治療糖尿病和由其引發(fā)的并發(fā)疾病的化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一系列三芳基化合物和包含它們的組合物用于治療糖尿病和作為糖尿病后果引發(fā)的疾病狀況的用途。
【專利說明】
治療糖尿病和由其引發(fā)的并發(fā)疾病的化合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一系列化合物和包含它們的組合物用于治療糖尿病及其相關(guān)并發(fā)癥 的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是世界上最普遍的代謝疾患之一。I型糖尿病最常見于兒童和青少年，占全 部糖尿病病例的大約10 %。超過7 %的成年人受I I型糖尿病的困擾。
[0003] I型糖尿病被公認(rèn)為是一種由膜腺0細(xì)胞的大規(guī)模自身免疫破壞引起的絕對膜島 素缺乏癥。I I型糖尿病是W若干代謝缺陷為特征的，包括e細(xì)胞功能障礙與減少和外周膜 島素抵抗。
[0004] 盡管已有大量可用于改善糖尿病的藥物，不過迄今仍然沒有治愈該疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 在一種實施方式中，本發(fā)明提供在有需要的受試者中治療糖尿病或糖尿病相關(guān)并 發(fā)癥的方法，所述方法包括向該受試者給予由式I結(jié)構(gòu)代表的化合物：
[0006]
123 其中 2
[000引強(qiáng)碳、氮、憐、神、娃或錯； 3 R適R9是相同或不同的，為H、D、0H、面素、硝基、CN、臘酷氨基、酷氨基硫基、氨基、醒 基、取代的酬、-C00H、醋、S氣甲基、酷胺、取代或未取代的烷基、締基、烘基、芳基、芳基燒 基、烷基芳基、芳基橫酷基、芳基亞烷基橫酷基、烷氧基、烷基烷氧基、面代烷基、烷基面代燒 基、面代芳基、芳氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基酷氨基、芳基氨基、芳基酷氨基、 燒硫基、芳硫基、雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳 基;或者R3、R4或R?構(gòu)成稠合于主芳族環(huán)的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族環(huán)；
[0010] Rio是不存在、H、D、0H、面素、氧代、硝基、CN、臘酷氨基、酷氨基硫基、氨基、醒基、取 代的酬、-C00H、醋、=氣甲基、酷胺、取代或未取代的烷基、締基、烘基、芳基、芳基烷基、烷基 芳基、芳基橫酷基、芳基亞烷基橫酷基、烷氧基、面代烷基、面代芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、 芳氧基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基酷氨基、芳基氨基、芳基酷氨基、燒硫基、芳硫基、雜 環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基；
[0011] 或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、晶體或其任意 組合。
[0012] 在一種實施方式中，本發(fā)明提供在有需要的受試者中降低循環(huán)葡萄糖水平、減少 膜島素抵抗、刺激或增加膜島素敏感性、刺激或增加膜腺e細(xì)胞群或者刺激或增加肌酢清除 率的方法，或者在有需要的糖尿病受試者中預(yù)防或減少腎損傷的方法，所述方法包括向該 受試者給予由式I結(jié)構(gòu)代表的化合物：
[0013；
[0014] 其中
[0015] 強(qiáng)碳、氮、憐、神、娃或錯；
[0016] R適R9是相同或不同的H、D、0H、面素、硝基、CN、臘酷氨基、酷氨基硫基、氨基、醒基、 取代的酬、-C00H、醋、S氣甲基、酷胺、取代或未取代的烷基、締基、烘基、芳基、芳基烷基、燒 基芳基、芳基橫酷基、芳基亞烷基橫酷基、烷氧基、烷基烷氧基、面代烷基、烷基面代烷基、面 代芳基、芳氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基酷氨基、芳基氨基、芳基酷氨基、燒硫 基、芳硫基、雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基;或 者R3、R4或化構(gòu)成稠合于主芳族環(huán)的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族環(huán)；
[0017] Rio是不存在、H、D、0H、面素、氧代、硝基、CN、臘酷氨基、酷氨基硫基、氨基、醒基、取 代的酬、-C00H、醋、=氣甲基、酷胺、取代或未取代的烷基、締基、烘基、芳基、芳基烷基、烷基 芳基、芳基橫酷基、芳基亞烷基橫酷基、烷氧基、面代烷基、面代芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、 芳氧基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基酷氨基、芳基氨基、芳基酷氨基、燒硫基、芳硫基、雜 環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基；
[0018] 或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、晶體或其任意 組合。
[0019] 在一種實施方式中，式I結(jié)構(gòu)是由式IV結(jié)構(gòu)代表的：
[0020]
[002。 其中化、1?3、1?4、1?6、1?7、1?9和虹0是如上所述的。
[0022] #吊一釉違施方古中.古T結(jié)娩甚由古VT結(jié)構(gòu)代表的：
[002
[0024] 其中化'、化'、R4'、R6'、R7'和R9'是相同或不同的，包含面素、芳基、烷基、環(huán)烷基、雜 環(huán)烷基、烷氧基、單烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基；
[00劇化日是如上所述的。
[0026] 在另一種實施方式中，式I結(jié)構(gòu)是由式vn結(jié)構(gòu)代表的：
[0027]
[0028] 在另一種實施方式中，式I結(jié)構(gòu)是由式VI I I結(jié)構(gòu)代表的：
[0029
[0030 結(jié)構(gòu)代表的：
[0036]在另一種實施方式中，式I結(jié)構(gòu)是由式XII結(jié)構(gòu)代表的：
[0031
[0032 吉構(gòu)代表的：
[0033
[0034 結(jié)構(gòu)代表的：
[0035
[0037；
[0038： :III結(jié)構(gòu)代表的：
[0044]在另一種實施方式中，式I結(jié)構(gòu)是由式XVI結(jié)構(gòu)代表的：
[0039；
[0040： :IV結(jié)構(gòu)代表的：
[0041；
[0042： W結(jié)構(gòu)代表的：
[0043；
[00少
[0046] 在另一種實施方式中，本發(fā)明提供本文所述的方法，其中向所述受試者給予第二 種活性成分，它可用于治療糖尿病或糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。
[0047] 按照運(yùn)一方面，并且在有些實施方式中，向該受試者給予第二種活性成分，它可用 于在受試者中降低循環(huán)葡萄糖水平、減少膜島素抵抗、刺激或增加膜島素敏感性、刺激或增 加膜腺e細(xì)胞群或者刺激或增加肌酢清除率，或者在所述受試者中預(yù)防或減少腎損傷。
[004引在另一種實施方式中，本發(fā)明提供本文所述化合物或包含本文所述化合物的藥物 組合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于在有需要的受試者中降低循環(huán)葡萄糖水平、減 少膜島素抵抗、刺激或增加膜島素敏感性、刺激或增加膜腺e細(xì)胞群或者刺激或增加肌酢清 除率，或者在有需要的糖尿病受試者中預(yù)防或減少腎損傷。在有些實施方式中，所述藥物可 W進(jìn)一步包含可用于治療糖尿病或糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的第二種活性成分。在有些實施方式 中，該應(yīng)用可W包括應(yīng)用于糖尿病受試者，并且接受可用于治療糖尿病或糖尿病相關(guān)并發(fā) 癥的交替成分療法。
[0049] 附圖簡要說明
[0050] 被視為本發(fā)明的主題在說明書的結(jié)論部分有特別指出和明確聲明。不過，本發(fā)明 包括操作的組織和方法及其客體、特征和優(yōu)點在內(nèi)都可W通過參照下列詳細(xì)說明和附圖加 W充分理解，圖中：
[0051 ]圖lA:AGS-500-處理大鼠 12h禁食后血液葡萄糖水平的降低情況。八周齡Wis tar 雌性大鼠在第0'天和第15'天接受2次STZ(35mg/kg)或巧樣酸鹽緩沖液注射。開始于第4' 天，用AGS-500或DMS0處理大鼠。每隔幾天測量血液葡萄糖水平。
[0化2]圖lB:AGS-500-處理大鼠12h禁食后血液葡萄糖水平的降低情況。八周齡Wis tar 雌性大鼠在第0'天和第15'天接受2次STZ(35mg/kg)或巧樣酸鹽緩沖液注射。開始于第4' 天，用AGS-500或DMS0處理大鼠。在處死前、1化禁食后測量血液葡萄糖水平(B)。結(jié)果為平均 ±S.E. ;n = 4.**p<0.01。
[0053] 圖2A-圖2F:AGS處理小鼠與對照組隨時間變化的循環(huán)葡萄糖水平，按所示方案向 動物給藥，并且標(biāo)注了膜島素注射。
[0054] 圖2G-1和圖2G-2顯示在有或沒有膜島素的存在下，用所示方案處理受試者后的禁 食循環(huán)葡萄糖水平。
[0055] 圖3A-3E:按所示方案給藥的動物在2個月后進(jìn)行的G1T測試結(jié)果，顯示平均循環(huán)葡 萄糖水平隨時間的變化。在AGS處理小鼠中觀察到GTT巧聯(lián)有顯著改善。
[0056] 圖4A-4E:按所示方案給藥的動物在5個月后進(jìn)行的G1T測試結(jié)果，顯示平均循環(huán)葡 萄糖水平隨時間的變化。在AGS-500處理(每4她r)中在AGS處理小鼠中觀察到GTT測試有顯 著改善。GTT與非糖尿病小鼠的GIT相似，盡管血液葡萄糖水平仍然非常高。
