋喃 基，噻吩基，咪唑基，_唑基，噻唑基，三唑基，嚷二唑基，噻二唑基，四唑基，吡啶基，吡嗪 基，啦唑基碰嗪基，啼啶基，三嗪基，氮雜草基，二氮雜萆基，異醒唑基，苯并呋喃基，異噻 唑基，苯并噻吩基，吲哚基，異吲哚基，異苯并呋喃基，苯并咪唑基，苯并1?唑基，苯并異P惡 唑基，苯并噻唑基，苯并異噻唑基，苯并卩惡二唑基，苯并噻二唑基，苯并三唑基，嘌呤基，喹啉 基，異喹啉基，喹唑啉基，或喹喔啉基。
[0055] 術(shù)語〃氮雜螺環(huán)烷基"表示單價飽和7-至11-元雙環(huán)部分，其中環(huán)通過一個原子連 接，其含有一個、兩個或三個N雜原子，其余環(huán)原子是碳原子，其中連接點(diǎn)可以是通過碳原子 或雜原子。
[0056] 術(shù)語"二環(huán)體系"表示通過如下融合在一起的兩個環(huán):共有單或雙鍵(稠合的二環(huán) 體系），通過三個以上共有原子的序列(橋接的二環(huán)體系)或通過共有的單個原子(螺二環(huán)體 系）。二環(huán)體系可以是飽和的，部分不飽和的，不飽和的或芳香的。二環(huán)體系可以包含選自N， 〇和S的雜原子。
[0057] 本文中描述的結(jié)構(gòu)還意在包括僅在一個以上富同位素的原子的存在下不同的化 合物。例如，其中一個以上氫原子被氘替代，或一個以上碳原子被富 13c-或14C的碳替代，在 本發(fā)明的范圍內(nèi)。
[0058]不管所指的術(shù)語單獨(dú)出現(xiàn)還是組合地出現(xiàn)，本文中所述的定義都適用。預(yù)期，本文 中所述的定義可以被附加以形成化學(xué)相關(guān)的組合，如例如"雜環(huán)烷基芳基"、"鹵代烷基雜芳 基"、"芳基烷基雜環(huán)烷基"或"烷氧基烷基"。組合中的最后一個成員是與分子的剩余部分結(jié) 合的基團(tuán)。組合中的其他成員以相對于字面順序的逆序連接至結(jié)合基團(tuán)，例如組合芳基烷 基雜環(huán)烷基是指雜環(huán)烷基，所述雜環(huán)烷基被烷基取代，所述烷基被芳基取代。
[0059] 式I化合物可以形成藥用鹽。所述藥用鹽的實(shí)例是式（I)化合物與生理相容性無機(jī) 酸，如鹽酸、硫酸、亞硫酸或磷酸；或與有機(jī)酸、如甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸、乳酸、三氟乙 酸、檸檬酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、琥珀酸或水楊酸的鹽。術(shù)語〃藥用鹽〃表示這樣的鹽。
[0060] 本發(fā)明涉及具有式（I)的化合物
[0064] R1選自芳基或雜芳基，
[0065] R2選自氫、&-7烷基，
[0066] R3選自氫、&-7烷基、
[0067] R4選自氫、&-7烷基、7烷氧基、C (0)NR ' R"，R '和R"獨(dú)立地選自氫和&―7烷基，
[0068] R5選自7烷基、C3-8環(huán)烷基、&-7鹵代烷基、氰基、C(0)NR ' R"，R '和R"獨(dú)立地選自氫 和&-7烷基，
[0069] R6選自氫、烷基、羥基烷基、或 [0070] R5和R6-起形成C3-8環(huán)烷基，
[0071 ] X和Y獨(dú)立地選自C或N，條件是X和Y不同時為N，
[0072] Z選自 CH或 N，
[0073 ] B選自Ci-C4_亞烷基、C2_C4_亞烯基、C2 _C4_亞炔基、_0_Ci-C4 _烷基。
[0074] 在一個特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中R1選自芳基或雜芳基，
[0075] R2選自氫、&-7烷基，
[0076] R3選自氫、&-7烷基，
[0077] R4選自氫、&-7烷基、C(0)NR'R"，R'和R"獨(dú)立地選自氫和&―7烷基，
[0078] R5選自7烷基，C3-8環(huán)丙基，&-7鹵代烷基，氰基，
[0079] R6選自氫，&-7烷基，7羥基烷基，
[0080] X和Y獨(dú)立地選自C或N，條件是X和Y不同時為N，
[0081] Z選自 CH或 N，
[0082] b選自&-C4-亞烷基、C2-C4-亞烯基、C2-C4-亞炔基，
[0083]在一個特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式（I)化合物，其中Z是CH。
[0084]在一個特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式（I)化合物，其中R1選自六元芳基或包含至 少一個N原子的六元雜芳基。
[0085]在一個特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式（I)化合物，其中R1選自苯基、噠嗪基、嘧啶 基、吡啶基、吡嗪基。
[0086]在一個特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式（I)化合物，其中B選自亞乙基、亞乙烯基、 亞乙炔基、_〇CH2_。
[0087] 在一個特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式（I)化合物，其中B選自亞乙基、亞乙烯基、 亞乙炔基。
[0088] 在一個特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式（I)化合物，其中A選自由以下各項(xiàng)組成的 組：
[0090]其中R3是氫或甲基，
[0091] R4是氫、甲基、甲氧基、以0)冊'1?"，1?'和礦獨(dú)立地選自氫和甲基，
[0092] R5是甲基、乙基、環(huán)丙基、鹵代甲基、氰基、-C(0)NH2，
[0093] R6是氫、甲基、羥基甲基。
[0094] 在一個特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式（I)化合物，其中A選自由以下各項(xiàng)組成的 組：
[0096]其中R3是氫或甲基，
[0097] R4是氫、甲基、以0)冊'1?"，1?'和礦獨(dú)立地選自氫和甲基，
[0098] R5是甲基、環(huán)丙基、鹵代甲基、氰基，
[0099] R6是甲基、羥基甲基。
[0100] 在一個特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及式(I)化合物，其中A是
[0102]在本發(fā)明的一個特定實(shí)施方案中，式I化合物選自由以下各項(xiàng)組成的組：
[0103] 2,3_二甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0104] 2，3，7，8-四甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[1，2-b]噠 嗪
[0105] (2-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基）咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基） 甲醇
[0106] 2，3-二甲基-5-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0107] 3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2- b]噠嗪
[0108] (2-環(huán)丙基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基）咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基）甲醇
[0109] 2-(二氟甲基)-3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0110] 6-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-2-三氟甲基-咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0111] 3-甲基-6-( 1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基乙炔基)-咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲腈
[0112] 2-環(huán)丙基-3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[1，2-b]噠 嗪
[0113] (E)-2,3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-苯基-1H-1，2,4-三唑-5-基）乙烯基）咪唑并 [l，2-b]噠嗪
[0114] (E)-3-甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙烯基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-2 -甲臆
[0115] 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0116] 2，3，7，8-四甲基-6-( 2-( 1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基）咪唑并[1，2-b]噠 嗪
[0117] (2-甲基-6-( 2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[1，2-b ]噠嗪-3-基） 甲醇
[0118] 2，3-二甲基-5-( 2-( 1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0119] 3-甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0120] (2-環(huán)丙基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基）甲醇
[0121] 2-(二氟甲基)-3-甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0122] 6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0123] 2,3_ 二甲基-6-(2-(1-甲基-3-苯基-1H-1，2,4-三唑-5-基）乙基）咪唑并[l，2-b] 噠嗪
[0124] 3-甲基-6-[2-(l-甲基-4-苯基咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[l，2-b]噠嗪-2-甲腈
[0125] 2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[1，2-b] 噠嗪
[0126] 2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-3-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[1，2-b] 噠嗪
[0127] 2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[1，2-b] 噠嗪
[0128] 2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-5-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b] 噠嗪
[0129] 2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b] 噠嗪
[0130] 2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(噠嗪-4-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b] 噠嗪
[0131] 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡嗪-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b] 噠嗪
