吡唑化合物的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明可通過式(1)所示的吡唑化合物的制造方法而在工業(yè)上制造吡唑化合物，所述式(1)所示的吡唑化合物的制造方法包括在酸的存在下使式(2)所示的吡唑烷化合物與亞硝酸鹽反應(yīng)的工序。(式(2)中，R1表示可以具有取代基的碳數(shù)1～12的烷基、可以具有取代基的碳數(shù)3～12的環(huán)烷基、可以具有取代基的碳數(shù)6～16的芳基或可以具有取代基的吡啶基，R2及R3分別獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、碳數(shù)1～3的烷基或碳數(shù)1～3的鹵代烷基。)(式(1)中，R1、R2及R3表示與上述相同的含義)。
【專利說明】
口比性化合物的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明設(shè)及一種化挫化合物的制造方法。
【背景技術(shù)】
[0002] Wl-(4-氯苯基)-3-徑基化挫為代表的3位具有徑基的化挫化合物作為醫(yī)藥等的 制造中間體是有用的，需要該化合物的工業(yè)上的制造方法。
[0003] 在US-6040458中公開了在堿與乙酸鉆等金屬鹽的存在下將1-(4-氯苯基川比挫燒- 3-酬在水中使用氧進(jìn)行氧化的制造方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明包含W下的發(fā)明。
[0005] [1]-種式（1)所示的化挫化合物的制造方法，其包括在酸的存在下使式(2)所示 的化挫燒化合物與亞硝酸鹽反應(yīng)的工序。
[0006； 口）
[0007； 有取代基的碳數(shù)1~12的烷基、可W具有取代基的碳數(shù)3~12 的環(huán)炭數(shù)6~16的芳基或可W具有取代基的化晚基，R2及R3分別獨(dú) 立地^ :數(shù)1~3的烷基或碳數(shù)1~3的面代烷基。）
[0008； …
[0009； 與上述相同的含義。）
[0010； J造方法，其還包括在堿的存在下使式(3)所示的阱化合物與 式(4) ^式(2)所示的化挫燒化合物的工序。
[0011； 《巧
[0012； 有取代基的碳數(shù)1~12的烷基、可W具有取代基的碳數(shù)3~12 的環(huán)炭數(shù)6~16的芳基或可W具有取代基的化晚基。） 0)
[0013；
[0014] (式中，Y表示碳數(shù)1~4的烷氧基，R2及R3分別獨(dú)立地表示氨原子、面素原子、碳數(shù)1 ~3的烷基或碳數(shù)1~3的面代烷基。）。 【具體實(shí)施方式】
[0015] 本發(fā)明為式（1)所示的化挫化合物下，有時(shí)稱作化挫（1)。）的制造方法，其包括 在酸的存在下使式(2)所示的化挫燒化合物下，有時(shí)稱作化挫燒(2)。）與亞硝酸鹽反應(yīng) 的工序。
[0016] 鱗
[0017] 較代基的碳數(shù)1~12的烷基、可W具有取代基的碳數(shù)3~12 的環(huán)燒3 如~16的芳基或可W具有取代基的化晚基，R2及R3分別獨(dú) 立地表S L~3的烷基或碳數(shù)1~3的面代烷基。）
[001 引 "）
[0019] 試中，護(hù)、護(hù)及R嗔有與上述相同的含義。）
[0020] 作為碳數(shù)1~12的烷基的例子，可列舉甲基、乙基、丙基、異丙基、下基、異下基、叔 下基、戊基、己基、辛基、癸基及十二烷基，優(yōu)選碳數(shù)1~6的烷基，更優(yōu)選碳數(shù)1~4的烷基。
[0021] 該烷基可W具有1個(gè)W上的取代基，取代基是對(duì)反應(yīng)呈惰性的取代基，具體而言， 可列舉:氣原子、氯原子、漠原子等面素原子；甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、下氧基、叔 下氧基、己基氧基等碳數(shù)1~6的烷氧基；=氣甲氧基、五氣乙氧基等碳數(shù)1~6的面代燒氧 基;硝基;及氯基等。作為具有取代基的碳數(shù)1~12的烷基的具體例，可列舉=氣甲基。