[0化7] 圖5A-1-5A-4: AGS-500處理保存了 STZ-注射大鼠的齡田胞群。在處死后立即取出膜 腺，固定在4%福爾馬林中，包埋在石蠟中，使用特異性抗膜島素抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)和 免疫巧光染色。免疫染色顯示在非糖尿病動物中有大量的e細(xì)胞群，而在糖尿病動物中見到 有顯著的減少，且在AGS處理受試者中恢復(fù)了。
[005引 圖5B-1-5B-4和圖5C-1-5C-6:免疫巧光研究顯示AGS-500處理也保存了 STZ-注射 大鼠（5B)和小鼠（5C)的0細(xì)胞群。膜島素生成細(xì)胞染成淺灰色(原為紅色），深灰色(原為藍(lán) 色)為DAPI染色。利用"Image J"軟件測量單位面積的膜島素染色密度化-E)。結(jié)果為平均± S.E. ;n = 4.***!)<0.005。顯著性：X 10。
[0059] 圖5D(大鼠）和5E(小鼠）描繪了按所示方案處理組中單位面積的齡田胞群密度和單 位膜島面積的膜島素生成面積。
[0060] 圖6A-1-6A-5:AGS-500處理減少了用STZ處理過的離體膜島細(xì)胞的丫 -H2AX染色。 從8-10周齡ICR小鼠分離膜島。每組30只膜島，用STZ(1.5mM)和各種濃度（50nm，100nm， 250nm)的DMS0或AGS-500處理4小時。溫育4h后，將膜島用酶分離成單一細(xì)胞，細(xì)胞離屯、涂 片，用丫-H2AX特異性抗體染色(A;代表圖-丫-H2AX(淺灰色），Dapi(深灰色））。顯著性：X 60 〇
[0061] 圖7A描繪了圖6所有細(xì)胞中的染色細(xì)胞數(shù)量。結(jié)果為3次不同實驗的平均±56。卸< 0.05〇
[0062] 圖7B描繪了 AGS-500處理對膜腺0細(xì)胞活力的效果。
[0063] 圖8-1-8-5:AGS處理減少了由STZ-誘發(fā)糖尿病引發(fā)的腎損傷。腎切片的PAS染色顯 示源自經(jīng)過與未經(jīng)AGS處理的糖尿病動物的腎小球(稱為STZ或STZ-DMS0)。顯示了代表性的 切片。
[0064] 圖9描繪了 AGS處理糖尿病動物腎小球的組織病理學(xué)分析參數(shù)，與對照組比較。
[0065] 圖10描繪了在STZ-誘發(fā)糖尿病中的腎功能改善，表現(xiàn)為用AGS化合物處理的糖尿 病小鼠的肌酢清除率降低至正常水平，與對照組比較。
[0066] 圖11-1-11-6描繪了短期（2周）給予AGS化合物的受試者中的葡萄糖耐受試驗結(jié) 果，W平均循環(huán)葡萄糖水平表示，顯示出與載體處理糖尿病小鼠相比，給予運(yùn)些化合物的糖 尿病小鼠取得改善了的結(jié)果。
[0067] 圖12-1-12-6描繪了短期(2周)給予AGS化合物和膜島素(在糖尿病確立后加入)的 受試者的葡萄糖耐受試驗結(jié)果，W平均循環(huán)葡萄糖水平表示。單獨用AGS化合物處理顯示出 有類似于AGS+膜島素的結(jié)果。
[0068] 圖13-1-13-2描繪了與對照組相比糖尿病狀態(tài)下的平均循環(huán)葡萄糖水平，將短期 AGS處理與對照組相比（圖13-1)，并且進(jìn)一步與膜島素共同給藥相比（圖13-2)。
[0069] 發(fā)明詳細(xì)說明
[0070] 在下列詳細(xì)說明中，為了充分理解發(fā)明，陳述大量具體細(xì)節(jié)。不過，將為本領(lǐng)域技 術(shù)人員所理解的是，沒有運(yùn)些具體細(xì)節(jié)也可W實施本發(fā)明。在其他情形中，即使沒有詳細(xì)描 述熟知的方法、程序和組分也不難理解本發(fā)明。
[0071] 本發(fā)明在有些實施方式中設(shè)及一類新穎的=苯基化合物和包含它們的組合物治 療--尤其--糖尿病和設(shè)及糖尿病的疾病狀況的用途。
[0072] 在有些實施方式中，運(yùn)類疾病并發(fā)癥具體設(shè)及腎疾病，或者在有些實施方式中設(shè) 及糖尿病性神經(jīng)病，或者在有些實施方式中設(shè)及糖尿病性視網(wǎng)膜病。不過出于本申請的目 的，設(shè)及糖尿病的疾病狀況不設(shè)及糖尿病性皮膚病/潰瘍。
[0073] 本發(fā)明化合物:
[0074] 在一種實施方式中，本發(fā)明的方法包括使用由式I結(jié)構(gòu)代表的=苯基化合物：
[0075
[0076] 其中
[0077] 強(qiáng)碳、氮、憐、神、娃或錯；
[007引 R適R9是相同或不同的，為H、D、0H、面素、硝基、CN、臘酷氨基、酷氨基硫基、氨基、醒 基、取代的酬、-C00H、醋、S氣甲基、酷胺、取代或未取代的烷基、締基、烘基、芳基、芳基燒 基、烷基芳基、芳基橫酷基、芳基亞烷基橫酷基、烷氧基、烷基烷氧基、面代烷基、烷基面代燒 基、面代芳基、芳氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基酷氨基、芳基氨基、芳基酷氨基、 燒硫基、芳硫基、雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳 基;或者R3、R4或化構(gòu)成稠合于主芳族環(huán)的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族環(huán)；
[0079] Rio是不存在、H、D、0H、面素、氧代、硝基、CN、臘酷氨基、酷氨基硫基、氨基、醒基、取 代的酬、-C00H、醋、=氣甲基、酷胺、取代或未取代的烷基、締基、烘基、芳基、芳基烷基、烷基 芳基、芳基橫酷基、芳基亞烷基橫酷基、烷氧基、面代烷基、面代芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、 芳氧基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基酷氨基、芳基氨基、芳基酷氨基、燒硫基、芳硫基、雜 環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基；
[0080] 或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、晶體或其任意 組合，和包含它們的組合物。
[0081] 在一種實施方式中，本發(fā)明的方法包括使用由式II結(jié)構(gòu)代表的=苯基化合物： 1
[0083] 其中
[0084] Z是碳、氮、憐、神、娃或錯；
[0085] Rl、R3、R4、R6、R7和R9是相同或不同的，為H、D、0H、面素、硝基、CN、臘酷氨基、酷氨基 硫基、氨基、醒基、取代的酬、-COOH、醋、S氣甲基、酷胺、取代或未取代的烷基、締基、烘基、 芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳基橫酷基、芳基亞烷基橫酷基、烷氧基、烷基烷氧基、面代燒 基、烷基面代烷基、面代芳基、芳氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基酷氨基、芳基氨 基、芳基酷氨基、燒硫基、芳硫基、雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基 烷基、烷基雜芳基;或者R3、R4或R?構(gòu)成稠合于主芳族環(huán)的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族 環(huán)；
[0086] Rio是不存在、H、D、0H、面素、氧代、硝基、CN、臘酷氨基、酷氨基硫基、氨基、醒基、取 代的酬、-C00H、醋、=氣甲基、酷胺、取代或未取代的烷基、締基、烘基、芳基、芳基烷基、烷基 芳基、芳基橫酷基、芳基亞烷基橫酷基、烷氧基、面代烷基、面代芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、 芳氧基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基酷氨基、芳基氨基、芳基酷氨基、燒硫基、芳硫基、雜 環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基；
[0087] 或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、晶體或其任意 組合，和包含它們的組合物。
[0088] 在一種實施方式中，Z是碳。在另一種實施方式中，Rio是甲基。在另一種實施方式 中，尺1、尺3、尺4、尺6、尺7和尺9是-(邸2)。-雜環(huán)烷基，其中11在1-6之間。在另一種實施方式中，扣、 尺3、尺4、1?6、化和化是-(師)。-氨基烷基，其中11在1-6之間。在另一種實施方式中，虹、1?3、1?4、尺6、 R?和R9是-(C此)n-二烷基氨基，其中n在1-6之間。在另一種實施方式中，Ri、R3、R4、R6、IM^R9 是-(C出)n-N(C出)2,其中n在1-6之間。在另一種實施方式中，1?1、1?3、1?4、1?6、化和化是-(邸2)。- N巧t)2,其中n在1-6之間。在另一種實施方式中，虹、化、R4、R6、化和R9是-(C此)n-芳基，其中n 在1-6之間。在另一種實施方式中，扣、1?3、1?4、1?6、1?7和1?9是-(邸2)。-雜芳基，其中11在1-6之 間。在另一種實施方式中，虹、33、1?4、1?6、1^抓9是-(邸2)。-面代烷基，其中11在1-6之間。在另 一種實施方式中，虹、33、1?4、1?6、1^輒9是-(邸2)。-烷氧基，其中11在1-6之間。在另一種實施方 式中，尺1、尺3、尺4、尺6、尺7和尺9是-(邸2)。-乙氧基，其中11在1-6之間。在另一種實施方式中，扣、 R3、R4、R6、R?和化是-(C出)n-環(huán)烷基，其中n在1-6之間。
[0089] 在一種實施方式中，本發(fā)明的方法包括使用由式HI結(jié)構(gòu)代表的=苯基化合物： [0090；
1234567 其中 2
[oow] 強(qiáng)碳、氮、憐、神、娃或錯； 3 R'、r和R"'獨立地是相同或不同的，包含氨、烷基、面代烷基、烷基氨基、苯基、節(jié) 基、燒酷基、乙酷基或苯甲酯基； 4 Rl、R3、R4、R6、R7和R9是相同或不同的，為H、D、0H、面素、硝基、CN、臘酷氨基、酷氨基 5 硫基、氨基、醒基、取代的酬、-C00H、醋、S氣甲基、酷胺、取代或未取代的烷基、締基、烘基、 6 芳基、芳基烷基、烷基芳基、芳基橫酷基、芳基亞烷基橫酷基、烷氧基、烷基烷氧基、面代燒 7 基、烷基面代烷基、面代芳基、芳氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基酷氨基、芳基氨 基、芳基酷氨基、燒硫基、芳硫基、雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基 烷基、烷基雜芳基;或者R3、R4或R?構(gòu)成稠合于主芳族環(huán)的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族 環(huán)；