[0132] 3,8_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基） 咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0133] N，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基） 咪唑并[1，2-b ]噠嗪-8-甲酰胺
[0134] 2，3-二甲基-6-((1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4_三唑-5-基）甲氧基）咪唑并[1，2-b] 噠嗪
[0135] 2，3，7，8-四甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]噠 嗪
[0136] 2-乙基-3-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0137] 2-乙基-3-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0138] 3-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0139] 2-環(huán)丙基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0140] 2-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0141] 3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲酰 胺
[0142] 3-甲基-6-((丨-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲腈
[0143] 8_甲氧基-3-甲基-6-(α-甲基- 4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)-2-(三氟甲基)咪 唑并[1，2-b]噠嗪
[0144] (3-甲基-6-(0-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基） 甲醇
[0145] (2-環(huán)丙基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基）甲醇
[0146] 6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0147] 2，3-二甲基-5-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0148] 2-[ (1-甲基-4-苯基-咪唑-2-基）甲氧基]-7，8-二氫-6H-環(huán)戊二烯并[1，2]咪唑并 [3,4-c]噠嗪·
[0149] 在另一個方面，本發(fā)明涉及制備其中B是亞乙炔基的式I化合物的方法，所述方法 包括：
[0150] a)使式II化合物
[0152] b)與式III化合物反應(yīng)
[0154] c)得到式I化合物，其中妒、1?2、1?3、1?4、1?5、1? 6和2如上文中所定義。
[0155] 在另一個方面，本發(fā)明涉及制備其中B是亞乙基或亞乙烯基的式I化合物的方法， 所述方法包括：
[0156] a)使式Ila化合物
[0158] b)與式IV化合物反應(yīng)
[0160]得到式I化合物并且任選地氫化，或 [0161] c)使式V化合物
[0163] d)與式II la化合物反應(yīng)
[0165] 得到式I化合物并且任選地氫化，其中#、妒、1?3、1?4、1?5、1? 6和2如上文中所定義。
[0166] 在另一個方面，本發(fā)明涉及制備其中B是-0CH2-的式I化合物的方法，所述方法包 括：
[0167] a)使式II化合物
[0169] b)與式Illb化合物反應(yīng)
[0171] 得到式I化合物，其中1?1、1?2、1?、1?4、1?5、1?6和2如上文中所定義。
[0172] 在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及式I化合物用于治療或預(yù)防精神病性精神障礙 (psychotic disorders)，精神分裂癥（schizophrenia)，與精神分裂癥相關(guān)的陽性、陰性 和/或認(rèn)知癥狀(positive，negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)，妄想性精神障礙(delusional disorder)，藥物誘發(fā)性精神病性精神障礙 (substance-induced psychotic disorder)，焦慮癥（anxiety disorder)，驚恐癥（panic disorder)，強(qiáng)迫癥（obsessive/compulsive disorder)，急性應(yīng)激障礙（acute stress disorder)，廣泛性焦慮癥（generalized anxiety disorder)，藥癮（drug addictions)，運(yùn) 動障礙(movement disorders)，帕金森?。≒arkinson ' s disease)，下肢不寧綜合征 (restless leg syndrome)，認(rèn)知缺陷障石導(dǎo)（cognition deficiency disorders)，阿爾茨海 默病(Alzheimer ' s disease)，多發(fā)性腦梗死性癡呆(multi-infarct dementia)，心境障礙 (mood disorders)，抑郁癥(depression)，雙相型障礙(bipolar disorders)，神經(jīng)精神病 性病癥(neuropsychiatric conditions)，精神?。╬sychosis)，注意缺陷/多動障礙 (attention-def icit/hyperactivity disorder)，注意力障石導(dǎo)（attentional disorders)， 糖尿病(diabetes)和相關(guān)疾病，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus)，神經(jīng)變性病癥 (neurodegenera t ive disorders )，亨廷頓?。℉untington's disease)，多發(fā)性硬化 (multiple sclerosis)，卒中（stroke)，脊髓損傷（spinal cord injury)，實(shí)體瘤（solid tumors)，血液惡性腫瘤（hematological malignancies)，腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma)或乳腺癌(breast cancer)的用途。
[0173] 在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及式I化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療 或預(yù)防精神病性精神障礙(psychotic disorders)，精神分裂癥（schizophrenia)，與精神 分裂癥相關(guān)的陽性、陰性和/或認(rèn)知癥狀（p〇sitive，negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)，妄想性精神障石導(dǎo)（delusional disorder)， 藥物誘發(fā)性精神病性精神障礙（substance-induced psychotic disorder)，焦慮癥 (anxiety disorder)，驚恐癥（panic disorder)，強(qiáng)迫癥（obsessive/compul s ive disorder)，急性應(yīng)激障礙（acute stress disorder)，廣泛性焦慮癥（generalized anxiety disorder)，藥癒(drug addictions)，運(yùn)動障石導(dǎo)(movement disorders)，帕金森病 (Parkinson's disease)，下肢不寧綜合征（rest less leg syndrome)，認(rèn)知缺陷障礙 (cognition deficiency disorders)，阿爾茨海默病(Alzheimer's disease)，多發(fā)性腦梗 死性癡呆(multi-infarct dementia)，心境障礙(mood disorders)，抑郁癥（depression)， 雙相型障礙(bipolar disorders)，神經(jīng)精神病性病癥(neuropsychiatric conditions)， 精神病（psychosis)，注意缺陷 / 多動障礙（attention-deficit/hyperactivity disorder)，注意力障礙(attentional disorders)，糖尿病(diabetes)和相關(guān)疾病，2型糖 尿病（type 2 diabetes mellitus)，神經(jīng)變性病癥（neurodegenerative disorders)，亨廷 頓?。℉untington' s disease)，多發(fā)性硬化(multiple sclerosis)，卒中（stroke)，脊髓損 傷（spinal cord in jury)，實(shí)體瘤（sol id tumors)，血液惡性腫瘤（hema to logical malignancies)，腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma)或乳腺癌（breast cancer) 〇
[0174] 在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及式I化合物，其用于治療或預(yù)防精神病性精神障礙 (psychotic disorders)，精神分裂癥（schizophrenia)，與精神分裂癥相關(guān)的陽性、陰性 和/或認(rèn)知癥狀(positive，negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)，妄想性精神障礙(delusional disorder)，藥物誘發(fā)性精神病性精神障礙 (substance-induced psychotic disorder)，焦慮癥（anxiety disorder)，驚恐癥（panic disorder)，強(qiáng)迫癥（obsessive/compulsive disorder)，急性應(yīng)激障礙（acute stress disorder)，廣泛性焦慮癥（generalized anxiety disorder)，藥癮（drug addictions)，運(yùn) 動障礙(movement disorders)，帕金森病（Parkinson' s disease)，下肢不寧綜合征 (restless leg syndrome)，認(rèn)知缺陷障石導(dǎo)（cognition deficiency disorders)，阿爾茨海 默病(Alzheimer ' s disease)，多發(fā)性腦梗死性癡呆(multi-infarct dementia)，心境障礙 (mood disorders)，抑郁癥(depression)，雙相型障礙(bipolar disorders)，神經(jīng)精神病 性病癥(neuropsychiatric conditions)，精神?。╬sychosis)，注意缺陷/多動障礙 (attention-def icit/hyperactivity disorder)，注意力障石導(dǎo)（attentional disorders)， 糖尿病(diabetes)和相關(guān)疾病，2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus)，神經(jīng)變性病癥 (neurodegenerative disorders )，亨廷頓?。℉untington's disease)，多發(fā)性硬化 (multiple sclerosis)，卒中（stroke)，脊髓損傷（spinal cord injury)，實(shí)體瘤（solid tumors)，血液惡性腫瘤（hema to logical malignancies)，腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma)或乳腺癌（breast cancer) 〇