[0022] 作為碳數(shù)3~12的環(huán)烷基的例子，可列舉環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)辛基，優(yōu)選碳數(shù)3~8 的環(huán)烷基。該環(huán)烷基可W具有1個(gè)W上的取代基，取代基是對(duì)反應(yīng)呈惰性的取代基，具體而 言，可列舉:上述面素原子;上述碳數(shù)1~6的烷氧基；上述碳數(shù)1~6的面代烷氧基；硝基;及 氯基等。作為具有取代基的碳數(shù)3~12的環(huán)烷基的具體例，可列舉4-氣環(huán)己基。
[0023] 作為碳數(shù)6~16的芳基的例子，可列舉苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯 基、2-乙基苯基、4-乙基苯基及糞-2-基，優(yōu)選碳數(shù)6~12的芳基。該芳基可W具有1個(gè)W上的 取代基，取代基是對(duì)反應(yīng)呈惰性的取代基，具體而言，可列舉:上述面素原子;上述碳數(shù)1~6 的烷氧基；氯甲基、氣甲基、=氣甲基、五氣乙基、九氣下基等碳數(shù)1~6的面代烷基；上述碳 數(shù)1~6的面代烷氧基;硝基;及氯基等。作為具有取代基的碳數(shù)6~16的芳基的具體例，可列 舉2-氣苯基、3-氣苯基、4-氣苯基、五氣苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-漠苯基、3- 漠苯基、4-漠苯基、3-氣-4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、4-乙 氧基苯基、2-異丙氧基苯基、2-氣-4-甲基苯基、3-氣-4-甲基苯基、4-氯-3-氣苯基、4-(S氣 甲基)苯基、4-(=氣甲氧基)苯基、3-氯-2-甲氧基苯基、4-氯-2-甲氧基苯基、5-氯一 2-甲氧 基苯基、4-硝基苯基及4-氯基苯基。
[0024] 化晚基可W具有1個(gè)W上的取代基，取代基是對(duì)反應(yīng)呈惰性的取代基，具體而言， 可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、T基、異下基、叔下基、戊基、己基等碳數(shù)1~6的烷基；上 述面素原子;上述碳數(shù)1~6的烷氧基;氯甲基、氣甲基、=氣甲基、五氣乙基、九氣下基等碳 數(shù)1~6的面代烷基;上述碳數(shù)1~6的面代烷氧基;硝基;及氯基等。作為可W具有取代基的 化晚基的具體例，可列舉化晚-2-基、化晚-3-基、化晚-4-基、2-甲氧基化晚-3-基、6-氯化 晚-3-基、6-漠-2-甲氧基化晚-3-基、6-氯-2-甲氧基化晚-3-基、2，6-二甲氧基化晚-3-基、 5-氯-2-甲氧基[I比晚-3-基、6-甲基-2-甲氧基[I比晚-3-基、6-氯基-2-甲氧基[I比晚-3-基、6- (S氣甲基)-2-甲氧基化晚-3-基、5-甲基化晚-2-基、6-甲基化晚-2-基及5-(S氣甲基川比 晚-2-基。
[0025] Ri優(yōu)選為可W具有取代基的碳數(shù)6~16的芳基或可W具有取代基的化晚基，更優(yōu) 選為可W具有選自下述組P中的1個(gè)W上取代基的碳數(shù)6~16的芳基或可W具有選自下述組 Q中的1個(gè)W上取代基的化晚基。
[0026] 組P:面素原子、碳數(shù)1~6的烷氧基、碳數(shù)1~6的面代烷基、碳數(shù)1~6的面代燒氧 基、硝基及氯基
[0027] 組Q:碳數(shù)1~6的烷基、面素原子、碳數(shù)1~6的烷氧基、碳數(shù)1~6的面代烷基、碳數(shù)1 ~6的面代烷氧基、硝基及氯基
[0028] 作為R2及R3所示的面素原子，可列舉氣原子、氯原子及漠原子，作為碳數(shù)1~3的燒 基，可列舉甲基、乙基、丙基及異丙基，作為碳數(shù)1~3的面代烷基，可列舉例如立氣甲基及五 氣乙基。
[0029] R2及R3分別獨(dú)立地優(yōu)選為氨原子、面素原子或碳數(shù)1~3的烷基，更優(yōu)選使一方為氨 原子且另一方為氨原子、面素原子或碳數(shù)1~3的烷基，特別優(yōu)選使兩者為氨原子。
