本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥中間體的新型制備方法，特別涉及一種1-取代吡唑化合物1-(3-硝基苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-溴的制備方法。
技術(shù)背景
化合物1-(3-硝基苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-溴，結(jié)構(gòu)式為：
本化合物1-(3-硝基苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-溴及相關(guān)的衍生物在藥物化學(xué)及有機(jī)合成中具有廣泛應(yīng)用。目前1-(3-硝基苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-溴的合成較為困難。因此，需要開發(fā)一個(gè)原料易得，操作方便，反應(yīng)易于控制，總體收率合適的合成方法。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明公開了一種制備1-(3-硝基苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-溴的方法，以乙酰乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)過關(guān)環(huán)、縮合、還原得到目標(biāo)產(chǎn)物4，合成步驟如下：
(1)以乙酰乙酸乙酯為起始原料，經(jīng)過關(guān)環(huán)反應(yīng)得到2；
(2)把2進(jìn)行縮合反應(yīng)，得到3；
(3)把3進(jìn)行溴化反應(yīng)得到4；
在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物2所用的試劑選自水合肼；所述的縮合反應(yīng)制備化合物3所用的堿選自碳酸鉀；所述的溴化反應(yīng)制備化合物4所用的還原劑選自三溴氧磷。
在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物2所用的溶劑選自甲苯；所述的縮合反應(yīng)制備化合物3所用的溶劑選自n,n-二甲基甲酰胺；所述的溴化反應(yīng)制備化合物4所用的溶劑選自n，n-二甲基甲酰胺。
在一優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的關(guān)環(huán)反應(yīng)制備化合物2所用的反應(yīng)溫度是溶劑的回流溫度；所述的縮合反應(yīng)制備化合物3所用的溫度是溶劑的回流溫度；所述的溴化反應(yīng)制備化合物4所用的是溶劑的回流溫度。
本發(fā)明涉及一種1-(3-硝基苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-溴的制備方法，目前沒有其他相關(guān)專利文獻(xiàn)報(bào)道。
下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述，這些描述并不是對(duì)本發(fā)明內(nèi)容作進(jìn)一步的限定。本領(lǐng)域的技術(shù)人員應(yīng)理解，對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征所作的等同替換，或相應(yīng)的改進(jìn)，仍屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1
(1)3-甲基吡唑-5-醇的合成
把30g乙酰乙酸乙酯加入到190ml甲苯中，加入39g水合肼，回流攪拌過夜,濃縮再加入乙酸乙酯和水，分液、干燥、濃縮，剩余物上柱分離得到22g3-甲基吡唑-5-醇。
(2)3-甲基-1-(3-硝基苯基)-1h-吡唑-5-醇的合成
把22g3-甲基吡唑-5-醇加入到300mln,n-二甲基甲酰胺中，再加入14g無水碳酸鉀和29g3-硝基溴苯，加熱回流攪拌2小時(shí)，再冷卻至室溫，緩慢加入乙酸乙酯和水，萃取分液、干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得21g3-甲基-1-(3-硝基苯基)-1h-吡唑-5-醇。
(3)1-(3-氨基苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-醇的合成
把20g3-甲基-1-(3-硝基苯基)-1h-吡唑-5-醇加入到200mln，n-二甲基甲酰胺中，再緩慢加入19g三溴氧磷，加熱回流攪拌4小時(shí)，倒入冰水中，加入乙酸乙酯萃取，分液，干燥、濃縮，剩余物上硅膠柱分離得13g1-(3-硝基苯基)-3-甲基-1h-吡唑-5-溴。