[0175] 在進(jìn)一步的方面，本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防精神病性精神障礙（psychotic disorders)，精神分裂癥(schizophrenia)，與精神分裂癥相關(guān)的陽性、陰性和/或認(rèn)知癥狀 (positive?negative and/or cognitive symptoms associated with schizophrenia)， 妄想性精神障礙(delusional disorder)，藥物誘發(fā)性精神病性精神障礙（substance-induced psychotic disorder)，焦慮癥（anxiety disorder)，驚恐癥（panic disorder)， 強(qiáng)迫癥（obsessive/compulsive disorder)，急性應(yīng)激障礙(acute stress disorder)，廣 泛性焦慮癥（generalized anxiety disorder)，藥癮（drug addictions)，運(yùn)動障礙 (movement disorders)，帕金森?。≒arkinson's disease)，下肢不寧綜合征(restless leg syndrome)，認(rèn)知缺陷障礙（cognition deficiency disorders)，阿爾茨海默病 (Alzheimer ' s disease)，多發(fā)性腦梗死性癡呆(multi-infarct dementia)，心境障礙 (mood disorders)，抑郁癥(depression)，雙相型障礙(bipolar disorders)，神經(jīng)精神病 性病癥（neuropsychiatric conditions)，精神?。╬sychosis)，注意缺陷/多動障礙 (attention-def icit/hyperactivity disorder)，注意力障石導(dǎo)（attentional disorders)， 糖尿病(diabetes)和相關(guān)疾病，2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus)，神經(jīng)變性病癥 (neurodegenerative disorders)，亨廷頓?。℉untington' s disease)，多發(fā)性硬化 (multiple sclerosis)，卒中（stroke)，脊髓損傷（spinal cord injury)，實(shí)體瘤（solid tumors )，血液惡性腫瘤（hematological malignancies)，腎細(xì)胞癌（renal cell carcinoma)或乳腺癌(breast cancer)的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥有效 量的式I化合物。
[0176] 藥物組合物和給藥
[0177] 另一個實(shí)施方案提供含有本發(fā)明的化合物和治療惰性載體、稀釋劑或賦形劑的藥 物組合物或藥劑，以及使用本發(fā)明的化合物制備此種組合物和藥劑的方法。
[0178] 在一個實(shí)施例中，可以通過在環(huán)境溫度在適當(dāng)?shù)膒H并且以所需的純度，與生理學(xué) 上可接受的載體(即，在所采用的劑量和濃度對受者無毒性的載體)混合，將式(I)化合物配 制成蓋倫制劑給藥形式。制劑的pH主要取決于化合物的具體用途和濃度，但是優(yōu)選在約3至 約8范圍內(nèi)。在一個實(shí)施例中，在pH5的乙酸鹽緩沖液中配制式（I)化合物。在另一個實(shí)施方 案中，將式（I)化合物滅菌?；衔锟梢员淮鎯槔绻腆w或無定形組合物，凍干制劑或水 溶液。
[0179] 以符合良好醫(yī)療實(shí)踐的方式配制、定劑量和給藥組合物。在該語境中要考慮的因 素包括治療的具體疾病，治療的具體哺乳動物，個體患者的臨床狀況，病因，遞送試劑的位 點(diǎn)，給藥方法，給藥的時間安排，及醫(yī)學(xué)從業(yè)者已知的其他因素。待給藥的化合物的"有效 量"將取決于此等考量，并且是抑制PDE10和控制cAMP信號傳導(dǎo)通路所需的最小量。例如，所 述量可以低于對正常細(xì)胞或?qū)φ麄€哺乳動物有毒的量。
[0180] 在一個實(shí)施例中，每劑經(jīng)腸胃外給藥的本發(fā)明的化合物的藥物有效量為約0.01-100mg/kg，備選地為約0.1至20mg/kg患者體重/天，所用的化合物的典型的起始范圍為0.3 至15mg/kg/天。在另一個實(shí)施方案中，口服單位劑型，如片劑和膠囊劑，優(yōu)選含有約25-100mg的本發(fā)明的化合物。
[0181] 本發(fā)明的化合物可以通過任何合適的方式給藥，所述方式包括口服給藥，局部給 藥(包括含服和舌下給藥），直腸給藥，陰道給藥，透皮給藥，腸胃外給藥，皮下給藥，腹膜內(nèi) 給藥，肺內(nèi)給藥，皮內(nèi)給藥，鞘內(nèi)給藥和硬腦膜給藥和鼻內(nèi)給藥，并且如果局部治療需要，病 變內(nèi)給藥。腸胃外灌注包括肌肉內(nèi)給藥，靜脈內(nèi)給藥，動脈內(nèi)給藥，腹膜內(nèi)給藥，或皮下給 藥。
[0182] 本發(fā)明的化合物可以以任何方便的給藥形式給藥，所述形式例如片劑，粉劑，膠囊 劑，溶液，分散體，混懸劑，糖漿，噴霧劑，栓劑，凝膠劑，乳劑，貼劑等。這樣的組合物可以含 有藥物制備中的常規(guī)組分，例如，稀釋劑，載體，pH改性劑，甜味劑，填充劑以及另外的活性 劑。
[0183] 典型的制劑通過將本發(fā)明的化合物與載體或賦形劑混合來制備。合適的載體和賦 形劑對于本領(lǐng)域技術(shù)人員是已知的并且詳述于例如，Ansel，Howard C .，等，Ansel ' s Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems(Ansel的藥物劑型和藥物遞 送系統(tǒng)）Phi lade lphia: Lipp incot t，Wil liams&Wilkins，2004 ;Gennaro，Alfonso R ·，等 Remington：The Science and Practice of Pharmacy · (Remington:藥學(xué)科學(xué)和實(shí)踐） Phi ladelphia:Lippincott，Williams&Wilkins，2000;和Rowe，Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients(藥物賦形劑手冊）Chicago，Pharmaceutical Press，2005。制 劑還可以包含一種以上緩沖劑，穩(wěn)定劑，表面活性劑，濕潤劑，潤滑劑，乳化劑，助懸劑，防腐 劑，抗氧化劑，遮光劑，助流劑，加工助劑，著色劑，甜味劑，增香劑，調(diào)味劑，稀釋劑和其他已 知的添加劑以提供藥物（即，本發(fā)明的化合物或其藥物組合物)的精致遞呈或有助于藥物產(chǎn) 品（即，藥劑)的制備。
[0184] 合適的口服劑型的一個實(shí)例是含有與約90-30mg無水乳糖，約5-40mg交聯(lián)羧甲纖 維素鈉，約5_30mg聚乙烯吡咯烷酮（PVP)K30和約l-10mg硬脂酸鎂復(fù)合的約25mg，50mg， 100mg，250mg或500mg本發(fā)明的化合物的片劑。首先將粉狀成分混合在一起，然后將其與PVP 的溶液混合。使用常規(guī)設(shè)備，將所得的組合物干燥，?；?，與硬脂酸鎂混合并壓縮成片劑形 式。氣溶膠制劑的一個實(shí)例可以通過以下方法制備:將例如5_400mg本發(fā)明的化合物溶解在 合適的緩沖液、例如磷酸鹽緩沖液中，必要時加入增張劑(tonicifier)例如鹽如氯化鈉?？?以例如使用0.2微米過濾器來過濾溶液以除去雜質(zhì)和污染物。
[0185] 因此，一個實(shí)施方案包括這樣的藥物組合物，所述藥物組合物包含式（I)化合物或 其立體異構(gòu)體或藥用鹽。在另一個實(shí)施方案中包括這樣的藥物組合物，所述藥物組合物包 含式(I)化合物或其立體異構(gòu)體或藥用鹽，以及藥用載體或賦形劑。
[0186] 進(jìn)行以下測試以確定本發(fā)明的化合物的活性。使用類似于之前描述的方法 (Fawcett，L.et al.，ProcNatl Acad Sci USA(2000)97(7) :3702-3707)的基于閃爍迫近分 析法(Scintillation Proximity Assay，SPA)的方法，確定本發(fā)明的化合物的Η)Ε10活性。
[0187] 人PDE10A全長測定法在96孔微量滴定板中進(jìn)行。50μ1的反應(yīng)混合物包含20mM HEPES pH = 7.5/10mM MgC12/0.05mg/ml BSA(Sigma cat.#A-7906),50nM cGMP(Sigma, cat·#G6129)和50nM[3H]-cGMP(GE Healthcare，cat·#TRK392 S·A，13·2Ci/mmol)，3·75ng/ 孔]^ElOA酶（Enzo Life Science，Lausen，Switzerland cat#SE_534)，有或無特定測試化 合物。使用一系列濃度的潛在抑制劑來生成用于計(jì)算導(dǎo)致50%效力的抑制劑濃度的數(shù)據(jù) (例如IC50，抑制50 %的TOE 10A活性的競爭劑的濃度）。測試在沒有酶的情況下的非特異性 活性。反應(yīng)通過加入底物溶液(cGMP和[3H]-cGMP)開始并于室溫下持續(xù)20分鐘。通過加入在 18mM硫酸鋅溶液(終止劑）中的25μ1 YSi-SPA閃爍珠粒(GE Heal thcare，cat. #RPNQ0150)來 終止反應(yīng)。在搖動下lh后，將板于170g離心一分鐘以便讓珠粒沉淀。其后，在Perkin Elmer Top-Count Scintillation板讀取儀上測量放射性計(jì)數(shù)。
[0188] 根據(jù)式（I)的化合物具有低于1〇μΜ，更具體地低于5μΜ，仍更具體地低于ΙμΜ的IC50 值。下表顯示一些實(shí)施例的數(shù)據(jù)。
[0189]
[0190] -般程序
[0191] 方案1:炔烴
[0199] 實(shí)施例A.l
[0200] 2-乙炔基-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑
[0202] 在氬氣氛下向1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-甲醛（CAS 123511-51-3;200mg， 1. lmmol)和碳酸鉀（297mg，2.15mmol)在室溫在甲醇（15ml)中的攪拌的混合物中以一部分 加入1-重氮基-2-氧代丙基膦酸二甲酯（248mg，1.3mmol)。然后將在室溫的攪拌繼續(xù)4小時。 將混合物用Et 20稀釋并用5%KHC03水溶液洗滌。將水相用Et20反萃取。將合并的有機(jī)物用鹽 水洗滌，經(jīng)MgS〇4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑 純化以提供標(biāo)題化合物（176mg，90%)，為灰白色固體。MS(m/e):369.4( M+H+) +。
[0203] 實(shí)施例A.2
[0204] (1-甲基-4-苯基-咪唑-2-基）甲基-三苯基-氯化鎊鹽酸鹽
[0206] 步驟1:2-(氯甲基)-1_甲基-4-苯基-1H-咪唑鹽酸鹽
[0207] 在氬氣氛下，向（1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲醇（CAS 675148-45-5;2.4g， 12.8mmo 1)在二氯甲烷(25ml)中的攪拌的、冷卻的（0°C)漿液中逐滴加入亞硫酰氯(3.05g， 1.9ml，25.7mmol)在二氯甲烷（15ml)中的溶液。當(dāng)添加完成時，去除冰浴并且將混合物在室 溫?cái)嚢?小時，然后濃縮留下淺棕色固體。將該殘留物在Et20/CH 2C121:1 (40ml)中研磨。將懸 浮液在室溫?cái)嚢?0min。通過過濾收集產(chǎn)物，用Et20洗滌并且干燥，得到標(biāo)題化合物(3.06g， 98%)，為灰白色固體。
[0208] 步驟2: (1-甲基-4-苯基-咪唑-2-基）甲基-三苯基-氯化隸:鹽酸鹽