[0030] 作為化挫燒（2)的具體例，可列舉1-苯基化挫燒-3-酬、1-(2-氣苯基）化挫燒-3- 酬、1-(3-氣苯基)化挫燒-3-酬、1-(4-氣苯基)化挫燒-3-酬、1-(五氣苯基)化挫燒-3-酬、1- (2-氯苯基)化挫燒-3-酬、1-(3-氯苯基)化挫燒-3-酬、1-(4-氯苯基)化挫燒-3-酬、1-(2-漠 苯基)化挫燒-3-酬、1-(3-漠苯基)化挫燒-3-酬、1-(4-漠苯基)化挫燒-3-酬、1-(3-氣-4-甲 氧基苯基）化挫燒-3-酬、1-(2-甲基苯基川比挫燒-3-酬、1-(3-甲基苯基）化挫燒-3-酬、1- (4-甲基苯基）化挫燒-3-酬、1-(2-乙基苯基）化挫燒-3-酬、1-(4-乙基苯基）化挫燒-3-酬、 1-(2-甲氧基苯基）郵挫燒-3-酬、1-(3-甲氧基苯基）郵挫燒-3-酬、1-(4-甲氧基苯基)郵挫 燒-3-酬、1-(4-乙氧基苯基）化挫燒-3-酬、1-(2-異丙基氧基苯基）化挫燒-3-酬、1-(2-氣- 4-甲基苯基川比挫燒-3-酬、1-(3-氣-4-甲基苯基）化挫燒-3-酬、1-(4-氯-3-氣苯基）化挫 燒-3-酬、l-[4-(S氣甲基）苯基]化挫燒-3-酬、l-[4-(S氣甲氧基)苯基]化挫燒-3-酬、1- (3-氯-2-甲氧基苯基川比挫燒-3-酬、1-(4-氯-2-甲氧基苯基川比挫燒-3-酬、1-(5-氯-2-甲 氧基苯基）化挫燒-3-酬、1-(4-硝基苯基）化挫燒-3-酬、1-(4-氯基苯基）化挫燒-3-酬、1- (糞-2-基)化挫燒-3-酬、叔下基化挫燒-3-酬、環(huán)己基化挫燒-3-酬、1-(化晚-3-基)化挫燒- 3-酬、1-(2-甲氧基化晚-3-基)化挫燒-3-酬、1-(6-氯化晚-3-基)化挫燒-3-酬、1-(6-漠-2- 甲氧基化晚-3-基川比挫燒-3-酬、1-( 6-氯-2-甲氧基化晚-3-基川比挫燒-3-酬、1-( 2，6-二甲 氧基化晚-3-基川比挫燒-3-酬、1-(5-氯-2-甲氧基化晚-3-基川比挫燒-3-酬、1-(6-甲基-2- 甲氧基化晚-3-基川比挫燒-3-酬、1-(6-氯基-2-甲氧基化晚-3-基川比挫燒-3-酬、l-[6-(S 氣甲基)-2-甲氧基化晚-3-基]化挫燒-3-酬、1-川比晚-2-基川比挫燒-3-酬、1-(5-甲基化晚- 2- 基川比挫燒-3-酬、1 - (6-甲基化晚-2-基川比挫燒-3-酬、1 - [ 5- (S氣甲基川比晚-2-基]化挫 燒-3-酬、1-(化晚-4-基)化挫燒-3-酬、1-(4-氯苯基)-4-甲基化挫燒-3-酬、1-(4-氯苯基)- 5-甲基化挫燒-3-酬、4-漠-1-(4-氯苯基）化挫燒-3-酬及1-(2-甲氧基化晚-3-基)-5-甲基 化挫燒-3-酬。
[0031] 作為亞硝酸鹽，可列舉:亞硝酸鋼、亞硝酸鐘等亞硝酸堿金屬鹽；亞硝酸巧等亞硝 酸堿±金屬鹽;及亞硝酸銀，優(yōu)選亞硝酸堿金屬鹽，更優(yōu)選亞硝酸鋼。亞硝酸鹽的使用量相 對(duì)于化挫燒(2)1摩爾通常為1摩爾~20摩爾、優(yōu)選為2摩爾~10摩爾。亞硝酸鹽可水溶 液等溶液的形態(tài)使用。
[0032] 作為酸，可列舉:氯化氨、漠化氨等面化氨;硫酸;憐酸;及甲橫酸等燒控橫酸。優(yōu)選 面化氨，更優(yōu)選氯化氨。上述酸可W像鹽酸那樣W水溶液等溶液的形態(tài)使用。酸的使用量相 對(duì)于亞硝酸鹽1摩爾通常為1摩爾~10摩爾、優(yōu)選為1摩爾~3摩爾。
[0033] 反應(yīng)通常在溶劑中實(shí)施，作為溶劑，可列舉水W及有機(jī)溶劑與水的混合溶劑。作為 有機(jī)溶劑，可列舉：甲苯、二甲苯等芳香族控溶劑;氯苯、1，2-二氯苯等面代芳香族控溶劑； 己燒、環(huán)己燒、庚燒等飽和控溶劑；二氯甲燒、氯仿、1,2-二氯乙燒等面代控溶劑；乙臘、下 臘、苯甲臘等臘溶劑;N，N-二甲基甲酯胺、N-甲基化咯燒酬、N，N-二甲基咪挫嘟酬等非質(zhì)子 性酷胺溶劑；乙酸、異丙酸、甲基叔下基酸、四氨巧喃等酸溶劑;及乙酸丙醋、乙酸下醋等簇 酸醋溶劑。此外，也可W將兩種W上的有機(jī)溶劑組合使用。溶劑優(yōu)選為水、芳香族控溶劑與 水的混合溶劑或臘溶劑與水的混合溶劑。溶劑的使用量相對(duì)于化挫燒(2)1質(zhì)量份通常為 0.5質(zhì)量份~50質(zhì)量份，優(yōu)選為1質(zhì)量份~20質(zhì)量份。在有機(jī)溶劑與水的混合溶劑中的水相 對(duì)于有機(jī)溶劑的比例并無限制。