[0095] Rio是不存在、H、D、0H、面素、氧代、硝基、CN、臘酷氨基、酷氨基硫基、氨基、醒基、取 代的酬、-C00H、醋、=氣甲基、酷胺、取代或未取代的烷基、締基、烘基、芳基、芳基烷基、烷基 芳基、芳基橫酷基、芳基亞烷基橫酷基、烷氧基、面代烷基、面代芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、 芳氧基、單烷基氨基、二烷基氨基、烷基酷氨基、芳基氨基、芳基酷氨基、燒硫基、芳硫基、雜 環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基；
[0096] 或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、晶體或其任意 組合，和包含它們的組合物。
[0097] 在一種連脯力?式中，太發(fā)巧的力?法包括使用由式IV結(jié)構(gòu)代表的=苯基化合物：
[009引
[0099] 其中Ri、R3、R4、R6、R?、R9和Rio是如上所定義的；
[0100] 或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、晶體或其任意 組合，和包含它們的組合物。
[0101] 在一種實施方式中，本發(fā)明的方法包括使用由式V結(jié)構(gòu)代表的=苯基化合物：
[0102]
1234567 其中 2 R'、r、R"'獨立地是相同或不同的，包含氨、烷基、面代烷基、苯基、芐基、燒酷基、 乙酷基或苯甲酯基； 3
[010引扣'、1?3'、1?4'、1?6'1?7'和1?9'是相同或不同的，包含面素、芳基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)燒 基、烷氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基;扣如上所述； 4 或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、晶體或其任意 組合，和包含它們的組合物。 5 在一種實施方式中，扣'、1?3'、1?4'、1?6'1?7'和1?9'是二烷基氨基。在另一種實施方式 6 中，虹'、R3'、R4'、R6'R7'和R9'是二甲基氨基。在另一種實施方式中，Rl'、R3'、R4'、R6'R7'和R9' 7 是二乙基氨基。在另一種實施方式中，Rl'、R3'、R4'、R6'R7'和R9'是N-贓晚基。在另一種實施 方式中，Rl'、R3'、R4'、R6'R7'和R9'是N-化咯烷基。在另一種實施方式中，Rl'、R3'、R4'、R6'化' 和R9'是N-贓嗦基。在另一種實施方式中，Rl'、R3'、R4'、R6'R7'和R9'是N-贓嗦-4-甲基。在另 一種實施方式中，虹'、R3'、R4'、R6'化'和R9'是N-嗎嘟基。在另一種實施方式中，虹'、R3'、R4'、 Rs '化'和化'是乙氧基。
[0108]在一種實施方式中，本發(fā)明的方法包括使用由式VI結(jié)構(gòu)代表的=苯基化合物： [0109；
[0110] 其中扣'、1?3'、1?4'、1?6'1?7'和1?9'是相同或不同的，包含面素、芳基、烷基、環(huán)烷基、雜 環(huán)烷基、烷氧基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基或芳基氨基;Rio如上所述；
[0111] 或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、晶體或其任意 組合，和包含它們的組合物。
[0112] 在一種實施方式中，本發(fā)明的方法包括使用由式VI I結(jié)構(gòu)代表的=苯基化合物：
[0113]
[0114] 或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、晶體或其任意 組合，和包含它們的組合物。
[0115] 在一種實施方式中，本發(fā)明的方法包括使用由式VI I I結(jié)構(gòu)代表的=苯基化合 物：
[0116 12 或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、晶體或其任意 組合，和包含它們的組合物。 2 在一種實施方式中，本發(fā)明的方法包括使用由式IX結(jié)構(gòu)代表的=苯基化合物：
[0119]
[0120] 或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、晶體或其任意 組合，和包含它們的組合物。
[0121] # 一釉違施方古中.太貨巧的方法包括使用由式X結(jié)構(gòu)代表的S苯基化合物：
[0122]
123456
或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、晶體或其任意 組合，和包含它們的組合物。 2 在一種實施方式中，本發(fā)明的方法包括使用由式XI結(jié)構(gòu)代表的=苯基化合物： 3 4
[01 %] ]^有開化T伴、巧子KI巧叉的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、晶體或其任意 5 組合，和包含它們的組合物。 6
[0127]在一種實施方式中，本發(fā)明的方法包括使用由式XI I結(jié)構(gòu)代表的=苯基化合物：
[012
[0129] 或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、晶體或其任意 組合，和包含它們的組合物。
[0130] 在一種實施方式中，本發(fā)明的方法包括使用由式XI I I結(jié)構(gòu)代表的=苯基化合 物：
[0131
[0132] 或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、晶體或其任意 組合，和包含它們的組合物。
[0133] 在另一種實施方式中，式I結(jié)構(gòu)是由式XIV結(jié)構(gòu)代表的：
[013
12 或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、晶體或其任意 組合，和包含它們的組合物。 2 在另一種實施方式中，式I結(jié)構(gòu)是由式XV結(jié)構(gòu)代表的：
[0137]
[0138] 或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、晶體或其任意 組合，和包含它們的組合物。
[0139] 在屏一種連脯力?式中，式T結(jié)構(gòu)是由式XVT結(jié)構(gòu)巧表的：
[0140
[0141] 或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、晶體或其任意 組合，和包含它們的組合物。
[0142] 術(shù)語"烷基"在一種實施方式中表示飽和的脂族控，包括直鏈、支鏈和環(huán)狀的烷基。 在一種實施方式中，烷基具有1-12個碳。在另一種實施方式中，烷基具有1-7個碳。在另一 種實施方式中，烷基具有1-6個碳。在另一種實施方式中，烷基具有1-7個碳。在另一種實 施方式中，烷基具有2-6個碳。在另一種實施方式中，烷基具有1-7個碳。在另一種實施方 式中，烷基具有2-8個碳。在另一種實施方式中，烷基具有3-6個碳。在另一種實施方式中， 烷基具有3-7個碳。在另一種實施方式中，烷基具有1-4個碳。在另一種實施方式中，支鏈 烷基是被1至5個碳的烷基側(cè)鏈取代的烷基。在另一種實施方式中，支鏈烷基是被1至5個碳 的面代烷基側(cè)鏈取代的烷基。烷基可W是未取代的，或者被面素、面代烷基、徑基、烷氧基、 幾基、酷氨基、烷基酷氨基、二烷基酷氨基、硝基、氯基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、簇 基、硫代和/或硫代烷基取代。
[0143] "締基"在一種實施方式中表示不飽和的控，包括具有一條或多條雙鍵的直鏈、支 鏈和環(huán)狀基團(tuán)。締基可W具有一條雙鍵、兩條雙鍵、=條雙鍵等。在另一種實施方式中，締基 具有2-12個碳。在另一種實施方式中，締基具有2-6個碳。在另一種實施方式中，締基具有 2-4個碳。在另一種實施方式中，締基是乙締基(CH = CH2)。締基的實例有乙締基、丙締基、 下締基、環(huán)己締基等。締基可W是未取代的，或者被面素、徑基、烷氧基、幾基、酷氨基、烷基 酷氨基、二烷基酷氨基、硝基、氯基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、簇基、硫代和/或硫代燒 基取代。
[0144] "烘基"在一種實施方式中表示不飽和的控，包括具有一條或多條皇鍵的直鏈、支 鏈和環(huán)狀基團(tuán)。烘基可w具有一條皇鍵、兩條皇鍵、=條皇鍵等。在另一種實施方式中，烘基 具有2-12個碳。在另一種實施方式中，烘基具有2-6個碳。在另一種實施方式中，烘基具有 2-4個碳。在另一種實施方式中，烘基是乙烘基(-CH^C此）。烘基的實例有乙烘基、丙烘基、 下烘基、環(huán)己烘基等。烘基可W是未取代的，或者被面素、徑基、烷氧基、幾基、酷氨基、烷基 酷氨基、二烷基酷氨基、硝基、氯基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、簇基、硫代和/或硫代燒 基取代。
[0145] "烷氧基"在另一種實施方式中表示如上所定義的烷基，它與氧連接。烷氧基的實 例有乙氧基、丙氧基、叔下氧基等。
[0146] "面代烷基"在一種實施方式中表示如上所定義的烷基，它被一個或多個面素原子 取代，例如F、Cl、Br或I。
[0147] "芳基"在另一種實施方式中表示具有至少一個碳環(huán)芳族基團(tuán)或雜環(huán)芳族基團(tuán)的 芳族基團(tuán)，它可W是未取代的，或者被一個或多個選自如下的基團(tuán)取代：面素、面代烷基、徑 基、烷氧基、幾基、酷氨基、烷基酷氨基、二烷基酷氨基、硝基、氯基、氨基、單烷基氨基、二燒 基氨基、簇基、硫代或硫代烷基。在另一種實施方式中，芳基在4-12-元環(huán)之間。在另一種實 施方式中，芳基在6-18-元環(huán)之間。在另一種實施方式中，芳基在4-8-元環(huán)之間。在另一種 實施方式中，芳基是6-元環(huán)。在另一種實施方式中，芳基是由2-3個環(huán)構(gòu)成的稠合環(huán)系。芳 基環(huán)的非限制性實例有苯基、糞基、郵喃基、郵咯基、郵嗦基、喀晚基、郵挫基、郵晚基、巧喃 基、嚷吩基、嚷挫基、咪挫基、異嗯挫基等。