[0209] 在氬氣氛下向2-(氯甲基）-1-甲基-4-苯基-1H-咪唑鹽酸鹽（3.058，12.5111111 〇1)在 乙醇（25ml)和THF(25ml)中的懸浮液中，加入三苯基膦（3.278，12.5111111〇1)并加熱至70°(3達(dá) 18小時。將混合物冷卻至室溫，由此固體開始沉淀。通過過濾收集產(chǎn)物，用Et20洗滌并且干 燥，獲得標(biāo)題化合物(3.998,63%)，為灰白色固體。1^(111/6) :433.3(1〇 +。
[0210] 實(shí)施例A.3
[0211] ((1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4_三唑-5-基）甲基）三苯基氯化錟鹽酸鹽
[0213] 與對于實(shí)施例A. 2的合成所描述的程序類似，從（1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4_三唑-5-基）甲醇制備標(biāo)題化合物(CAS 26254-08-0)。白色粉末。MS(m/e): 434 · 4(Μ) +。
[0214] 實(shí)施例A .4
[0215] ((4-溴-卜甲基-1H-咪唑-2-基）甲基)三苯基氯化轔鹽酸鹽
[0217] 步驟1:4_溴-2-(氯甲基)-卜甲基-1H-咪挫鹽酸鹽
[0218] 向在0° 的（4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）甲醇（CAS 445303-73-1; 1 · 34g，7 ·Ommol) 在CH2Cl2( 15ml)中的攪拌的溶液中，在0°在氬氣氛下逐滴加入二氯化硫（sulfurous dichloride) (1 ·67g，1 .ml，14. Ommol)在CH2Cl2(6ml)中的溶液。將混合物在0° 攬摔30min并 在室溫?cái)嚢?小時，然后將溶劑蒸發(fā)，提供產(chǎn)物（1.7258，定量的），為白色固體。1^(111/6) :209 (M)〇
[0219] 步驟2: ((4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）甲基)三苯基氯化鐵鹽酸鹽
[0220] 在室溫在氬氣氛下向4-溴-2-(氯甲基)-1-甲基-1H-咪唑鹽酸鹽（1.7g，7.Ommol) 在乙醇（15ml)和THF(15ml)中的攪拌的懸浮液中，加入三苯基膦（1.84g，7. Ommo 1)。將混合 物在75°攪拌過夜。然后，將溶劑蒸發(fā)。將殘留物用Et20研磨，過濾并干燥，提供標(biāo)題化合物 (2.64 8,74%)，為白色固體。]\^(111/6):437.3(]\〇 +。
[0221] 實(shí)施例B.1
[0222] 5-氯-2，3-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0224] 步驟1:2，3-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶-5，7-二醇
[0225] 在室溫在氬氣氛下將EtOH中的21%乙醇鈉溶液（40.51111，108111111〇1)加入至乙醇 (200ml)中。向該混合物中加入丙二酸二乙酯(4 · 34g，4 · 1 lml，27 · lmmo 1)和4，5-二甲基-1H-吡唑-3-胺鹽酸鹽(4g，27.1mmol)。將混合物加熱至85°C并在該溫度繼續(xù)攪拌17小時。將混 合物(淺棕色/橙色懸浮液)冷卻至室溫并用5N HC1水溶液處理直到達(dá)到pH~5。將混合物濃 縮至干燥，并且在不進(jìn)一步純化的情況下，將殘留物直接用于下一步驟。
[0226] 步驟2:5，7-二氯-2，3-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0227] 在氬氣氛下將2,3_二甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶_5,7_二醇(4.86g，27.1mmol)和N， N-二甲基苯胺(5.74g，6ml，47.3mmo 1)在三氯氧化磷(98.7g，60ml，644mmo 1)中的混合物加 熱至115°C。將棕色懸浮液在該溫度攪拌3小時，冷卻至室溫并且小心倒入500g的碎冰中。將 得到的深色漿液在室溫?cái)嚢?0min并且隨后用CH 2C12萃取。將合并的有機(jī)物用H20和鹽水洗 滌，經(jīng)MgS0 4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜，使用正庚烷/EtOAc梯度純化，提供 標(biāo)題化合物(2.638,45%)，為淺黃色固體。1^(111/6) :261.1(1+!1+)
[0228] 步驟3:5-氯-2，3-二甲基吡唑并[1，5-a]嘧啶
[0229] 在室溫在氬氣氛下向5,7_二氯-2,3-二甲基吡唑并[l，5-a]嘧啶(2.6g，12.1mmol) 在乙酸(50ml)中的攪拌的懸浮液中將一部分中的鋅粉(3.16g，48.3mmo 1)分份加入。將在室 溫的攪拌繼續(xù)2天。將白色緊實(shí)的漿液濃縮至干燥，留下淺棕色固體，將其重懸在H20中并且 緩慢用15%KHC0 3水溶液處理。將混合物用CH2C12萃取。將水層用CH2C1 2反萃取。將合并的有 機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)MgS〇4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過柱色譜，使用正庚烷/EtOAc梯度 作為洗脫劑純化，獲得標(biāo)題化合物（1.66g，76% )，為黃色固體。MS(m/e): 182.1 (M+H+)
[0230] 實(shí)施例B.2
[0231] 6-碘-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2_b]噠嗪
[0233] 在氬氣氛下將 6-碘噠嗪-3-胺(CAS 187973-60-0; 2g，9 · 05mmol)和 3-溴-1，1，1-三 氟丁-2-酮(2.41g，11.8mmol)在乙醇(40ml)中的混合物加熱至85°C并攪拌18小時。將棕色 溶液冷卻至室溫并且濃縮，留下棕橙色粘性糊狀物，將其在1 〇 % Na2C03水溶液(20ml)和EtOH (20ml)的混合物中研磨。將懸浮液在室溫?cái)嚢?0min。通過過濾收集產(chǎn)物，用H2O洗滌并干 燥。
[0234] 實(shí)施例B.3
[0235] (2-環(huán)丙基-6-碘咪唑并[l，2_b]噠嗪-3-基）甲醇
[0237] 步驟1:2_環(huán)丙基-6-碘咪唑并[1，2_b]噠嗪
[0238] 將 6-碘噠嗪-3-胺（CAS 187973-60-0;58,22.6111111〇1，）和2-溴-1-環(huán)丙基乙酮 (3.69g，22.6mmol)在1，2-二甲氧基乙燒(80ml)的混合物在氬氣氛下回流48小時。冷卻至室 溫后，蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物置于水中并且用EtOAc萃取。將有機(jī)物經(jīng)MgS0 4干燥，過濾并蒸發(fā)。 將水層通過加入IN NaOH中和并用CH2C12萃取。將有機(jī)物經(jīng)MgS〇4干燥，過濾并蒸發(fā)。將兩次 有機(jī)萃取物合并，并通過硅膠上色譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，提供標(biāo)題化合 物(4.688,73%)，為灰白色固體。]\^(111/6) :207.3(]\1+!〇 +。
[0239] 步驟2:2-環(huán)丙基-6-碘咪唑并[1，2_b]噠嗪-3-甲醛
[0240] 將2-環(huán)丙基-6-碘咪唑并[1，2-b]噠嗪（4.68g，16.4mmol)和六-亞甲基四胺 (23.0g，164mmol)在TFA( 120ml)中的混合物在60°在氬氣氛下加熱3天。冷卻至室溫后，蒸發(fā) 溶劑。將殘留物溶解在CH2C1 2中并用水洗滌。將水層用CH2C12萃取。將合并的有機(jī)物經(jīng)MgS〇4 干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠上色譜，使用庚烷/EtOAc梯度作為洗脫劑純化，提供 標(biāo)題化合物(3.1268,61%)，為黃色固體。]\^(111/6) :313.9(]\1+!〇 +。
[0241] 步驟3: (2-環(huán)丙基-6-碘咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基）甲醇
[0242] 向2-環(huán)丙基-6-碘咪唑并[l，2_b]噠嗪-3-甲醛在室溫在氬氣氛下（3. 12g， 9 · 97mmo 1，Eq: 1 · 00)在Me0H( 200ml)中的懸浮液中，分份加入NaBH4 (490mg，13 · Ommo 1)。將溶 液在室溫?cái)嚢?0min。蒸發(fā)溶劑。將殘留物置于水(200ml)中，用CH2C12/Me0H 9:1 (800ml)萃 取。將合并的有機(jī)物經(jīng)MgS〇4干燥，過濾并蒸發(fā)。將黃色固體在200ml Et20中攪拌30min，過濾 并干燥，提供標(biāo)題化合物(2.49g，79 % )，為淺黃色固體。MS(m/e): 316.0(M+H) +。
[0243] 實(shí)施例B.4
[0244] 2_(二氟甲基)-6_碘-3-甲基咪唑并[l，2_b]噠嗪
[0246] 步驟1:6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲酸甲酯
[0247] 在室溫在氬氣氛下向6-碘噠嗪-3-胺（CAS 187973-60-0;2g，9.05mmol)在DME (100ml)中的溶液中加入3-溴-2-氧代丁酸甲酯(2.35g，10.9mmol)。將反應(yīng)混合物回流18小 時。去除溶劑。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，提供標(biāo)題化 合物（1.38,45%)，為灰白色固體。]\^(111/6) :318.0(]\1+!〇 +。
[0248] 步驟2:6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪2-甲酸
[0249] 在0°C在氬氣氛下向6-碘-3-甲基咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-甲酸甲酯（1.4g， 4.42mmol)在THF(70ml)中的溶液中加入一水合Li0H(556mg，13.2mmol)在水(30ml)中的溶 液。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。去除溶劑。將粗產(chǎn)物用水稀釋并用EtOAc洗滌。將水層在0°用 IN HC1酸化并且用EtOAc萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgS〇4干燥，過濾并蒸發(fā)，獲得標(biāo)題化合物（1. lg， 82%)，為灰白色固體。]\^(111/6):304.1(]\1+!〇 +。
[0250] 步驟3: (6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基）甲醇
[0251] 向在氬氣氛下的6-碘-3-甲基咪唑并[1，2_13]噠嗪-2-甲酸(0.58，1.65111111〇1)和1 甲基嗎啉（250mg，272μ12.47mmol)在四氫呋喃（10ml)中的攪拌的在0°冷卻的混合物，逐滴 加入氣甲酸異丁酯（isobutyl carbonochloridate) (315mg，302yl，2 · 31mmol)在四氛咲喃 (5ml)中的溶液。在0°C攪拌30min后，分份加入硼氫化鈉（125mg，3.3mmol)并將在0°C的攪拌 繼續(xù)30min。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。小心加入H 20( 4ml)后，將混合物加溫至室溫并攪拌。 將混合物濃縮至干燥。將殘留的淺黃色粘性固體置于CH2Cl2/Me0H 9:1中；通過過濾去除沉 淀。將濾液濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜，使用CH2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，提供標(biāo)題 化合物(〇· 115g，24%)，為黃色固體。MS(m/e) :290.0(Μ+Η) +。