[0034] 反應(yīng)通常通過在酸的存在下將化挫燒(2)與亞硝酸鹽混合來實(shí)施，其混合順序并 無限制。優(yōu)選通過在化挫燒(2)與酸的混合物中添加亞硝酸鹽的方法或者在化挫燒(2)與亞 硝酸鹽的混合物中添加酸的方法來實(shí)施反應(yīng)。
[0035] 反應(yīng)溫度通常為0°C~25°C，優(yōu)選為0°C~10°C。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)~50小時(shí)。
[0036] 例如，通過在反應(yīng)結(jié)束后對(duì)所得的反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾，從而可W取出化挫（1)。 可W對(duì)反應(yīng)混合物利用亞硫酸鹽等還原劑進(jìn)行處理，使未反應(yīng)的亞硝酸鹽分解后，取出化 挫（1)。取出的化挫（1)可W通過色譜法、重結(jié)晶等通常的純化手段進(jìn)行純化。
[0037] 作為化挫（1)的具體例，可列舉1-苯基-1H-化挫-3-醇、1-(2-氣苯基)-lH-化挫-3- 醇、1-(3-氣苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(4-氣苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(五氣苯基)-lH-化挫- 3- 醇、1-(2-氯苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(3-氯苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(4-氯苯基)-lH-化 挫-3-醇、1-(2-漠苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(3-漠苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(4-漠苯基)-lH- 化挫-3-醇、1-(3-氣-4-甲氧基苯基）-lH-化挫-3-醇、1-(2-甲基苯基)-lH-化挫-3-醇、1- (3-甲基苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(4-甲基苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(2-乙基苯基)-lH-化挫- 3-醇、1-(4-乙基苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(2-甲氧基苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(3-甲氧基苯 基)-lH-化挫-3-醇、1-(4-甲氧基苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(4-乙氧基苯基)-lH-化挫-3-醇、 1-(2-異丙基氧基苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(2-氣-4-甲基苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(3-氣-4- 甲基苯基）-lH-化挫-3-醇、1-(4-氯-3-氣苯基)-lH-化挫-3-醇、l-[4-(S氣甲基）苯基]- 1H-化挫-3-醇、l-[4-(S氣甲氧基)苯基]-1H-化挫-3-醇、1-(3-氯-2-甲氧基苯基)-lH-化 挫-3-醇、1-(4-氯-2-甲氧基苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(5-氯-2-甲氧基苯基）-lH-化挫-3- 醇、1-(4-硝基苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(4-氯基苯基)-lH-化挫-3-醇、1-(糞-2-基)-lH-化 挫-3-醇、1-叔下基-1H-化挫-3-醇、1-環(huán)己基-1H-化挫-3-醇、1-(化晚-3-基)-lH-化挫-3- 