[0148] "雜芳基"在另一種實施方式中表示具有至少一個雜環(huán)芳族基團(tuán)的芳族基團(tuán)，它可 W是未取代的，或者被一個或多個選自如下的基團(tuán)取代：面素、面代烷基、徑基、烷氧基、幾 基、酷氨基、烷基酷氨基、二烷基酷氨基、硝基、氯基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、簇基、 硫代或硫代烷基。在另一種實施方式中，雜芳基在4-12-元環(huán)之間。在另一種實施方式中， 雜芳基在6-18-元環(huán)之間。在另一種實施方式中，雜芳基在4-8-元環(huán)之間。在另一種實施 方式中，雜芳基是6-元環(huán)。在另一種實施方式中，雜芳基是由2-3個環(huán)構(gòu)成的稠合環(huán)系。雜 芳基的非限制性實例有化咯基、嚷吩基、嚷挫基、苯并嚷吩基、糞并嚷吩基、嚷嶺基、異嚷挫 基、巧喃基、巧咱基、異苯并巧喃基、化喃基、色締基、咕噸基、苯氧基黃嚷嶺基、嗎I噪基、異嗎I 噪基、嗎I嗦基、異嗎I嗦基、苯并嚷吩基、嗯挫基、異嗯挫基、化挫基、化晚基、化嗦基、喀晚基、 化嗦基等。
[0149] "徑基"在一種實施方式中指0H基團(tuán)。在有些實施方式中，若本發(fā)明化合物的Ri、R2 或R3是OR,貝化不是OH。
[0150] 在一種實施方式中，術(shù)語"面代"表示，面素，例如F、Cl、Br或I。
[0151] 在另一種實施方式中，術(shù)語"酪"表示苯的醇(0H)衍生物。
[0152] "氨基"在一種實施方式中表示通過單鍵連接于氨原子、如上所述的烷基、締基或 芳基或其組合的氮原子。氨基的非限制性實例有畑2、N(Me)2、N脅)2、的化)2等。
[0153] "環(huán)烷基"在一種實施方式中表示包含碳和氨原子的非芳族單環(huán)或多環(huán)的環(huán)。環(huán)燒 基可W在環(huán)中具有一條或多條碳-碳雙鍵，只要該環(huán)不因它們的存在而被賦予芳香性。環(huán)燒 基的實例包括但不限于(C3-C7)環(huán)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基;飽和 的環(huán)狀與二環(huán)祗類和(C3-C7)環(huán)締基，例如環(huán)丙締基、環(huán)下締基、環(huán)戊締基、環(huán)己締基和環(huán)庚 締基；不飽和的環(huán)狀與二環(huán)祗類。優(yōu)選地，環(huán)烷基是單環(huán)的環(huán)，或者與除了碳原子W外還包 含硫、氧、氮或其任意組合作為一部分的環(huán)結(jié)構(gòu)形成二環(huán)。在另一種實施方式中，環(huán)烷基是 3-12-元環(huán)。在另一種實施方式中，環(huán)烷基是6-元環(huán)。在另一種實施方式中，環(huán)烷基是5-7- 元環(huán)。在另一種實施方式中，環(huán)烷基是4-8-元環(huán)。在另一種實施方式中，環(huán)烷基可W是未取 代的，或者被面素、面代烷基、徑基、烷氧基、幾基、酷氨基、烷基酷氨基、二烷基酷氨基、氯 基、硝基、C0抽、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、簇基、硫代和/或硫代烷基取代。
[0154] "雜環(huán)烷基"在一種實施方式中表示含碳非芳族的單環(huán)或多環(huán)的環(huán)，除了碳W外還 包含硫、憐、氧或氮作為環(huán)的一部分。雜環(huán)烷基可W在環(huán)中具有一條或多條雙鍵，只要該環(huán) 不因它們的存在而被賦予芳香性。雜環(huán)烷基的實例包括但不限于贓晚、贓嗦、化喃、嗎嘟。優(yōu) 選地，雜環(huán)烷基是單環(huán)的環(huán)，或者與除了碳原子W外還包含硫、氧、氮或其任意組合作為一 部分的環(huán)結(jié)構(gòu)形成二環(huán)。在另一種實施方式中，雜環(huán)烷基是3-12-元環(huán)。在另一種實施方式 中，雜環(huán)烷基是6-元環(huán)。在另一種實施方式中，雜環(huán)烷基是5-7-元環(huán)。在另一種實施方式 中，雜環(huán)烷基是4-8-元環(huán)。在另一種實施方式中，雜環(huán)烷基可W是未取代的，或者被面素、 面代烷基、徑基、烷氧基、幾基、酷氨基、烷基酷氨基、二烷基酷氨基、氯基、硝基、C02H、氨基、 單烷基氨基、二烷基氨基、簇基、硫代和/或硫代烷基取代。在另一種實施方式中，雜環(huán)烷基 是環(huán)脈、咪挫嘟基、咪挫烷基、化咯嘟基、化咯烷基、嗯挫嘟基、異嗯挫嘟基、嗯挫烷基、嗯挫 燒酬基、異嗯挫燒酬基、化挫嘟基、化挫烷基、贓晚基、贓嗦基、嗎嘟基。
[0155] 術(shù)語"烷基烷氧基"、"烷基面代烷基"、"烷基芳基"、"烷基環(huán)烷基"、"烷基雜環(huán)燒 基"、"烷基雜芳基"和"烷基氨基"在一種實施方式中表示如上所定義的烷基，分別與燒氧 基、面代烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、雜芳基或氨基連接。烷氧基、面代烷基、芳基、環(huán)燒 基、雜環(huán)烷基、雜芳基或氨基是如上文所定義的。實例包括但不限于C此-0Et、C此-N-贓晚、 CH2-N-贓嗦、CH2-N(Me) 2等。
[0156] 在另一種實施方式中，式I-IV稠合雜環(huán)烷基與主芳族環(huán)構(gòu)成苯基化咯燒酬基團(tuán)。 在另一種實施方式中，式I-IV稠合芳基與主芳族環(huán)構(gòu)成糞基團(tuán)。式I-IV稠合雜芳基與主 芳族環(huán)構(gòu)成哇嘟或異哇嘟基團(tuán)。
[0157] 在一種實施方式中，本發(fā)明提供本文所述化合物和/或它的類似物、衍生物、異構(gòu) 體、代謝物、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、前藥、多晶型、雜質(zhì)或晶體或 其組合的用途。
[0158] 在一種實施方式中，術(shù)語"異構(gòu)體"包括但不限于旋光異構(gòu)體與類似物、結(jié)構(gòu)異構(gòu) 體與類似物、構(gòu)象異構(gòu)體與類似物等。
[0159] 在一種實施方式中，術(shù)語"異構(gòu)體"意在涵蓋=苯基化合物的旋光異構(gòu)體。所要理 解的是，本發(fā)明涵蓋任意外消旋的、旋光活性的、多晶型的或立體異構(gòu)的形式或者其混合 物，運(yùn)些形式具備本文所述可用于治療端粒酶表達(dá)和/或活性條件的性質(zhì)。在一種實施方式 中，=苯基化合物是純的(R)-異構(gòu)體。在另一種實施方式中，=苯基化合物是純的（S)-異構(gòu) 體。在另一種實施方式中，=苯基化合物是(R)與（S)異構(gòu)體的混合物。在另一種實施方式 中，=苯基化合物是包含等量(R)與（S)異構(gòu)體的外消旋混合物。本領(lǐng)域熟知如何制備旋光 活性形式(例如，借助重結(jié)晶技術(shù)拆分外消旋形式，從旋光活性原料合成，手性合成，或者利 用手性固定相的色譜分離）。
[0160] 本發(fā)明包括本發(fā)明化合物的"藥學(xué)上可接受的鹽"，在一種實施方式中，它可W生 成堿金屬鹽W及游離酸或游離堿的加成鹽。適合于本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的酸加成 鹽可w從無機(jī)酸或有機(jī)酸制備。在一種實施方式中，無機(jī)酸的實例有氨氯酸、氨漠酸、氨艦 酸、硝酸、碳酸、硫酸和憐酸。在一種實施方式中，有機(jī)酸可W選自脂族、環(huán)脂族、芳族、芳脂 族、雜環(huán)、簇酸和橫酸類有機(jī)酸，其實例有甲酸、乙酸、丙酸、班巧酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳 酸、蘋果酸、酒石酸、巧樣酸、抗壞血酸、葡萄糖醒酸、馬來酸、富馬酸、丙酬酸、天冬氨酸、谷 氨酸、苯甲酸、氨茵酸、草酸、對-甲苯橫酸、甲橫酸、水楊酸、對-?基苯甲酸、苯基乙酸、扁桃 酸、撲酸、甲橫酸、乙橫酸、苯橫酸、橫胺酸、硬脂酸、環(huán)己氨基橫酸、藻酸、半乳糖醒酸。在一 種實施方式中，適合于本發(fā)明化合物的藥學(xué)上可接受的堿加成鹽包括由侶、巧、裡、儀、鐘、 鋼和鋒制成的金屬鹽，或者由N，N/-二芐基乙二胺、膽堿、氯普魯卡因、二乙醇胺、乙二胺、甲 葡胺(N-甲基葡糖胺)和普魯卡因制成的有機(jī)鹽。所有運(yùn)些鹽都可W借助常規(guī)手段從相應(yīng)的 化合物制備。
[0161] 在其他實施方式中，藥學(xué)上可接受的鹽可W從酪化合物用無機(jī)堿處理制備，例如 氨氧化鋼。在另一種實施方式中，酪化合物的醋可W用脂族和芳族簇酸制備，例如乙酸和苯 甲酸醋。
[0162] 本發(fā)明也包括本文所述化合物的氨基取代基的N-氧化物的用途。
[0163] 本發(fā)明提供本文所述化合物的衍生物的用途。在一種實施方式中，"衍生物"包括 但不限于酸衍生物、酸衍生物、酷胺衍生物、醋衍生物等。在另一種實施方式中，本發(fā)明進(jìn)一 步包括本文所述化合物的水合物的用途。在一種實施方式中，"水合物"包括但不限于半水 合物、一水合物、二水合物、=水合物等。
[0164] 本發(fā)明化合物可W借助任意已知方法制備，例如美國專利申請No. 12/602,632、美 國專利申請No. 12/602，956或PCT國際申請公開No. W0/2008/149346所述，各自全文結(jié)合在 此作為參考。
[0165] 本發(fā)明在其他實施方式中提供本文所述化合物的代謝物的用途。在一種實施方式 中，"代謝物"表示通過新陳代謝或一個代謝過程從另一物質(zhì)生成的任意物質(zhì)。
[0166] 本發(fā)明在其他實施方式中提供本文所述化合物的藥物產(chǎn)物的用途。術(shù)語"藥物產(chǎn) 物"在其他實施方式中表示適合于藥物用途的組合物(藥物組合物），例如本文所述。
[0167] 在有些實施方式中，本發(fā)明提供包含本發(fā)明化合物的組合物或者本發(fā)明化合物的 用途，用于治療糖尿病或由糖尿病引起的疾病并發(fā)癥。
[0168] 在一種實施方式中，本發(fā)明提供使用本文所述本發(fā)明化合物或包含它們的組合物 的治療方法。在有些實施方式中，本發(fā)明提供使用本發(fā)明化合物治療所示疾病、疾患或病癥 的方法，包括使用包含它們的組合物。