[0252] 步驟4:6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b ]噠嗪-2-甲醛
[0253] 在室溫在氬氣氛下向（6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-基）甲醇（0.1 lg，381μ mo 1)在氯仿（15ml)中的溶液中加入氧化猛（IV)(191mg，l. 98mmo 1)。將混合物回流過夜。冷 卻至室溫后，將混合物過濾，用CH2C12洗滌并濃縮，提供標(biāo)題化合物(97mg，89 % )，為灰白色 固體。MS(m/e) :288.0(Μ+Η) +。
[0254] 步驟5:5_(二氟甲基)-6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0255] 在室溫在氬氣氛下向6-碘-3-甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲醛(95mg，331μπιο1，） 在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入二乙基氨基三氟化硫(201mg，165μ1，1.25mmol)。將混合 物在室溫過夜攪拌，然后倒入冷卻的和飽和的NaHC0 3溶液中，用CH2C12萃取，用鹽水洗滌，經(jīng) MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜，使用CH2Cl2/MeOH梯度純化，提供標(biāo)題化合 物（69mg，68%)，為灰白色固體）。]^(111/6) :310.3(]\1+!〇 +。
[0256] 實(shí)施例B.5
[0257] 6-碘-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2_b]噠嗪
[0259] 在氬氣氛下將6-碘噠嗪-3-胺(2g，9.05mmol)在乙醇(25ml)中的懸浮液用3-溴-1， 1，1-三氟丙-2-酮(2.39g，1.3ml，12.5mmol)處理并且在85°C攪拌過夜。將混合物冷卻至室 溫，然后用10 % Na2C03溶液(25ml)處理并攪拌45min。將沉淀濾出并干燥，提供標(biāo)題化合物 (0.89 8,31%)，為灰白色固體。]\^(111/6):314.2(]\1+!〇 +。
[0260] 實(shí)施例B.6
[0261] 6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲腈
[0263] 步驟1:6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲酸酰胺
[0264] 向密封的管中6-氯-3-甲基-咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-甲酸甲酯(實(shí)施例B.4的步驟1 中描述的；1.5g，6.7mmol)在乙腈(20ml)中的溶液中加入氨水(28% ; 100ml)，并且將反應(yīng)物 質(zhì)在100°C攪拌10小時。將反應(yīng)混合物用水稀釋(50ml)并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物用 水和鹽水洗滌，經(jīng)無水Na 2S04干燥，過濾，并濃縮。將粗產(chǎn)物通過與CH2C12和己烷的混合物一 起研磨純化，過濾并干燥，得到標(biāo)題化合物(0.7g，50% )，為淺黃色固體。LC-MS(ESI): 212.2
[0265] 步驟2:6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲腈
[0266] 在10°C向6-氯-3-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲酸酰胺（1.65g，7.8mmol)在吡啶 (4.8ml)中的溶液中加入三氟乙酸酐（1.65ml，11.8mmol)，并且將混合物在10°C攪拌30min， 接著在25°C攪拌另外30min。將反應(yīng)混合物用水稀釋(5ml)，用HC1水溶液(3N)酸化(pH 1至 2)。將得到的沉淀的固體過濾并干燥，得到標(biāo)題化合物（1.38,86%)，為白色固體丄(：-15 (ESI)：193.0
[0267] 實(shí)施例B.7
[0268] 2-環(huán)丙基-6-碘-3-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0270] 將 2-溴-1-環(huán)丙基丙-1-酮(0 · 72g，2 · 03mmol)和 6-碘噠嗪-3-胺(449mg，2 · 03mmol) 在1，2-二甲氧基乙烷（10ml)中的混合物在氬氣氛下回流20小時。冷卻至室溫后，蒸發(fā)溶劑。 將粗產(chǎn)物置于水（15ml)中并用EtOAc萃取。將有機(jī)物經(jīng)MgS〇4干燥，過濾并蒸發(fā)。將水層通過 加入IN NaOH中和并且然后用CH2C12萃取。將有機(jī)層經(jīng)MgS〇4干燥，過濾并蒸發(fā)。將兩次有機(jī) 萃取物合并，并且濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜，使用庚烷/EtOAc梯度作為洗脫劑純化，提 供標(biāo)題化合物(30mg，5% ;不澄清），為淺棕色固體。MS(m/e): 300.3(M+H) +。
[0271] 實(shí)施例B.8
[0272] 2,3_二甲基咪唑并[l，2_b]噠嗪-6-甲醛
[0274] 步驟1:2，3-二甲基-6-乙烯基咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0275] 在氬氣氛下向6-氯_2,3_二甲基咪唑并[l，2-b]噠嗪（CAS 17412-26-9;616mg， 3 · 39mmol)和三丁基（乙烯基)錫烷（1 · 13g，3 · 56mmol)在室溫在DMF(10ml)中的攪拌的溶液 中，加入Pd(Ph3P)4(588mg，509μπιο 1)。將混合物排空并且用氬回充，之后將其加熱至120°C過 夜，然后冷卻至室溫，置于飽和NH4C1水溶液中并用Et0Ac(40ml)萃取。將水相用EtOAc萃取。 將合并的有機(jī)物用H20和鹽水洗滌，經(jīng)MgS〇4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜，使 用CH 2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化。得到的產(chǎn)物仍然被三苯基氧化膦污染。因此將其在 Is〇lute)i:Flash-NH2硅膠（來自Separtis)上，使用庚烷/EtOAc梯度作為洗脫劑而第二次純 化，得到標(biāo)題化合物(340mg，60 % )，為淺黃色固體。MS(m/e): 174.3(M+H) +。
[0276] 步驟2:2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-甲醛
[0277] 在室溫在氬氣氛下向2,3-二甲基-6-乙烯基咪唑并[1，2_13]噠嗪（33〇11^， 1.91111111〇1)和4%氧化鋨(￥111)溶液在!120(60511^，95.3以111〇1)中的混合物中，加入4-甲基嗎 啉4-氧化物(335mg，2.86mmo 1)在丙酮（12ml)和水（lml)中的溶液。將混合物(澄清淺黃色溶 液)加熱至45°(3達(dá)4小時，然后濃縮。將殘留物置于1'冊(2〇1111)和水(4.51111)中。然后加入高碘 酸鈉(815mg，3.8 lmmo 1)并將混合物在45°C攪拌16小時，溶液迅速變?yōu)榫o實(shí)的黃色懸浮液。 將混合物冷卻至室溫，通過加入10%Na2S0 3水溶液(30ml)猝滅并用CH2C12萃取。將合并的有 機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)MgS〇4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯度 作為洗脫劑純化，提供標(biāo)題化合物(280mg，84% )，為黃色固體。MS(m/e): 176.1 (M+H) +。
[0278] 實(shí)施例B.9
[0279] 6-甲?；?3-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲腈
[0281] 步驟1:3-甲基-6-乙烯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪2-甲腈
[0282] 在室溫在氬氣氛下向6-氯-3-甲基咪唑并[l，2_b]噠嗪-2-甲腈(在實(shí)施例B.6中描 述；0.58,2.6臟〇1)和三丁基（乙烯基）錫烷（86411^，2.73111111〇1)在01^(101111)中的溶液中，加 入Pd(Ph 3)4(450mg，389ymol)。將混合物排空并用氬回充，然后將其在120°加熱過夜。將混合 物冷卻至室溫，用飽和NH4C1水溶液處理并用EtOAc萃取。將水層用EtOAc萃取。將合并的有 機(jī)物用H 20、鹽水洗滌并經(jīng)MgS〇4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜，使用庚烷/EtOAc 梯度作為洗脫劑純化，提供標(biāo)題化合物(〇. 2g，42% )，為黃色固體。MS(m/e): 185.1 (M+H) +。
[0283] 步驟2:6-甲?；?3-甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲腈
[0284] 在室溫在氬氣氛下向3-甲基-6-乙烯基咪唑并[1，2-b]噠嗪-2-甲腈（0.2g， 1.09111111〇149:1.00)和氧化鋨(￥111)(34511^，54.3以1]1〇1)的混合物中，加入4-甲基嗎啉4-氧 化物水合物(220mg，1.63mmol)在丙酮（12ml)和水（lml)中的溶液。將混合物(澄清淺黃色溶 液)加熱至45°(3達(dá)4小時，然后濃縮。將殘留物置于1'冊(2〇1111)和水(4.51111)中。加入高碘酸鈉 (464mg，2.17mmol)并將混合物在45°C攪拌16小時(混合物很快變成緊實(shí)的黃色懸浮液）。將 混合物冷卻至室溫并且通過加入10%Na2S03水溶液(40ml)猝滅。將其用CH2C1 2萃取，經(jīng)MgS〇4 干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜，使用CH2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，獲得標(biāo) 題化合物(〇.16 8,79%)，為灰白色固體。]\^(111/6):187.1(]\1+!〇 +。
[0285] 實(shí)施例B. 10
[0286] 3，8_二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-6-甲醛
[0288] 步驟1:6-氯-3，8-二甲基-2-三氟甲基咪唑并[1，2-b ]噠嗪
[0289] 在氬下將6-氯-4-甲基-噠嗪-3-基胺(CAS 64068-00-4)連同其異構(gòu)體一起(5.0g， 34 · 8mmol)和3-溴-1，1，1-三氟-2-丁酮（5 · 2ml，41 · 8mmol)在二甲氧基乙烷（200ml)中的混 合物回流18小時，然后濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜，使用己烷中的5 % EtOAc作為洗脫劑純 化，獲得標(biāo)題化合物(2.0g，23%)，為灰白色固體。LC-MS (ESI): 250 (M+H)。
[0290] 步驟2:3，8-二甲基-2-三氟甲基6-乙烯基咪唑并[1，2-b ]噠嗪
[0291 ]將6-氯-3，8-二甲基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-b]噠嗪（8.0g，32 . lmmo 1)在DMF (50ml)中的溶液排空并且在lOmin內(nèi)重復(fù)回充氬。然后在25°C向該混合物中加入三丁基（乙 烯基)錫烷（11.31111，38.5111111 〇1)和四（三苯基膦)鈀(0)(1.88，1.6111111〇1)。再次將混合物排空 并且在lOmin內(nèi)重復(fù)回充氬并且然后加熱至80°C達(dá)5小時。將混合物冷卻至25°C，用水稀 釋，，用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物用冰冷的水和鹽水洗滌，經(jīng)無水Na 2S04干燥，過濾并濃 縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜，使用己烷中10%Et0Ac作為洗脫劑純化，得到標(biāo)題化合物 (5.(^，64%)，為灰白色固體。1^>]^化51) :242(]\1+!〇。