醇、1-(2-甲氧基化晚-3-基)-lH-化挫-3-醇、1-(6-氯化晚-3-基)-lH-化挫-3-醇、1-(6-漠- 2- 甲氧基化晚-3-基)-lH-化挫-3-醇、1-(6-氯-2-甲氧基化晚-3-基)-lH-化挫-3-醇、1-(2， 6-二甲氧基化晚-3-基)-1H-化挫-3-醇、1-(5-氯-2-甲氧基化晚-3-基)-lH-化挫-3-醇、1- (6-甲基-2-甲氧基化晚-3-基）-lH-化挫-3-醇、1-(6-氯基-2-甲氧基化晚-3-基)-1護(hù)化挫- 3- 醇、l-[6-(S氣甲基)-2-甲氧基化晚-3-基]-1H-化挫-3-醇、1-川比晚-2-基)-lH-化挫-3- 醇、1-(5-甲基化晚-2-基）-lH-化挫-3-醇、1-(6-甲基化晚-2-基）-lH-化挫-3-醇、1-[5- (S氣甲基川比晚-2-基]-1H-化挫-3-醇、1-(化晚-4-基)-lH-化挫-3-醇、1-(4-氯苯基)-4- 甲基-1H-化挫-3-醇、1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-化挫-3-醇、4-漠-1-(4-氯苯基)-lH-化挫- 3-醇及1-(2-甲氧基化晚-3-基)-5-甲基-1H-化挫-3-醇。
[0038]化挫燒（2)可W通過在堿的存在下使式（3)所示的阱化合物下，有時(shí)稱作阱 (3)。）與式(4)所示的化合物下，有時(shí)稱作化合物(4)。）反應(yīng)來制造。
[0039; (3)
[0040; 目同的含義。） (4)
[0041；
[0042] (式中，Y表示碳數(shù)1~4的烷氧基，R2及R3具有與上述相同的含義。）
[0043] 作為阱(3)的具體例，可列舉苯基阱、2-氣苯基阱、3-氣苯基阱、4-氣苯基阱、五氣 苯基阱、2-氯苯基阱、3-氯苯基阱、4-氯苯基阱、2-漠苯基阱、3-漠苯基阱、4-漠苯基阱、3- 氣-4-甲氧基苯基阱、2-甲基苯基阱、3-甲基苯基阱、4-甲基苯基阱、2-乙基苯基阱、4-乙基 苯基阱、2-甲氧基苯基阱、3-甲氧基苯基阱、4-甲氧基苯基阱、4-乙氧基苯基阱、2-異丙基氧 基苯基阱、2-氣-4-甲基苯基阱、3-氣-4-甲基苯基阱、4-氯-3-氣苯基阱、4-(S氣甲基巧基 阱、4-(=氣甲氧基)苯基阱、3-氯-2-甲氧基苯基阱、4-氯-2-甲氧基苯基阱、5-氯-2-甲氧基 苯基阱、4-硝基苯基阱、4-氯基苯基阱、糞-2-基阱、叔下基阱、環(huán)己基阱、3-阱基化晚、3-阱 基-2-甲氧基化晚、6-氯-3-阱基化晚、6-漠-3-阱基-2-甲氧基化晚、6-氯-3-阱基-2-甲氧 基化晚、2，6-二甲氧基-3-阱基化晚、5-氯-3-阱基-2-甲氧基化晚、6-甲基-3-阱基-2-甲氧 基化晚、6-氯基-3-阱基-2-甲氧基化晚、3-阱基-6-(S氣甲基）-2-甲氧基化晚、2-阱基化 晚、2-阱基-5-甲基化晚、2-阱基-6-甲基化晚、2-阱基-5-( S氣甲基川比晚及4-阱基化晚。上 述阱(3)可W為鹽酸鹽、硫酸鹽、甲橫酸鹽、對(duì)甲苯橫酸鹽等酸加成鹽的形態(tài)。
[0044] 作為式(4)中的Y所示的碳數(shù)1~4的烷氧基，可列舉甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙 氧基、下氧基、異下氧基及叔下氧基等。
[0045] 作為化合物(4)，可列舉丙締酸甲醋、丙締酸乙醋、丙締酸丙醋、丙締酸下醋、甲基 丙締酸乙醋、己豆酸乙醋、4,4,4-S氣己豆酸乙醋及2-漠丙締酸乙醋等。
[0046] 化合物(4)的使用量相對(duì)于阱(3)1摩爾通常為1摩爾~10摩爾，優(yōu)選為3摩爾~5摩 爾。
[0047] 作為堿，可列舉例如:氨氧化鋼、氨氧化鐘等堿金屬氨氧化物;及甲醇鋼、乙醇鋼、 叔下醇鐘等堿金屬醇鹽。優(yōu)選堿金屬醇鹽，更優(yōu)選甲醇鋼。堿的使用量相對(duì)于阱(3)1摩爾通 常為1摩爾~5摩爾，優(yōu)選為2摩爾~3摩爾。在W酸加成鹽的形態(tài)使用阱(3)的情況下，通常 還使用對(duì)中和該酸加成鹽的酸而言足量的堿。