[0169] 在一種實施方式中，術(shù)語"治療"包括預(yù)防性W及疾患緩解性處理。術(shù)語"減少"、 "阻止"和"抑制"具有它們公認(rèn)的含義，即減小、或者在另一種實施方式中的降低、或者在另 一種實施方式中的延緩、或者在另一種實施方式中的減少疾病、疾患或病癥的發(fā)生、嚴(yán)重性 或發(fā)病機(jī)理。在一種實施方式中，術(shù)語治療表示與疾病、疾患或病癥有關(guān)的癥狀的延緩進(jìn) 展、延長緩解、減少發(fā)生或改善。在一種實施方式中，術(shù)語"治療"、"減少"、"阻止"或"抑制" 表示與所示疾病、疾患或病癥有關(guān)的發(fā)病率、死亡率或其組合的減少。在一種實施方式中， 術(shù)語"進(jìn)展"表示范圍或嚴(yán)重性增加、發(fā)展、增長或變得更差。術(shù)語"復(fù)發(fā)"在另一種實施方式 中表示疾病在緩解之后的反復(fù)。在一種實施方式中，本發(fā)明的治療方法減少疾病的嚴(yán)重性 或在另一種實施方式中的與疾病有關(guān)的癥狀，或者在另一種實施方式中減少在疾病期間表 達(dá)的生物標(biāo)記的數(shù)量。
[0170] 在一種實施方式中，術(shù)語"治療"和它所包括的方面表示給藥至患有所示疾病、疾 患或病癥的受試者，或者在有些實施方式中至有傾向罹患所示疾病、疾患或病癥的受試者。 術(shù)語"有傾向罹患"被認(rèn)為尤其表示一種遺傳屬性或家族關(guān)系，它與所示疾病的發(fā)生率、嚴(yán) 重性等的趨勢或統(tǒng)計學(xué)增加有關(guān)。在有些實施方式中，術(shù)語"有傾向罹患"被認(rèn)為尤其表示 與所示疾病危險增加有關(guān)的生活方式。在有些實施方式中，術(shù)語"有傾向罹患"被認(rèn)為尤其 表示與所示疾病有關(guān)的生物標(biāo)記的存在，例如在癌癥中，術(shù)語"有傾向罹患"癌癥可W包含 所示癌癥的癌前期前體的存在。
[0171] 在有些實施方式中，術(shù)語"減少發(fā)病機(jī)理"被理解為涵蓋減少與特定疾病、疾患或 病癥有關(guān)的組織損傷或器官損傷。在另一種實施方式中，術(shù)語"減少發(fā)病機(jī)理"被理解為涵 蓋減少有關(guān)疾病、疾患或病癥的發(fā)生或嚴(yán)重性。在另一種實施方式中，術(shù)語"減少發(fā)病機(jī)理" 被理解為涵蓋減少所示疾病、疾患或病癥或者有關(guān)癥狀的數(shù)量。
[0172] 術(shù)語"給藥"在另一種實施方式中表示使受試者接觸本發(fā)明化合物。給藥可W在體 外完成，也就是在試管中，或者在體內(nèi)完成，也就是在活的生物體、例如人的細(xì)胞或組織中。 在一種實施方式中，本發(fā)明涵蓋向受試者給予本發(fā)明化合物。
[017引藥物組合物
[0174] 在有些實施方式中，本發(fā)明提供使用方法，包括給予包含所述化合物的組合物。本 文所用的"藥物組合物"表示"治療上有效量"的活性成分、即本發(fā)明化合物，W及藥學(xué)上可 接受的載體或稀釋劑。本文所用的"治療上有效量"表示為既定條件和給藥方案提供治療效 果的量。
[0175] 在有些實施方式中，本發(fā)明提供組合物，可W包含至少一種本文所述任意形式或 實施方式的本發(fā)明化合物。在有些實施方式中，術(shù)語"一種"被理解為涵蓋單一或多個指示 物。在有些實施方式中，術(shù)語"一種"表示至少一種。
[0176] 在有些實施方式中，任意本發(fā)明組合物將由本文所述任意形式或?qū)嵤┓绞降谋景l(fā) 明化合物組成。在有些實施方式中，本發(fā)明組合物將主要由本文所述任意形式或?qū)嵤┓绞?的本發(fā)明化合物組成。
[0177] 在有些實施方式中，術(shù)語"包含"表示包括所示活性成分，例如本發(fā)明化合物，W及 包括其他活性成分，和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、軟化劑、穩(wěn)定劑等，運(yùn)是藥學(xué)工業(yè)已知 的。在有些實施方式中，任意本發(fā)明組合物將包含本文所述任意形式或?qū)嵤┓绞降氖絀- XVI化合物。在有些實施方式中，任意本發(fā)明組合物將由本文所述任意形式或?qū)嵤┓绞降氖?I一XVI化合物組成。在有些實施方式中，本發(fā)明組合物將主要由本文所述任意形式或?qū)嵤?方式的本發(fā)明化合物組成。在有些實施方式中，術(shù)語"包含"表示包括所示活性成分，例如本 發(fā)明化合物，W及包括其他活性成分，和藥學(xué)上可接受的載體、賦形劑、軟化劑、穩(wěn)定劑等， 運(yùn)是藥學(xué)工業(yè)已知的。在有些實施方式中，術(shù)語"主要由……組成"表示運(yùn)樣一種組合物，它 的唯一活性成分是所示活性成分，不過還可W包括其他化合物，它們使制劑穩(wěn)定、防腐等， 但是不直接參與所示活性成分的治療效果。在有些實施方式中，術(shù)語"主要由……組成"表 示運(yùn)樣一種組合物，它的唯一具有相當(dāng)?shù)淖饔媚Ｊ交蛳喈?dāng)?shù)姆肿幽繕?biāo)的活性成分是所示活 性成分，不過還可W滲入其他活性成分，運(yùn)類第二活性成分作用于不同的目標(biāo)或者發(fā)揮治 標(biāo)性能。在有些實施方式中，術(shù)語"主要由……組成"可W表示促進(jìn)活性成分釋放的組分。在 有些實施方式中，術(shù)語"由……組成"表示運(yùn)樣一種組合物，它含有本文所述化合物作為唯 一活性成分，和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
[0178] 在另一種實施方式中，本發(fā)明提供組合物，包含本文所述的本發(fā)明化合物或者它 的前藥、類似物、異構(gòu)體、代謝物、衍生物、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、多晶型、晶體、雜 質(zhì)、N-氧化物、醋、水合物或其任意組合和適合的載體或稀釋劑。
[0179] 活性組分可W作為中性的藥學(xué)上可接受的鹽形式配制成制劑。藥學(xué)上可接受的鹽 包括酸加成鹽，它是與無機(jī)酸生成的，例如氨氯酸或憐酸，或者有機(jī)酸，例如乙酸、草酸、酒 石酸、扁桃酸等。從游離簇基生成的鹽也可W從無機(jī)堿衍生而來，例如鋼、鐘、錠、巧或鐵的 氨氧化物，W及有機(jī)堿，例如異丙胺三甲胺、2-乙氨基乙醇、組胺、普魯卡因等。
[0180] 含有本發(fā)明化合物的藥物組合物可W借助本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任意方法向受 試者給藥，例如日服、腸胃外、血管內(nèi)、癌旁、跨膜、透皮、肌內(nèi)、鼻內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮內(nèi)、皮下、舌 下、腹膜內(nèi)、屯、室內(nèi)、煩內(nèi)、陰道內(nèi)、吸入、直腸、瘤內(nèi)，或者借助能夠遞送重組病毒/組合物至 組織的裝置(例如針頭或?qū)Ч埽?。作為替代選擇，粘膜細(xì)胞用藥、皮膚或眼部用藥可能需要局 部給藥。另一種給藥方法是經(jīng)由吸入或氣霧劑。
[0181] 本發(fā)明組合物在一種實施方式中被配制成口服遞送，其中活性化合物可W滲有賦 形劑，W可吸收片、頰含片、含片、膠囊、馳劑、混懸液、糖漿、懦米紙囊劑等形式使用。片劑、 含片、丸劑、膠囊等還可W含有如下:粘合劑，例如黃著膠、阿拉伯膠、玉米淀粉或明膠;賦形 劑，例如憐酸二巧；崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴馨淀粉、藻酸等；潤滑劑，例如硬脂酸儀;可 W加入甜味劑，例如薦糖、乳糖或糖精，或者矯味劑，例如薄荷油、冬青油或樓桃香精。若劑 量單元形式為膠囊，除了上述類型的原料W外，它還可W含有液體載體?？蒞存在各種其他 原料，作為包衣或者修飾劑量單元的物理形狀。例如，片劑、丸劑或膠囊可W包有蟲膠、糖或 此二者。糖漿或馳劑可W含有活性化合物、作為甜味劑的薦糖、作為防腐劑的對徑基苯甲酸 甲醋與丙醋、色素和矯味劑，例如樓桃或橘子香精。另外，活性化合物可W被滲入到持續(xù)釋 放、脈沖釋放、控制釋放或延緩釋放的配制劑和制劑中。
[0182] 在另一種實施方式中，本發(fā)明組合物包含一種或多種藥學(xué)上可接受的載體原料。
[0183] 在一種實施方式中，用在運(yùn)類組合物中的載體是生物相容性的，在另一種實施方 式中是可生物降解的。在其他實施方式中，制劑可W提供相對恒定水平的一種活性組分釋 放。不過在其他實施方式中，可能需要更快速的給藥后立即釋放。在其他實施方式中，活性 化合物的釋放可W是事件觸發(fā)的。觸發(fā)活性化合物釋放的事件可W在一種實施方式中是相 同的，或者在另一種實施方式中是不同的。觸發(fā)活性組分釋放的事件可W是暴露于在一種 實施方式中的水分、在另一種實施方式中的更低pH或者在另一種實施方式中的溫度闊值。 利用已知技術(shù)，運(yùn)類組合物的配方完全在本領(lǐng)域普通技術(shù)人員的水平內(nèi)。可用在運(yùn)方面的 說明性載體包括聚乙丙交醋、聚丙締酸醋、膠乳、淀粉、纖維素、右旋糖酢等的微粒。其他說 明性的緩釋載體包括超分子生物載體，包含一個非液體親水性內(nèi)核(例如交聯(lián)的多糖或低 聚糖），和可選的一個外層，包含兩親性化合物，例如憐脂。在持續(xù)釋放制劑內(nèi)含有活性化合 物的量在一種實施方式中取決于給藥部位、釋放的速率和預(yù)期持續(xù)時間、和所要治療、阻止 或抑制的病癥的屬性。
[0184] 在一種實施方式中需要W腸胃外、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)或者甚至腹膜內(nèi)的方式遞送如本 文公開的組合物。運(yùn)類途徑是技術(shù)人員熟知的，有些進(jìn)一步描述于例如美國專利No. 5,543， 158、美國專利齡.5,641，515和美國專利齡.5,399,363，均完全結(jié)合在此作為參考。在某些 實施方式中，可W制備活性化合物作為游離堿或藥學(xué)上可接受的鹽的水溶液，適當(dāng)混合有 表面活性劑，例如徑丙基纖維素。還可W制備在甘油、液體聚乙二醇及其混合物和油中的分 散系。它必須適合于生產(chǎn)和膽存的條件，并且必須防止被微生物污染，例如細(xì)菌和真菌。