[0292] 步驟3:3，8-二甲基-2-三氟甲基-咪唑并[1，2-b ]噠嗪-6-甲醛
[0293] 在25°C在氮下向3，8-二甲基-2-三氟甲基-6-乙烯基-咪唑并[1，2-b]噠嗪（（5.0g， 20.7mmo 1)和四氧化鋨(4 %水溶液，0.5ml，2. lmmo 1)的混合物中，加入4-甲基嗎啉4-氧化物 (3. lml，31. lmmol)在丙酮（150ml)和水（15ml)中的溶液。將混合物在50°C攪拌4小時。在真 空中移除溶劑。將得到的殘留物用THF(150ml)和水(30ml)稀釋。然后加入高碘酸鈉(8.9g， 41.5mmol)并且將混合物在50°C攪拌另外16小時。將混合物冷卻至25°C，通過加入10 % Na2S03水溶液猝滅，并用DCM萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)無水Na2S〇4干燥，過濾并 濃縮。將生料通過硅膠色譜，使用己烷中30%Et0Ac作為洗脫劑純化，得到標(biāo)題化合物 (4.(^，79%)，為灰白色固體。6〇1^ :243。
[0294] 實(shí)施例B. 11
[0295] 6-甲?；?N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]噠嗪-8-甲酰胺
[0297] 步驟1:3，6_二氯噠嗪-4-碳酰氯
[0298] 在氬氣氛下向3，6-二氯?達(dá)嗪-4-甲酸(5g，25.9mmol)在二氯甲燒(50ml)中的攪拌、 冷卻的（〇°C)懸浮液中小心加入草酰氯(3.62g，2.49ml，28.5mmo 1)，接著加入DMF(4滴）。然 后在室溫繼續(xù)攪拌過夜。將反應(yīng)混合物濃縮并且在不進(jìn)一步純化的情況下直接用于下一步 驟。
[0299] 步驟2:3，6-二氯-N-甲基噠嗪-4-甲酰胺
[0300] 在氬氣氛下向粗制3,6-二氯?達(dá)嗪-4-碳酰氯(5.39g，25.5mmol)在二氯甲燒(80ml) 中的攪拌、冷卻的（〇°C)溶液中加入甲胺鹽酸鹽（3.448,51.〇111111〇1)和三乙胺（5.16 8， 7.1 lml，51. Ommol)。然后將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將不溶材料濾出并且用CH2C12洗滌。將 深棕色濾液濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，提供標(biāo)題 化合物（2.938,56%)，為淺棕色固體<^(111/6) :206.1(1+!〇 +。
[0301] 步驟3:3-氨基-6-氯-N-甲基噠嗪-4-甲酰胺
[0302] 將3，6-二氯-N-甲基噠嗪-4-甲酰胺(2.85g，13.8mmol)在濃NH4〇H(25ml)中的攪拌 的懸浮液在高壓釜中在120°C加熱過夜。將混合物冷卻至室溫并濃縮，得到黃色固體。將殘 留物置于CH2Cl 2/MeOH l:l(70ml)中，隨之形成沉淀。通過過濾移除固體。濃縮濾液并且將殘 留物通過硅膠色譜，使用CH2Cl 2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，獲得標(biāo)題化合物(325mg，13% )， 為黃色固體。MS(m/e):187.2(M+H) +。
[0303] 步驟4:6-氯-2-羥基-N，3-二甲基2-(三氟甲基)-2，3-二氫咪唑并[1，2-b ]噠嗪-8-甲酰胺
[0304] 將3-氨基-6-氯-N-甲基噠嗪-4-甲酰胺（320mg，1 · 71mmol)，3-溴-1，1，卜三氟丁-2-酮(457mg，2.23mmol)和碳酸氫鈉（18711^，2.231111]1〇1)在乙醇（151111)中的混合物在80°(^在 氬氣氛下攪拌過夜。將混合物蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜，使用CH2Cl2/MeOH梯度作為洗脫 劑純化，提供標(biāo)題化合物(368mg，69 % )，為黃色固體。MS(m/e): 311.4(M+H) +。
[0305] 步驟5:6-氯-N，3-二甲基2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b ]噠嗪-8-甲酰胺 [0306] 在0°C在氬氣氛下向6-氯-2-羥基-N，3-二甲基-2-(三氟甲基）-2,3_二氫咪唑并 [1，2-b]噠嗪-8-甲酰胺（380mg，1 · 22_〇1)和吡啶（194mg，198μ1，2 · 45_〇1)在 THF( 10ml)中 的混合物中，加入二氯化硫(291mg，177μ1，2.45mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物 倒入50ml冰水中并且用CH 2C12萃取。將合并的有機(jī)物用H20洗滌，經(jīng)MgS〇4干燥，過濾并蒸發(fā)， 獲得標(biāo)題化合物(360mg，定量的），為黃色固體。MS(m/e): 293.3(M+H) +。
[0307] 步驟6:N，3-二甲基-2-(三氟甲基)-6_乙烯基咪唑并[l，2_b]噠嗪-8-甲酰胺 [0308] 在氬氣氛下向6-氯-N，3-二甲基-2-(三氟甲基）咪唑并[1，2-b]噠嗪-8-甲酰胺 (0.36g，l. 23mmol)和三丁基（乙烯基）錫烷(255mg，235yl，8〇 5ymol)在 DMF(8ml)中的攪拌的 溶液中，加入四（三苯基膦)鈀(0)(213mg，185ym〇l)。將混合物排空并且用氬填充，之后將其 加熱至120°C過夜。冷卻至室溫后，將混合物用EtOAc稀釋，并且將不溶材料濾出。將濾液用 H20和鹽水洗滌，經(jīng)MgS〇4干燥，過濾并蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物使用庚烷/EtOAc梯度作為洗脫劑純化， 提供標(biāo)題化合物（157mg，45 % )，為灰白色固體。MS(m/e): 465.5(M+H) +。
[0309] 步驟7:6-甲?；?N，3-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b ]噠嗪-8-甲酰胺
[0310] 在室溫在氬氣氛下向N，3-二甲基-2-(三氟甲基）-6-乙烯基咪唑并[l，2-b]噠嗪- 8_甲酰胺(0.1558,5454111〇1)和氧化鋨(￥111)(1731^，27.34111〇1)的混合物中加入4-甲基嗎 啉4-氧化物(95.8mg，818μπιο 1)在丙酮(3ml)和水(0.27ml)中的溶液。將混合物在45°C攪拌4 小時。去除溶劑并將殘留物置于THF(4.6ml)和水（1.151111)中。加入高碘酸鈉（23311^， 1.09mmol)并且將混合物在45°C攪拌16小時。將混合物冷卻至室溫，用10 %Na2S03水溶液猝 滅并用CH2CI2萃取。將合并的有機(jī)物用鹽水洗滌，經(jīng)MgS〇4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物通過 硅膠色譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，獲得標(biāo)題化合物（103mg，66 % )，為黃色固 體。MS(m/e): 287.1 (M+H) +。
[O311]實(shí)施例Β· 12
[0312] ((2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基）甲基)三苯基-氯化鏤
[0314] 步驟1: (2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基）甲醇
[0315] 在室溫在氬氣氛下向2，3-二甲基咪挫并[1，2-bM嗪-6-甲醛(實(shí)施例B. 8; 1.05g， 5.99mmol)在Me0H(25ml)和CH2Cl2(25ml)中的攪拌的溶液中以一部分加入NaBH4(454mg， 12.0mmol)。將混合物在室溫?cái)嚢?小時。將混合物用CH2C12稀釋并用水洗滌。將水層用 CH2C12萃取。將合并的有機(jī)物經(jīng)MgS04干燥，過濾并蒸發(fā)。通過硅膠色譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯 度作為洗脫劑，獲得標(biāo)題化合物(645mg，61 % )，為白色固體。MS(m/e): 178.3(M+H) +。
[0310] 步驟2:6-(氯甲基)-2，3-二甲基咪挫并[1，2-b Μ嗪
[0317] 在0°在氬氣氛下向（2,3-二甲基咪唑并[1，2-13]噠嗪-6-基）甲醇（0.6458， 3.64mmol)在CH2Cl2(25ml)中的攪拌的懸浮液中逐滴加入二氯化硫（853mg，0.523mL， 7.17mmol)在CH 2C12( 10ml)中的溶液。去除冰浴并且將溶液在室溫?cái)嚢?0min。將混合物蒸發(fā) 至干燥，提供標(biāo)題化合物(830mg，定量的），為白色固體。MS(m/e): 196.2(M+H) +。
[0318] 步驟3: ((2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基）甲基)三苯基-氯化雜
[0319] 將6-(氯甲基)-2,3_二甲基-7,8-二氫咪挫并[1，2-13]噠嗪(0.828,4.15臟〇1)和三 苯基膦（1 .〇9g，4.15mmol)在乙醇(25ml)和四氫咲喃（25ml)中的混合物在70°在氬氣氛下攪 拌過夜。將混合物冷卻至室溫并蒸發(fā)至干燥，提供標(biāo)題化合物(2g，定量的），為淺黃色固體， 其不進(jìn)一步純化即使用。MS(m/e) :422.6(M+H) +。
[0320] 實(shí)施例B.13
[0321] 6-氯-8-甲氧基-3-甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0323] 在氬氣氛下將6-氯-4-甲氧基-噠嗪-3-胺(CAS 808770-39-0;610mg，3·82mmol)和 3-溴-1，1，1-三氟丁-2-酮（1.02g，4.97mmol)在乙醇（10ml)中的混合物在85°C攪拌17小時。 將混合物冷卻至室溫并濃縮，留下深棕色粘性油狀物。將殘留物在Et0H(7ml)和5%Na 2C03 (7ml)中研磨。將得到的懸浮液在室溫?cái)嚢?小時。通過過濾收集固體，用H20洗滌并且干燥， 提供標(biāo)題化合物（178mg，17 % )，為淺棕色固體。MS(m/e): 266.2(M+H) +。
[0324] 實(shí)施例描述
[0325] 實(shí)施例1
[0326] 2,3_二甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[l，2_b]噠嗪
[0328]在氬氣氛下向 6-氯 _2,3_ 二甲基-咪唑并[l，2-b]噠嗪（CAS 17412-26-9;245mg， 1 · 35mmo 1)在室溫在DMF(3ml)中的攪拌的溶液中加入碘化銅（I) (2 · 57mg，13 · 5μπιο 1)，三乙 胺(2731^，374以1，2.7臟〇1)和雙(三苯基膦)氯化鈀（11)(9.4711^，13.5以111〇1)。將混合物排空 并用氬回充。加入2-乙炔基-1-甲基-4-苯基-1Η-咪唑（在實(shí)施例A. 1中描述；320mg， 1.75mmol)并且再次將混合物排空并用氬回充。然后將混合物加熱至80°C達(dá)8小時。將深棕 色混合物冷卻至室溫，置于H 20中并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)物用H20和鹽水洗滌，經(jīng) MgS〇4干燥，過濾并濃縮。將粗產(chǎn)物純化兩次，首次通過硅膠色譜，使用CH2Cl2/MeOH梯度作為 洗脫劑，然后通過:Is〇lute?Fla Sh-NH2硅膠(來自Separtis)上的色譜，使用庚烷/EtOAc梯度 作為洗脫劑，提供標(biāo)題化合物(83mg，17 % )，為淺黃色固體。MS(m/e): 328.0(M+H) +。
[0329] 與實(shí)施例1類似，通過Sonogashira偶聯(lián)制備下表的實(shí)施例2至10。