[0048] 阱(3)與化合物(4)的反應(yīng)通常在溶劑中實(shí)施。作為溶劑，可列舉：甲苯、二甲苯等 芳香族控溶劑;氯苯、1，2-二氯苯等面代芳香族控溶劑；己燒、環(huán)己燒、庚燒等飽和控溶劑； 二氯甲燒、氯仿、1,2-二氯乙燒等面代脂肪族控溶劑；乙臘、下臘、苯甲臘等臘溶劑;N，N-二 甲基甲酯胺、N-甲基化咯燒酬、N，N-二甲基咪挫嘟酬等非質(zhì)子性酷胺溶劑；乙酸、異丙酸、甲 基叔下基酸、四氨巧喃等酸溶劑；乙酸丙醋、乙酸下醋等簇酸醋溶劑;及甲醇、乙醇、2-丙醇 等醇溶劑。也可W將兩種W上的溶劑組合使用。優(yōu)選為芳香族控溶劑、面化芳香族控溶劑、 飽和控溶劑或面化脂肪族控溶劑與醇溶劑的混合溶劑，其中，更優(yōu)選沸點(diǎn)比醇溶劑高的溶 劑與醇溶劑的混合溶劑。溶劑的使用量相對(duì)于阱(3) 1質(zhì)量份通常為0.5質(zhì)量份~20質(zhì)量份。
[0049] 阱(3)與化合物(4)的反應(yīng)通常通過將阱(3)、化合物(4)和堿混合來實(shí)施。其混合 順序并無限制，例如，通過在阱(3)與堿的混合物中添加化合物(4)來實(shí)施反應(yīng)。
[(K)加]反應(yīng)溫度通常為20 r~150 r、優(yōu)選為40 r~80 r。反應(yīng)時(shí)間通常為1小時(shí)~50小 時(shí)。
[0051] 例如，通過在反應(yīng)結(jié)束后在所得的反應(yīng)混合物中添加水和根據(jù)需要的有機(jī)溶劑， 之后，進(jìn)行濃縮，從而可W取出化挫燒(2)。另外，通過在反應(yīng)混合物中加入水后，進(jìn)行分液， 得到有機(jī)層和水層，并對(duì)該水層進(jìn)行濃縮，從而可W取出化挫燒(2)。在反應(yīng)混合物中添加 的水的量相對(duì)于阱(3)1質(zhì)量份通常為1質(zhì)量份~10質(zhì)量份、優(yōu)選為1質(zhì)量份~4質(zhì)量份。
[0052] 所得的化挫燒(2)優(yōu)選用鹽酸、硫酸等酸的水溶液進(jìn)行清洗?；鞜?2)也可W通 過色譜法、重結(jié)晶等通常的純化手段進(jìn)一步純化。另外，可W將所得的反應(yīng)混合物直接或濃 縮后用于上述化挫燒(2)與亞硝酸鹽的反應(yīng)，當(dāng)在該反應(yīng)混合物中包含能夠與亞硝酸鹽反 應(yīng)的溶劑的情況下，優(yōu)選:利用濃縮等手段將該溶劑從反應(yīng)混合物中除去，再將所得的濃縮 物用于上述化挫燒(2)與亞硝酸鹽的反應(yīng)。
[0053] 實(shí)施例
[0054] W下，利用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)地說明。含量基于高效液相色譜法化化C) 分析的結(jié)果進(jìn)行計(jì)算。
[0化5] <參考例〉
[0056] 將4-氯苯基阱鹽酸鹽4 . Olg與二甲苯12.02g混合，在所得的混合物中加入28重 量％甲醇鋼/甲醇溶液13.33g。將所得的混合物加熱到70°C后，滴加丙締酸乙醋lO.OmL。將 所得的混合物在該溫度下攬拌2小時(shí)。在所得的反應(yīng)混合物中添加庚燒24.Og，進(jìn)行過濾。將 所得的固體成分用庚燒、水、10重量％鹽酸清洗，再用水清洗后，進(jìn)行干燥，得到1-(4-氯苯 基川比挫燒-3-酬3.40g(含量:96.2%)。收率:77.0%。
[0057] <實(shí)施例1〉
[005引在氮?dú)鈿夥障?，混?-(4-氯苯基）化挫燒-3-酬0.80g、濃鹽酸1.0：3g及水3.0g，進(jìn) 行冰冷卻。向其中滴加將亞硝酸鋼565.8mg溶解于水l.Hg的水溶液。將所得的混合物邊進(jìn) 行冰冷卻邊攬拌3小時(shí)，添加水后，通過過濾取得固體成分。將所得的固體成分用水清洗，再 用己燒清洗，進(jìn)行干燥，得到4-氯苯基-1H-化挫-3-醇0.80g(含量：83.3重量％)。收率： 84.1%。
[0059] <實(shí)施例2〉
[0060] 在氮?dú)鈿夥障?，混?-(4-氯苯基）化挫燒-3-酬103mg、亞硝酸鋼38.5mg及乙臘 1. OmL，進(jìn)行冰冷卻。向其中滴加10重量％鹽酸0.5mL，邊進(jìn)行冰冷卻邊攬拌2.5小時(shí)后，添加 少量的亞硝酸鋼，攬拌0.5小時(shí)。在所得的反應(yīng)混合物中加入水和亞硫酸鋼水溶液后，通過 過濾取得固體成分。將所得的固體成分用水、甲基叔下基酸清洗，再用己燒清洗，進(jìn)行干燥， 得到4-氯苯基-1H-化挫-3-醇86.5mg。