[0185] 在另一種實施方式中，將優(yōu)選地包括等滲劑，例如糖或氯化鋼。在其他實施方式 中，可注射組合物將需要延長吸收。在組合物中使用延遲吸收的成分能夠?qū)崿F(xiàn)可注射組合 物的延長吸收，例如單硬脂酸侶和明膠。
[0186] 腸胃外載體在某些實施方式中包括氯化鋼溶液、林格氏右旋糖、右旋糖與氯化鋼、 乳酸林格氏液和不揮發(fā)性油。靜脈內(nèi)載體包括體液與營養(yǎng)補(bǔ)充液，電解質(zhì)補(bǔ)充液，例如基于 林格氏右旋糖的那些等。還可W存在防腐劑和其他添加劑，例如抗微生物劑、抗氧化劑、整 理劑、惰性氣體等。
[0187] 在有些實施方式中，本發(fā)明化合物可W按各種劑量向受試者給藥，在一種實施方 式中，受試者為人。在一種實施方式中，本發(fā)明化合物的給藥劑量為0. l-200mg每天。在一種 實施方式中，本發(fā)明化合物的給藥劑量為0.1-lOmg，或者在另一種實施方式中，0 . l-25mg， 或者在另一種實施方式中，0.1-50mg，或者在另一種實施方式中，0.3-15mg，或者在另一種 實施方式中，0.3-30mg，或者在另一種實施方式中，0.5-25mg，或者在另一種實施方式中， 0.5-50mg，或者在另一種實施方式中，0.75-15mg，或者在另一種實施方式中，0.75-60mg，或 者在另一種實施方式中，l-5mg，或者在另一種實施方式中，l-20mg，或者在另一種實施方式 中，3-15mg，或者在另一種實施方式中，l-30mg，或者在另一種實施方式中，30-50mg，或者在 另一種實施方式中，30-75mg，或者在另一種實施方式中，100-2000mg。在有些實施方式中， 本發(fā)明化合物可W按不同的劑量給藥，因時間、或疾病/癥狀/病癥嚴(yán)重性、或年齡、或者其 他因素而異，運(yùn)將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會。
[0188] 本發(fā)明化合物可W按各種劑量給藥。在一種實施方式中，本發(fā)明化合物的給藥劑 量為Img。在另一種實施方式中，本發(fā)明化合物的給藥劑量為5mg，或者在另一種實施方式 中，3mg，或者在另一種實施方式中，lOmg，或者在另一種實施方式中，15mg，或者在另一種實 施方式中，20mg，或者在另一種實施方式中，25mg，或者在另一種實施方式中，30mg，或者在 另一種實施方式中，35mg，或者在另一種實施方式中，40mg，或者在另一種實施方式中， 45mg，或者在另一種實施方式中，50mg，或者在另一種實施方式中，55mg，或者在另一種實施 方式中，60mg，或者在另一種實施方式中，65mg，或者在另一種實施方式中，70mg，或者在另 一種實施方式中，75mg，或者在另一種實施方式中，80mg，或者在另一種實施方式中，85mg， 或者在另一種實施方式中，90mg，或者在另一種實施方式中，95mg，或者在另一種實施方式 中，lOOmg。
[0189] 盡管本發(fā)明化合物可W作為單一活性藥物成分給藥，它們也可W與一種或多種其 他化合物聯(lián)合使用，和/或與其他用于治療和/或預(yù)防疾病、疾患和/或病癥的成分聯(lián)合使 用，運(yùn)將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解。在另一種實施方式中，本發(fā)明化合物可W與一種或多種 運(yùn)類成分先后給藥，W提供持續(xù)的治療和預(yù)防效果。在另一種實施方式中，化合物可W經(jīng)由 不同的途徑、在不同的時間或其組合而給藥。
[0190] 另外，本發(fā)明化合物可W單獨或者與其他模式聯(lián)合用于預(yù)防或治療病癥、疾病或 疾患。在有些實施方式中，運(yùn)類其他治療模式可W非限制性地包括手術(shù)、放射、激素補(bǔ)充、飲 食調(diào)節(jié)、傷口清創(chuàng)等，運(yùn)對所治療的病癥而言是恰當(dāng)?shù)?。運(yùn)些可w先后進(jìn)行(例如在手術(shù)或 放射之后用本發(fā)明化合物處理)或者聯(lián)合進(jìn)行(例如除了飲食方案W外）。
[0191] 附加活性成分一般可W采用的治療量如P肌SICIANS'DESK REFERENCE(PDR)第53 版（1999)所示，或者運(yùn)類治療有用量將為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知曉。本發(fā)明化合物和其 他治療活性成分可W按所推薦的最大臨床劑量或更低劑量給藥?？蒞調(diào)整本發(fā)明組合物中 活性化合物的劑量水平，W獲得所需的治療響應(yīng)，運(yùn)取決于給藥途徑、疾病嚴(yán)重性和患者響 應(yīng)。聯(lián)合給藥可W作為單獨的組合物或者作為含有兩種成分的單一劑型。當(dāng)聯(lián)合給藥時，治 療成分可W配制成單獨的組合物，在同一時間或不同時間給藥，或者治療成分可W作為單 一組合物給藥。
[0192] 藥物組合物可W包含單獨的本發(fā)明化合物，或者可W進(jìn)一步包括藥學(xué)上可接受的 載體，并且可W是固體或液體形式，例如片劑、粉劑、膠囊、小球、溶液、混懸液、馳劑、乳液、 凝膠、霜劑或栓劑，包括直腸和尿道栓劑。藥學(xué)上可接受的載體包括樹膠、淀粉、糖、纖維素 材料和它們的混合物。含有本發(fā)明化合物的藥物配制劑向受試者給藥可W借助例如小球 (彈丸劑）的皮下植入;在進(jìn)一步的實施方式中，小球提供本發(fā)明化合物經(jīng)過一段時間的控 制釋放。配制劑給藥也可W借助液體配制劑的靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)或肌內(nèi)注射，或者液體或固體 配制劑的口服給藥，或者局部應(yīng)用。給藥也可W利用直腸栓劑或尿道栓劑來完成。藥物組合 物也可W是一種腸胃外制劑;在一種實施方式中，制劑包含一種脂質(zhì)體，它包括本發(fā)明化合 物的復(fù)合物。
[0193] 本發(fā)明的藥物組合物可W借助已知的溶解、混合、造?；驂浩に囍苽?。就口服給 藥而言，將本發(fā)明化合物或它們生理學(xué)上可耐受的衍生物、例如鹽、醋、N-氧化物等與習(xí)慣 用于此目的的添加劑混合，例如載體、穩(wěn)定劑或惰性稀釋劑，再借助慣用方法轉(zhuǎn)化為適合于 給藥的形式，例如片劑、包衣片、硬或軟明膠膠囊、水性、醇性或油性溶液。適合的惰性載體 的實例有常規(guī)的片劑基質(zhì)，例如乳糖、薦糖或玉米淀粉，聯(lián)合有粘合劑，象阿拉伯膠、玉米淀 粉、明膠，或者崩解劑，例如玉米淀粉、馬鈴馨淀粉、藻酸，或者潤滑劑，例如硬脂酸或硬脂酸 儀。適合的油性載體或溶劑的實例有植物或動物油，例如葵花油或魚肝油。配制劑可W被加 工成干顆粒和濕顆粒。就腸胃外給藥而言（皮下、靜脈內(nèi)、動脈內(nèi)或肌內(nèi)注射），將本發(fā)明化 合物或它們生理學(xué)上可耐受的衍生物、例如鹽、醋、N-氧化物等轉(zhuǎn)化為溶液、混懸液或乳液， 如果需要的話使用習(xí)慣和適合用于此目的的物質(zhì)，例如增溶劑或其他輔助劑。實例有:無菌 液體，例如水和油，加入有或不加入表面活性劑和其他藥學(xué)上可接受的佐劑。說明性的油是 石油、動物、植物或合成來源的那些，例如花生油、大豆油或礦物油。一般而言，水、鹽水、水 性右旋糖與相關(guān)糖溶液和二醇類，例如丙二醇或聚乙二醇，是優(yōu)選的液體載體，特別是對于 可注射溶液而言。
[0194] 含有活性組分的藥物組合物的制備是本領(lǐng)域熟知的。通常，運(yùn)類組合物被制成遞 送至鼻咽的多膚氣霧劑，或者液體溶液或混懸液的注射劑，不過也可W制成固體形式，適合 于在注射之前溶解或混懸在液體中。配制劑也可W被乳化?；钚灾委煶煞纸?jīng)常與藥學(xué)上可 接受的且與活性成分相容的賦形劑混合。適合的賦形劑例如有水、鹽水、右旋糖、甘油、乙醇 等及其組合。另外，如果需要的話，組合物可W含有少量輔助物質(zhì)，例如濕潤或乳化劑或者 pH緩沖劑，它們增強(qiáng)活性成分的有效性。
[0195] 就機(jī)體表面局部給藥而言，例如采用霜劑、凝膠、滴劑等，將本發(fā)明化合物或它們 生理學(xué)上可耐受的衍生物、例如鹽、醋、N-氧化物等制成在生理學(xué)上可接受的稀釋劑中的溶 液、混懸液或乳液應(yīng)用，其中含有或不含藥物載體。
[0196] 在另一種實施方式中，活性化合物可W在一種藥囊、特別是脂質(zhì)體中遞送（參見 Langer,Science 249:1527-1533(1990);Treat et al., in Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer,Lopez-Berestein and Fidler(eds.),Liss,New York，卵.353-365( 1989);Lopez-Berestein，同上，pp. 317-327; -般參見同上）。
[0197] 在一種實施方式中，本發(fā)明提供組合的配制劑。在一種實施方式中，術(shù)語"組合的 配制劑"尤其定義了一種"試劑盒"，意味著如上所定義的組合配對可W獨立地服用，或者與 不同量的組合配對形成不同的既定組合，也就是同步、同時、單獨或先后方式。在有些實施 方式中，試劑盒的組件的給藥因此可W例如是同步的，或者按時間順序交錯進(jìn)行，也就是說 就試劑盒的任意組件而言在不同的時間點，并且具有相等或不等的時間間隔。組合配對的 總量比例在有些實施方式中可W在組合配制劑中給藥。在一種實施方式中，可W調(diào)整組合 配制劑，目的在于例如滿足所要治療的患者亞群的需求或單一患者的需求，運(yùn)些不同的需 求可能來自特定的疾病、疾病的嚴(yán)重性、年齡、性別或體重，本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易進(jìn)行運(yùn) 樣的調(diào)整。
[0198] 所要理解的是，本發(fā)明設(shè)及本文所述的組合物和組合療法，它們酌情適用的任意 疾病、疾患或病癥將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所領(lǐng)會。運(yùn)類組合物和組合療法就具體疾病、疾患和 病癥而言的某些應(yīng)用已如上文所述，代表了本發(fā)明的實施方式，向受試者單獨或者作為組 合療法的一部分或者采用本發(fā)明組合物給予本文所述化合物W治療運(yùn)類疾病、疾患和病癥 的方法代表了本發(fā)明的其他實施方式。
[0199] 糖尿病和由其引起的疾病并發(fā)癥的治療