[0332]
[0333] 實(shí)施例11
[0334] (E)-2,3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-苯基-1H-1，2,4-三唑-5-基）乙烯基）咪唑并 [l，2-b]噠嗪
[0336] 在氬氣氛下向（（1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4_三唑-5-基）甲基)三苯基-氯化轔鹽酸 鹽（實(shí)施例△?3;38511^，76(^111〇1)在室溫在1'冊（151111)中的攪拌的懸浮液中加入081](28911^， 284μ1，1 · 9mmol)和2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-甲醛(實(shí)施例B · 8; 133mg，760ymol)。 將黃色緊實(shí)懸浮液在室溫?cái)嚢?2小時。然后將混合物濃縮并且將殘留物通過硅膠色譜，使 用CH2Cl 2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，得到標(biāo)題化合物（189mg，68 % ) JSU/e): 331.3 (Μ+Η + )〇
[0337] 與實(shí)施例11類似制備化合物12。
[0338]
[0339] 實(shí)施例13
[0340] 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0342] 向2，3-二甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）乙炔基)_咪唑并[1，2-b]噠嗪 (實(shí)施例1;8〇11^，22(^111〇1，）在甲醇/01 2(：121:1(1〇1111)中的攪拌的懸浮液中，加入10%?(1/〇 (10mg)。在氫氣氛下將黑色懸浮液在室溫?cái)嚢柽^夜。將催化劑濾出并用MeOH洗滌。濃縮濾 液。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，獲得標(biāo)題化合物(65mg， 90%)，為灰白色固體。MS(m/e) :332·0(Μ+Η) +
[0343] 與實(shí)施例13類似制備化合物14-22。
[0344]
[0347]
[0348] 實(shí)施例23
[0349] 2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-2-基）-1Η-咪唑-2-基）乙基）咪唑并[l，2-b] 噠嗪
[0351] 步驟1:(Ε)-6-(2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑2-基）乙烯基)-2,3_二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0352] 在室溫在氬氣氛下向4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲醛(CAS 1262197-89-6;0.592g， 3 · 13mmol)和（（2，3-二甲基咪唑并[1，2-b]噠嗪-6-基）甲基)三苯基-氯化轔（實(shí)施例B · 12; 1 · 43g，3 · 13mmol)在THF(35ml)中的攪拌的混合物中，加入DBU( 1 · 19g，1 · 18ml，7 · 83mmol)。 將混合物在室溫?cái)嚢?小時。將固體過濾并用THF洗滌。將濾液蒸發(fā)。將粗產(chǎn)物通過硅膠色 譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，獲得標(biāo)題化合物(715mg，69 % )，為黃色固體。MS (m/e)：334.4(M+H)+
[0353] 步驟2: (E)-2,3-二甲基6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-2-基）-1Η-咪唑-2-基）乙烯基）-咪唑并[1，2-b]噠嗪
[0354] 在氬氣氛下向（E)-6-(2-(4-溴-1-甲基-1H-咪挫-2-基）乙烯基)-2，3-二甲基-咪 唑并[l，2-b]噠嗪（0.48，1.2!11111〇1)和2-(三丁基甲錫烷基）嘧啶（44411^，1.2111111〇1)在01^ (8ml)中的攪拌的溶液中，加入四（三苯基膦)-鈀(0) (70mg，60.2μπι〇 1)。將混合物排空并用 氬回充，之后將其加熱至120°C過夜，然后冷卻至室溫并濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜，使用 CH2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，獲得標(biāo)題化合物（236mg，59%)，為黃色固體。MS(m/e): 332.5(M+H) +
[0355] 步驟3:2，3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基）咪唑并 [l，2-b]噠嗪
[0356] 向（E)-2,3-二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙烯基)-咪唑 并[1，2-b ]噠嗪(85mg，257μπι〇 1)在甲醇(8ml)中的溶液中加入Pd/C 10 % (小平勺），并將反 應(yīng)混合物在常壓下在室溫氫化過夜。將催化劑過濾并且用MeOH洗滌。蒸發(fā)溶劑。將粗產(chǎn)物通 過硅膠色譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，得到標(biāo)題化合物(21mg，25%)，為黃色 固體。MS(m/e):334.5(M+H) +
[0357] 與實(shí)施例23類似，在Stille偶聯(lián)中使用不同的三丁基甲錫烷基雜芳族化合物作為 反應(yīng)物制備下表中的化合物24至29。
[0358]
[0359]
[0360] 實(shí)施例30
[0361] 3,8_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基） 咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0363] 步驟1:(Ε)-6-(2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基)-3,8_二甲基-2-(三氟甲 基)-咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0364] 在室溫并且在氬氣氛下向3，8-二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[1，2-b ]噠嗪-6-甲醛 (實(shí)施例8.10;17911^，736以111〇1)和（（4-溴-1-甲基-1!1-咪唑-2-基）甲基)-三苯基氯化鱗鹽酸 鹽（實(shí)施例A· 4; 56lmg，1 · lmmo 1)在THF(6ml)中的攪拌的混合物中，加入DBU(280mg，277μ1， 1.84mmo 1)。將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。過濾固體并用THF洗滌。蒸發(fā)濾液。將粗產(chǎn)物通過硅 膠色譜，使用CH2Cl 2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，獲得標(biāo)題化合物（295mg，70 % )，為黃色固 體。MS(m/e):402.3(M+H) +
[0365] 步驟2:(E)-3,8-二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙烯基)-2_(三氟-甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0366] 在氬氣氛下向（E)-6-(2-(4-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-基）乙烯基)-3,8_二甲基-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪(0.25 8,50(^111〇1)和2-(三丁基甲錫烷基)吡啶（2211^，60(^ mo 1)在DMF (8ml)中的攪拌的溶液中，加入四（三苯基膦)鈀(0) (28 · 9mg，25 · Ομπιο 1)。將混合 物排空并用氬回充，之后將其加熱至120°C過夜，然后濃縮。將粗產(chǎn)物通過硅膠色譜，使用 CH2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，獲得標(biāo)題化合物(63mg，25% )，為灰白色固體。MS(m/e): 399.4(M+H)+
[0367] 步驟3:3,8_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)-2-(三 氟-甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪
[0368] 將(E)-3,8-二甲基-6-(2-(l-甲基-4-(吡啶-2-基）-1Η-咪唑-2-基）乙烯基）-2_ (三氟甲基）咪唑并[l，2-b]噠嗪（63mg，127ymol)在乙醇（5ml)中的溶液用Pd/C 10% (13.5mg，12.7μπι〇1)處理并且在室溫氫化8小時。將催化劑過濾并用EtOH洗滌。蒸發(fā)溶劑。將 粗產(chǎn)物通過硅膠色譜，使用CH 2Cl2/MeOH梯度作為洗脫劑純化，獲得標(biāo)題化合物（31mg， 22%)，為灰白色固體。MS(m/e):401.5(M+H) +
[0369] 與實(shí)施例30類似，制備化合物31。
[0370]
[0371] 實(shí)施例32
[0372] 2,3_二甲基-6-((1-甲基-4-苯基-1H-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[l，2_b]噠嗪
[0374] 在氬氣氛下向在礦物油中的NaH 55%分散液（12.〇11^，275以111〇1)在室溫在01^ (3ml)中的攪拌的懸浮液中以一部分加入（1-甲基-4-苯基-咪唑-2-基）甲醇(0六3 1506492-37-0; 51.8mg，275μπιο1)。在室溫?cái)嚢?5min后，以一部分加入6-氯-2，3-二甲基-咪唑并[1， 2-b]噠嗪（CAS 17412-26-9 ;50mg，275ymol)并且將混合物在室溫?cái)嚢柽^夜。將混合物用 EtOAc稀釋并用H20洗滌。將水相用EtOAc反萃取。將合并的有機(jī)物用H20和鹽水洗滌，經(jīng)MgS04 干燥，過濾并濃縮，留下淺棕色粘性固體。將其在Et20(10ml)中研磨。將懸浮液在室溫?cái)嚢?30min。將產(chǎn)物通過過濾收集，用Et20洗滌并且干燥，提供標(biāo)題化合物（54mg，59 % )，為灰白 色固體。MS(m/e):334.1(M+H) +
[0375] 與實(shí)施例32類似，在醚形成反應(yīng)中使用適當(dāng)起始材料制備下表的化合物33至46。