[0061] <實(shí)施例3〉
[0062] 在氮?dú)鈿夥障?，混?-(4-氯苯基）化挫燒-3-酬302mg、亞硝酸鋼127mg及二甲苯 1. OmL，進(jìn)行冰冷卻。向其中添加10重量％鹽酸1. OmL，邊進(jìn)行冰冷卻邊攬拌3小時(shí)后，添加少 量的亞硝酸鋼，攬拌0.5小時(shí)。在所得的反應(yīng)混合物中添加水、亞硫酸鋼水溶液和甲基叔下 基酸后，通過過濾取得固體成分。將所得的固體成分干燥，得到4-氯苯基-1H-化挫-3-醇 220mg〇
[0063] <實(shí)施例4〉
[0064] 將4-氯苯基阱鹽酸鹽30.14g與甲苯100.1 g混合后，在氮?dú)鈿夥障?，添?8重量％ 甲醇鋼/甲醇溶液，再添加甲苯20.2g，將其加熱到50°C。向其中滴加丙締酸乙醋50.70g與甲 苯30. ：3g的混合溶液，在50°C攬拌1小時(shí)，再在70°C攬拌2小時(shí)，得到包含1 -(4-氯苯基川比挫 燒-3-酬的反應(yīng)混合物。在該反應(yīng)混合物中添加水30. ：3g后，進(jìn)行濃縮。在濃縮殘?jiān)刑砑訚?鹽酸58. Og，向其中W約5°C滴加將亞硝酸鋼23.12g與水46. ：3g混合而制備的水溶液。將所得 的混合物在該溫度攬拌1.5小時(shí)后，進(jìn)行過濾，將所得的固體成分用甲苯、水、庚燒與水的混 合液清洗，再用庚燒清洗，進(jìn)行干燥，得到4-氯苯基-1H-化挫-3-醇26.7g(含量：99.0重 量％ )。收率:80.7 % (4-氯苯基阱鹽酸鹽基準(zhǔn)）。
[0065] 在將混合物過濾而得的濾液中包含4-氯苯基-1H-化挫-3-醇1.81邑。
[0066] <實(shí)施例於
[0067] 將4-氯苯基阱鹽酸鹽4.Olg、甲苯16. Ig和28重量％甲醇鋼/甲醇溶液14.?混合， 在氮?dú)鈿夥障录訜岬?0°C后，滴加丙締酸乙醋6.76g與甲苯4.Og的混合溶液。將所得的混合 物在70°C攬拌2小時(shí)，得到包含1-(4-氯苯基)化挫燒-3-酬的反應(yīng)混合物。在該反應(yīng)混合物 中添加水8. Og后，進(jìn)行濃縮。向濃縮殘?jiān)性诒鋮s下添加將亞硝酸鋼3.0始與水6. Ig混合 而制備的水溶液，再添加濃鹽酸7.7g。將所得的混合物在冰冷卻下攬拌1.5小時(shí)。對(duì)所得的 反應(yīng)混合物進(jìn)行過濾，將所得的固體成分用甲苯、水、己燒清洗，再用水清洗，將所得的固體 成分干燥，得到4-氯苯基-1H-化挫-3-醇3.75g(含量:97.9重量％ )。收率:84.2% (4-氯苯基 阱鹽酸鹽基準(zhǔn)）。
[006引在將混合物過濾而得的濾液中包含4-氯苯基-1H-化挫-3-醇0.26g。
[0069] <實(shí)施例於
[0070] 將4-氯苯基阱鹽酸鹽4.OOg、庚燒12.?和28重量％甲醇鋼/甲醇溶液17.?混合， 在氮?dú)鈿夥障录訜岬?0°C后，滴加丙締酸乙醋9.Olg與庚燒8. Ig的混合溶液。將所得的混合 物在70°C攬拌1小時(shí)，添加水20mL后，在60°C進(jìn)行分液，得到包含1-( 4-氯苯基)化挫燒-3-酬 的溶液。將該溶液濃縮，得到漿料。在該漿料中添加濃鹽酸6.9g后，添加將亞硝酸鋼3.0?與 水8 . Ig混合而制備的水溶液，攬拌1.5小時(shí)。添加包含亞硝酸鋼0.76g的水溶液，攬拌30分 鐘，加入水和甲苯后，進(jìn)行過濾。將所得的固體成分用甲苯清洗，再用己燒清洗，進(jìn)行干燥， 得到4-氯苯基-1H-化挫-3-醇3.41g(含量:100重量％ )。收率:78.4% (4-氯苯基阱鹽酸鹽基 準(zhǔn))。
[0071 ] <實(shí)施例7〉