[0200] 已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在有些糖尿病患者樣本中發(fā)生端?？s短，運(yùn)可能歸因于膜腺削夷島細(xì)胞 死亡，運(yùn)是一種在糖尿病中觀察到的現(xiàn)象。端粒酶已被提示具備抗細(xì)胞調(diào)亡活性，并且被提 示充當(dāng)細(xì)胞保護(hù)者，防止氧化應(yīng)激和損傷。不過，成年細(xì)胞中的端粒酶表達(dá)據(jù)報道在健康組 織中充其量是輕微的。
[0201 ]式I化合物能夠活化或增強(qiáng)端粒酶表達(dá)或活性。
[0202] 本發(fā)明提供在有需要的受試者中降低循環(huán)葡萄糖水平、減少膜島素抵抗、刺激或 增加膜島素敏感性、刺激或增加膜腺e細(xì)胞群或者刺激或增加肌酢清除率的方法，或者在有 需要的糖尿病受試者中預(yù)防或減少腎損傷的方法，所述方法包括向受試者給予由式I結(jié)構(gòu) 代表的化合物，在有些實施方式中包括選擇具體小類的由式I涵蓋的化合物。
[0203] 在有些實施方式中，該小類化合物除了作用于受試者組織和細(xì)胞中的端粒酶且刺 激和/或增加端粒酶表達(dá)和/或活性W外，還能夠很好地在有需要的受試者中降低循環(huán)葡萄 糖水平、減少膜島素抵抗、刺激或增加膜島素敏感性、刺激或增加膜腺e細(xì)胞群或者刺激或 增加肌酢清除率，或者在糖尿病受試者中預(yù)防或減少腎損傷。
[0204] 確切而言，在有些方面，用在本發(fā)明方法中的化合物基本上由如下組成：
[0205] 1，1 -S (4-?基-3，5-亞甲基乙氧基-苯基)-乙燒
[0206]
[0207] 1-二(4-徑基-3,5-二漠-苯基)-乙燒
[0208] 在有些實施方式中，用在本發(fā)明方法中的化合物基本上由下式化合物組成：
[0209]
[0210] 其中
[02川 Rl、R3、R4、R6、R7和R9是相同或不同的面素、CN、臘酷氨基、ミ氣甲基、取代的烷基、燒 氧基、烷基烷氧基、面代烷基、烷基面代烷基；
[0212] 化0是不存在、H、D、0H、面素、氧代、取代或未取代的烷基、烷氧基、面代烷基，
[0213] 或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、多晶型、晶體 或其任意組合。
[0214] 正如本文所例證的，式I化合物、特別是式II化合物、特別是式XI、XI II和XIV化合 物的使用促進(jìn)了糖尿病動物循環(huán)葡萄糖水平的減少、糖尿病受試者膜腺e細(xì)胞群的增加和 腎損傷的減少。
[0215] 在另一種實施方式中，本發(fā)明提供本文所述的方法，其中向所述受試者給予可用 于治療糖尿病或糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的第二種活性成分。按照運(yùn)方面，并且在有些實施方式 中，向受試者給予可用于在受試者中降低循環(huán)葡萄糖水平、減少膜島素抵抗、刺激或增加膜 島素敏感性、刺激或增加膜腺e細(xì)胞群或者刺激或增加肌酢清除率、或者在所述受試者中預(yù) 防或減少腎損傷的第二種活性成分。
[0216] 其他用于治療II型和/或I型糖尿病的活性化合物的非限制性實例列在下表中：
[0217] 膜島素和膜島素類似物
[021引膜高血糖素樣膚-1 (GLP-1)受體激動劑
[0219] 橫酷脈制劑
[0220] 雙脈制劑
[0221] a-葡糖巧酶抑制劑
[0222] PPAR-激動劑 [022引氯茵苯酸制劑
[0224] 二膚基膚酶(DPP) IV抑制劑
[0225] PDE1、PDE5、PDE9、PDE10或PDE11 抑制劑
[0226] 膜淀素激動劑
[0227] 肉桂
[0228] 膜高血糖素受體括抗劑
[0229] 糖原憐酸化酶抑制劑
[0230] 果糖-1,6-二憐酸抑制劑
[0231] 大麻素(CB1)受體括抗劑
[0232] 抗肥胖藥，例如食欲抑制劑、增加飽腹感的物質(zhì)和增加能量消耗的藥物
[0233] 及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0234] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，其他用于治療II型和/或I型糖尿病的活性化合物 是膜島素。膜島素的具體實例包括但不限于Himul in⑩[human insulin, (rDNA origin) ]、Novol in? [human insulin , (rDNA origin) ]、Vel〇Sul in?BR[human buffered regular insul in, (rDNA origin)]和Exubcra? [human insulin, inhaled]。
[0235] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，其他用于治療II型和/或I型糖尿病的活性化合物 是膜島素類似物或其藥學(xué)上可接受的鹽。膜島素類似物的具體實例包括但不限于速效膜島 素、地特膜島素、賴脯膜島素、甘精膜島素、膜島素鋒混懸液和Lys-Pro膜島素。
[0236] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，其他用于治療II型和/或I型糖尿病的活性化合物 是膜高血糖素樣膚-1受體激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。膜高血糖素樣膚-1受體激動劑的 具體實例包括但不限于 BIM-51077(CAS-N〇. 275371-94-3)、依克那膚(CAS-No. 141758-74- 9)、利拉魯膚（CAS-No. 20656-20-2)、阿必魯膚（CAS-No. 782500-75-8)和 ZP-10(CAS- No. 320367-13-3)。優(yōu)選的膜高血糖素樣膚-1受體激動劑是依克那膚。
[0237] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，其他用于治療II型和/或I型糖尿病的活性化合物 是橫酷脈制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。橫酷脈制劑的具體實例包括但不限于甲苯橫下脈 (CAS-No. 000064-77-7 )、妥拉橫脈（CAS-No. 001156-19-0 )、格列化嗦（CAS-No. 029094-61 - 9)、氨苯橫下脈(CAS-No.000339-43-5)、格列派特(CAS-No.025046-79-1)、格列生脈化八5- No. 032797-92-5 )、格列波脈（CAS-No. 026944-48-9 )、格列苯脈（CAS-N0.0 10238-21-8 )、格 列哇酬（CAS-No. 033342-05-1)、格列美脈（CAS-No. 093479-97-1)和格列齊特（CAS- No.021187-98-4)〇
[0238] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，甲苯橫下脈的藥學(xué)上可接受的鹽是甲苯橫下脈的 鋼鹽。在本發(fā)明的另一種實施方式中，格列哇酬的藥學(xué)上可接受的鹽是格列哇酬的鋼鹽。
[0239] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，其他用于治療II型和/或I型糖尿病的活性化合物 是雙脈制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。雙脈制劑的具體實例包括但不限于甲福明（CAS- No.000657-24-9)〇
[0240] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，甲福明的藥學(xué)上可接受的鹽是甲福明的鹽酸鹽。
[0241] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，其他用于治療II型和/或I型糖尿病的活性化合物 是曰-葡糖巧酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。a-葡糖巧酶抑制劑的具體實例包括但不限于 阿卡波糖（Cas-No. 056180-94-0)、米格列醇（CAS-No. 072432-03-2)和伏格列波糖（CAS- No.083480-29-9)〇
[0242] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，其他用于治療II型和/或I型糖尿病的活性化合物 是PPAR-激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。PPAR-激動劑的具體實例包括但不限于莫格列扎 (CAS-No. 331741-94-7)、羅格列酬（CAS-NO. 122320-73-4)、化格列酬（CAS-No. 111025-46- 8 )、法格列扎（CAS-No. 196808-45-4 )、納格列扎(CAS-No. 476436-68-7 )、奈托格列酬(CAS- N0.161600-01-7)、利伏格列酬（CAS-No. 185428-18-6)、K-lll(CAS-No.221564-97-2)、索格 列扎（=GW-677954; CAS-No. 622402-24-8)和（-)-面芬醋（CAS-No. 024136-23-0)。優(yōu)選的 PPAR-激動劑是羅格列酬和化格列酬。
[0243] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，羅格列酬的藥學(xué)上可接受的鹽是羅格列酬的馬來 酸鹽。在本發(fā)明的另一種實施方式中，利伏格列酬的藥學(xué)上可接受的鹽是利伏格列酬的鹽 酸鹽。在本發(fā)明的另一種實施方式中，K-111的藥學(xué)上可接受的鹽是K-111的鋼鹽。在本發(fā)明 的另一種實施方式中，化格列酬的藥學(xué)上可接受的鹽是化格列酬的二鹽酸鹽。
[0244] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，其他用于治療II型和/或I型糖尿病的活性化合物 是氯茵苯酸制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。氯茵苯酸制劑的具體實例包括但不限于瑞格列奈 (CAS-No. 135062-02-1)、那格列奈（CAS-No. 105816-04-4)和米格列奈（CAS-No. 145375-43- 5)。
[0245] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，米格列奈的藥學(xué)上可接受的鹽是米格列奈的單鐘 鹽或巧鹽。