[0376]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有式I的化合物 其中A是R1選自芳基或雜芳基， R2選自氫、&-7烷基， R3選自氫、&-7烷基、 R4選自氫、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C (O) NR ' R"，R '和R"獨(dú)立地選自氫和&―7烷基， R5選自C1-?烷基、C3-8環(huán)烷基、C 1-?鹵代烷基、氰基、C1-?羥基烷基、C (O)NR ' R"，R '和R"獨(dú)立 地選自氫和烷基， R6選自氫、Cw烷基、Cw羥基烷基，或 R5和R6-起形成C3-8環(huán)烷基， X和Y獨(dú)立地選自C或N，條件是X和Y不同時為N， Z選自CH或N， B選自Cl-Cf亞烷基、C2_C4_亞烯基、C2_C4 _亞炔基、-O-Cl-Cf 〇2. 權(quán)利要求1所述的化合物，其中Z是CH。3. 權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R1選自六元芳基或包含至少一個N原子的六元雜芳 基。4. 權(quán)利要求3所述的化合物，其中R1選自苯基J達(dá)嗪基、啼啶基、啦啶基、啦嗪基，優(yōu)選為 苯基。5. 權(quán)利要求1至4所述的化合物，其中B選自亞乙基、亞乙烯基、亞乙炔基、-O-CH2-。6. 權(quán)利要求1至5所述的化合物，其中A選自由以下各項(xiàng)組成的組： a) 其中R3是氫或甲基，R4是氫、甲基、甲氧基、C(0)NR'R"，R'和R"獨(dú)立地選自氫和甲基， R5是甲基、乙基、環(huán)丙基、鹵代甲基、氰基、-C(O)NH2, R6是氫、甲基、羥基甲基。7. 權(quán)利要求1至6所述的化合物，其選自由以下各項(xiàng)組成的組： 2，3-二甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[I，2-b]噠嗪 2，3，7，8-四甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[I，2-b]噠嗪 (2-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[I，2-b]噠嗪-3-基）甲醇 2，3-二甲基-5-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)吡唑并[I，5-a]嘧啶 3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)-2-(三氟甲基）咪唑并[l，2-b]噠 嗪 (2-環(huán)丙基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[I，2-b]噠嗪-3-基）甲 醇 2_(二氟甲基)-3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[l，2-b]噠 嗪 6-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基乙炔基)-2-三氟甲基-咪唑并[l，2-b]噠嗪 3-甲基-6-( 1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基乙炔基)-咪唑并[I，2-b]噠嗪-2-甲腈 2- 環(huán)丙基-3-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙炔基)咪唑并[I，2-b]噠嗪 化)-2,3-二甲基-6-(2-(1-甲基-3-苯基-1!1-1，2,4-三唑-5-基）乙烯基)咪唑并[1，2- b]噠嗪 (E)-3-甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙烯基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-2-甲 腈 2，3-二甲基-6-(2-( 1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[I，2-b]噠嗪 2，3，7，8-四甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[I，2-b]噠嗪 (2-甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基）甲醇 2,3_二甲基-5-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)吡唑并[l，5-a]嘧啶 3- 甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2-b]噠 嗪 (2-環(huán)丙基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基）甲 醇 2_(二氟甲基)-3-甲基-6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠 嗪 6-(2-(1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 2，3-二甲基-6-(2-( 1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基）乙基)咪唑并[I，2-b]噠嗪 3-甲基-6-[2-(l-甲基-4-苯基咪唑-2-基)-乙基]-咪唑并[l，2-b]噠嗪-2-甲腈 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-3-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-4-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(嘧啶-5-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(噠嗪-4-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 2,3_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡嗪-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 3，8_二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基)咪唑 并[l，2-b]噠嗪 N，3-二甲基-6-(2-(1-甲基-4-(吡啶-2-基)-1Η-咪唑-2-基）乙基)-2-(三氟甲基)咪唑 并[I，2_b]i達(dá)嗪_8_甲酰胺 2，3-二甲基-6-( (1-甲基-3-苯基-1H-1，2，4-三唑-5-基）甲氧基)咪唑并[I，2-b]噠嗪 2，3，7，8-四甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[I，2-b]噠嗪 2-乙基-3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 2- 乙基-3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 3- 甲基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[l，2-b]噠 嗪 2-環(huán)丙基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[I，2-b]噠嗪 2- 甲基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[l，2-b]噠嗪 3- 甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[I，2-b]噠嗪-2-甲酰胺 3-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[I，2-b]噠嗪-2-甲腈 8-甲氧基-3-甲基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并 [l，2-b]噠嗪 (3-甲基-6-( (1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[I，2-b]噠嗪-2-基）甲醇 (2-環(huán)丙基-6-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-3-基）甲 醇 6-((1 -甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)-2-(三氟甲基)咪唑并[I，2-b ]噠嗪 2，3-二甲基-5-((1-甲基-4-苯基-IH-咪唑-2-基）甲氧基)吡唑并[I，5-a]嘧啶 2-[(1_甲基-4-苯基-咪唑-2-基）甲氧基]_7,8_二氫-6H-環(huán)戊二烯并[1，2]咪唑并[3， 4-c]噠嗪。8. -種制備其中B是亞乙炔基的式I化合物的方法，所述方法包括： a) 使式II化合物 b) 與式III化合物反應(yīng)c) 得到式I化合物，其中#、1?2、1?3、1?4、1?5、1? 6和2如上文中所定義。9. 一種制備其中B是亞乙基或亞乙烯基的式I化合物的方法，所述方法包括： a)使式IIa化合物 b) 與式IV化合物反應(yīng)得到式I化合物并且任選地氫化，或c) 使式V化合物 d) 與式II Ia化合物反乃 得到式I化合物并且任選地氫化，其中#、1?2、1?3、1?4、妒、1? 6和2如上文中所定義。 I 〇. -種制備其中B是-OCH2-的式I化合物的方法，所述方法包括：a) 使式II化合物 b) 與式II Ib化合物萬 得到式I化合物，其中#、1?2、1?3、1?4、妒、1?6和2如上文中所定義。11. 權(quán)利要求1-7所述的化合物用于治療或預(yù)防精神病性精神障礙，精神分裂癥，與精 神分裂癥相關(guān)的陽性、陰性和/或認(rèn)知癥狀，妄想性精神障礙，藥物誘發(fā)性精神病性精神障 礙，焦慮癥，驚恐癥，強(qiáng)迫癥，急性應(yīng)激障礙，廣泛性焦慮癥，藥癮，運(yùn)動障礙，帕金森病，下肢 不寧綜合征，認(rèn)知缺陷障礙，阿爾茨海默病，多發(fā)性腦梗死性癡呆，心境障礙，抑郁癥，雙相 型障礙，神經(jīng)精神病性病癥，精神病，注意缺陷/多動障礙，注意力障礙，糖尿病和相關(guān)疾病， 2型糖尿病，神經(jīng)變性病癥，亨廷頓病，多發(fā)性硬化，卒中，脊髓損傷，實(shí)體瘤，血液惡性腫瘤， 腎細(xì)胞癌或乳腺癌的用途。12. 權(quán)利要求1-7所述的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防精神病 性精神障礙，精神分裂癥，與精神分裂癥相關(guān)的陽性、陰性和/或認(rèn)知癥狀，妄想性精神障 礙，藥物誘發(fā)性精神病性精神障礙，焦慮癥，驚恐癥，強(qiáng)迫癥，急性應(yīng)激障礙，廣泛性焦慮癥， 藥癮，運(yùn)動障礙，帕金森病，下肢不寧綜合征，認(rèn)知缺陷障礙，阿爾茨海默病，多發(fā)性腦梗死 性癡呆，心境障礙，抑郁癥，雙相型障礙，神經(jīng)精神病性病癥，精神病，注意缺陷/多動障礙， 注意力障礙，糖尿病和相關(guān)疾病，2型糖尿病，神經(jīng)變性病癥，亨廷頓病，多發(fā)性硬化，卒中， 脊髓損傷，實(shí)體瘤，血液惡性腫瘤，腎細(xì)胞癌或乳腺癌。13. 權(quán)利要求1-7所述的化合物，其用于治療或預(yù)防精神病性精神障礙，精神分裂癥，與 精神分裂癥相關(guān)的陽性、陰性和/或認(rèn)知癥狀，妄想性精神障礙，藥物誘發(fā)性精神病性精神 障礙，焦慮癥，驚恐癥，強(qiáng)迫癥，急性應(yīng)激障礙，廣泛性焦慮癥，藥癮，運(yùn)動障礙，帕金森病，下 肢不寧綜合征，認(rèn)知缺陷障礙，阿爾茨海默病，多發(fā)性腦梗死性癡呆，心境障礙，抑郁癥，雙 相型障礙，神經(jīng)精神病性病癥，精神病，注意缺陷/多動障礙，注意力障礙，糖尿病和相關(guān)疾 病，2型糖尿病，神經(jīng)變性病癥，亨廷頓病，多發(fā)性硬化，卒中，脊髓損傷，實(shí)體瘤，血液惡性腫 瘤，腎細(xì)胞癌或乳腺癌。14. 一種治療或預(yù)防精神病性精神障礙，精神分裂癥，與精神分裂癥相關(guān)的陽性、陰性 和/或認(rèn)知癥狀，妄想性精神障礙，藥物誘發(fā)性精神病性精神障礙，焦慮癥，驚恐癥，強(qiáng)迫癥， 急性應(yīng)激障礙，廣泛性焦慮癥，藥癮，運(yùn)動障礙，帕金森病，下肢不寧綜合征，認(rèn)知缺陷障礙， 阿爾茨海默病，多發(fā)性腦梗死性癡呆，心境障礙，抑郁癥，雙相型障礙，神經(jīng)精神病性病癥， 精神病，注意缺陷/多動障礙，注意力障礙，糖尿病和相關(guān)疾病，2型糖尿病，神經(jīng)變性病癥， 亨廷頓病，多發(fā)性硬化，卒中，脊髓損傷，實(shí)體瘤，血液惡性腫瘤，腎細(xì)胞癌或乳腺癌的方法， 所述方法包括給藥有效量的如權(quán)利要求1至7中限定的化合物。15. -種藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1至7所述的化合物和治療惰性載 體。16. 權(quán)利要求1至7所述的化合物，其用作治療活性物質(zhì)。17. 如前所述的本發(fā)明。
【文檔編號】A61K31/501GK105899513SQ201580004114
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2015年1月28日
【發(fā)明人】亞歷山大·弗洛爾, 卡特里·格勒布科茨賓登
【申請人】豪夫邁·羅氏有限公司