[0072] 將4-氯苯基阱鹽酸鹽60 . OOg、甲苯300g和28重量％甲醇鋼/甲醇溶液200.42g混 合，在氮?dú)鈿夥障录訜岬?0°C后，滴加丙締酸乙醋100.47g，在70°C攬拌4小時(shí)，得到包含1- (4-氯苯基川比挫燒-3-酬的混合物。在該混合物中加入水60g，進(jìn)行濃縮。在濃縮殘?jiān)刑砑?濃鹽酸125.6g，再添加33重量％亞硝酸鋼水溶液138.7g，在5 °C攬拌2小時(shí)。在所得的反應(yīng)混 合物中添加水120g，進(jìn)行過濾，將所得的固體成分用水清洗，再用甲苯清洗，進(jìn)行干燥，得到 4-氯苯基-1H-化挫-3-醇51. Ig(含量:98.9重量％ )。收率:78.2% (4-氯苯基阱鹽酸鹽基 準(zhǔn))。
[0073] 產(chǎn)業(yè)上的可利用性
[0074] 根據(jù)本發(fā)明，可W在工業(yè)上制造作為醫(yī)藥等的制造中間體有用的化挫化合物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種式（1)所示的吡唑化合物的制造方法，其包括在酸的存在下使式(2)所示的吡唑 烷化合物與亞硝酸鹽反應(yīng)的工序，式(2)中，R1表示可以具有取代基的碳數(shù)1~12的烷基、可以具有取代基的碳數(shù)3~12的 環(huán)烷基、可以具有取代基的碳數(shù)6~16的芳基或可以具有取代基的吡啶基，R2及R3分別獨(dú)立 地表示氫原子、鹵素原子、碳數(shù)1~3的烷基或碳數(shù)1~3的鹵代烷基，式(1)中，R1、!?2及R3表示與上述相同的含義。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，R2及R3均為氫原子。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，R1為可以具有選自下述組P中的1個(gè)以上取代基的 可以具有取代基的碳數(shù)6~16的芳基或可以具有選自下述組Q中的1個(gè)以上取代基的吡啶 基， 組P:鹵素原子、碳數(shù)1~6的烷氧基、碳數(shù)1~6的鹵代烷基、碳數(shù)1~6的鹵代烷氧基、硝 基及氰基， 組Q:碳數(shù)1~6的烷基、鹵素原子、碳數(shù)1~6的烷氧基、碳數(shù)1~6的鹵代烷基、碳數(shù)1~6 的鹵代烷氧基、硝基及氛基。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，R1為4-氯苯基，R2及R3均為氫原子。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制造方法，其還包括在堿的存在下使式(3)所示的肼化合物與 式(4)所示的化合物反應(yīng)而得到式(2)所示的吡唑燒化合物的工序，式(3)中，R1表示可以具有取代基的碳數(shù)1~12的烷基、可以具有取代基的碳數(shù)3~12的 環(huán)烷基、可以具有取代基的碳數(shù)6~16的芳基或可以具有取代基的P比啶基，式(4)中，Y表示碳數(shù)1~4的烷氧基，R2及R3分別獨(dú)立地表示氫原子、鹵素原子、碳數(shù)1~3 的烷基或碳數(shù)1~3的鹵代烷基。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，R2及R3均為氫原子。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，R1為可以具有選自下述組P中的1個(gè)以上取代基的 可以具有取代基的碳數(shù)6~16的芳基或可以具有選自下述組Q中的1個(gè)以上取代基的吡啶 基， 組P:鹵素原子、碳數(shù)1~6的烷氧基、碳數(shù)1~6的鹵代烷基、碳數(shù)1~6的鹵代烷氧基、硝 基及氰基， 組Q:碳數(shù)1~6的烷基、鹵素原子、碳數(shù)1~6的烷氧基、碳數(shù)1~6的鹵代烷基、碳數(shù)1~6 的鹵代烷氧基、硝基及氛基D8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，R1為4-氯苯基，R2及R3均為氫原子。
【文檔編號(hào)】C07D231/20GK106061950SQ201580009269
【公開日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2015年2月16日
【發(fā)明人】仲江康行, 宮本隆史
【申請(qǐng)人】住友化學(xué)株式會(huì)社