[0246] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，其他用于治療II型和/或I型糖尿病的活性化合物 是DPP-IV抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。DPP IV抑制劑的具體實例包括但不限于西格列汀 (CAS-No. 486460-32-6)、沙格列汀（CAS-No. 361442-04-8)、維格列汀（CAS-No. 274901-16- 5 )、地格列?。–AS-No . 483369-58-0 )、阿格列?。–AS-No . 850649-61-5)和P32/98 (CAS- No.251572-70-0)〇
[0247] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，西格列汀的藥學(xué)上可接受的鹽是西格列汀的憐酸 鹽。在本發(fā)明的另一種實施方式中，阿格列汀的藥學(xué)上可接受的鹽是阿格列汀的苯甲酸鹽。 在本發(fā)明的另一種實施方式中，P32/98的藥學(xué)上可接受的鹽是P32/98的富馬酸鹽或鹽酸 丈h rm. 〇
[0248] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，其他用于治療II型和/或I型糖尿病的活性化合物 是PDE5抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。PDE5抑制劑的具體實例包括但不限于西地那非 (CAS-No. 139755-83-2)、伐地那非（CAS-No. 224785-90-4)、他達(dá)拉非（CAS-No. 171596-29- 5 )、烏地那非（CAS-No. 268203-93-6)和阿伐那非（CAS-No. 330784-47-9)。
[0249] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，西地那非的藥學(xué)上可接受的鹽是西地那非的半巧 樣酸鹽、巧樣酸鹽或甲橫酸鹽;特別優(yōu)選的是西地那非的巧樣酸鹽。在本發(fā)明的另一種實施 方式中，伐地那非的藥學(xué)上可接受的鹽是伐地那非的單鹽酸鹽或二鹽酸鹽。在本發(fā)明的另 一種實施方式中，阿伐那非的藥學(xué)上可接受的鹽是阿伐那非的苯橫酸鹽。
[0250] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，其他用于治療II型和/或I型糖尿病的活性化合物 是PDE1、PDE9、PDE10或PDE11抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。按照本發(fā)明可W采用的PDE1、 PDE9、PDE10或PDE11抑制劑例如可W參見 [0巧 1] ? US20020160939,
[0252] ? W003037432,
[0253] . US2004220186,
[0254] . W02005003129,
[02 巧]-102005012485, 帷 6] ? W02005120514和
[0257] -WOOSOTTgAg。
[0258] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，其他用于治療II型和/或I型糖尿病的活性化合物 是膜淀素激動劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。膜淀素激動劑的具體實例包括但不限于普蘭林膚 (CAS-No.151126-32-8)〇
[0259] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，普蘭林膚的藥學(xué)上可接受的鹽是普蘭林膚的乙酸 丈h rm. 〇
[0260] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，其他用于治療II型和/或I型糖尿病的活性化合物 是肉桂。
[0261] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，其他用于治療II型和/或I型糖尿病的活性化合物 是膜高血糖素受體括抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。膜高血糖素受體括抗劑的具體實例包括 但不限于BAY-27-9955( CAS-No. 202855-56-9)。
[0262] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，其他用于治療II型和/或I型糖尿病的活性化合物 是糖原憐酸化酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。糖原憐酸化酶抑制劑的實例包括但不限于 嗎 I格列福(CAS-No. 186392-65-4)。
[0263] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，其他用于治療II型和/或I型糖尿病的活性化合物 是果糖-1,6-二憐酸抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。果糖-1,6-二憐酸抑制劑的實例包括但 不限于地馬格列（=MB-06322;CAS-No. 280782-97-0)和MB-05032(Cas-No. 261365-11-1)。
[0264] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，MB-05032的藥學(xué)上可接受的鹽是MB-05032的氨漠 酸鹽。
[0265] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，其他用于治療I I型和/或I型糖尿病的活性化合 物是大麻素(CB1)受體括抗劑或其藥學(xué)上可接受的鹽。大麻素(CB1)受體括抗劑的具體實例 包括但不限于 AVE-1625(CAS-No. 261922-46-7)、利莫那班(CAS-No. 168273-06-1)和蘇利那 班(CAS-No.288104-79-0)。
[0266] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，利莫那班的藥學(xué)上可接受的鹽是利莫那班的鹽酸 ±h rm. 〇
[0267] 在本發(fā)明的另一種實施方式中，其他用于治療I I型和/或I型糖尿病的活性化合 物是抗肥胖藥或其藥學(xué)上可接受的鹽?？狗逝炙幍木唧w實例包括但不限于歷3-1426化八5- No. 262376-75-0 )、西替利司他(CAS-No. 282526-98-1)和西布曲明（CAS-No. 106650-56-0)。 [026引在本發(fā)明的另一種實施方式中，HMR-1426的藥學(xué)上可接受的鹽是HMR-1426的鹽酸 鹽。在本發(fā)明的另一種實施方式中，西布曲明的藥學(xué)上可接受的鹽是西布曲明的鹽酸鹽。
[0269]關(guān)于表1所列膜高血糖素樣膚-1受體激動劑的制備、適合劑型和劑量范圍的附加 信息可W參見下列專利/專利申請：
[0270] -WOCmASSl，
[0271] ?EP0981611，
[0272] ? W09808871,
[0273] ? W00104156和
[0274] ? W0030599：M。
[0275] 橫酷脈制劑甲苯橫下脈、妥拉橫脈、格列化嗦、氨苯橫下脈、格列派特、格列生脈、 格列波脈、格列苯脈、格列哇酬、格列美脈和格列齊特是商業(yè)上可獲得的。本領(lǐng)域技術(shù)人員 熟悉適合于運(yùn)些化合物的制劑和劑量范圍。
[0276] 雙脈制劑甲福明是商業(yè)上可獲得的。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉適合于運(yùn)種化合物的制 劑和劑量范圍。
[0277] 表1所列a-葡糖巧酶抑制劑阿卡波糖、米格列醇和伏格列波糖是商業(yè)上可獲得的。 本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉適合于運(yùn)種化合物的制劑和劑量范圍。
[0278] 關(guān)于PPAR激動劑的制備、適合劑型和劑量范圍的附加信息可W參見下列專利/專 利申請：
[0279] ? W00121602,
[0280] ? EP03306228,
[0281] ?EP0658161，
[0282] . EP0193256,
[0283] ? W09731907,
[0284] ? W00140169,
[0285] ? W002100813,
[02 化]?EP0604983，
[0287] ?EP0745600，
[0288] ? W09615784,
[0289] ? W00259098和
[0巧0] . EP1183020〇
[0291] 氯茵苯酸制劑瑞格列奈、那格列奈和米格列奈是商業(yè)上可獲得的。本領(lǐng)域技術(shù)人 員熟悉適合于運(yùn)種化合物的制劑和劑量范圍。
[0292] 關(guān)于DPP IV抑制劑的制備、適合劑型和劑量范圍的附加信息可W參見下列專利/ 專利申請：
[0293] ? W003004498,
[0294] ? W00168603,
[02 巧] -1000:34241,
[0296] ? W00302531,
[0297] ? W09961431和
[0298] ? W02005095381。
[0299] 關(guān)于PDE5抑制劑的制備、適合劑型和劑量范圍的附加信息可W參見下列專利/專 利申請：
[0300] ? W00213798,
[0301] ? W00260422,
[0302] ? W02004082667,
[0303] ? W00027848和
[0304] ? EP1219609。
[0305] 關(guān)于表1所列膜淀素類似物普蘭林膚的制備、適合劑型和劑量范圍的附加信息可 W 參見 EP0567626。
[0306] 關(guān)于膜高血糖素受體括抗劑的制備、適合劑型和劑量范圍的附加信息可W參見 W09804528。
[0307] 關(guān)于糖原憐酸化酶抑制劑的制備、適合劑型和劑量范圍的附加信可W參見 W09639385。
[0308] 關(guān)于果糖-1,6-二憐酸抑制劑的制備、適合劑型和劑量范圍的附加信可W參見
[0309] ? W00001495和
[0310] ? W00147935〇
[0311] 關(guān)于大麻素(CB1)受體括抗劑的制備、適合劑型和劑量范圍的附加信息可W參見
[0312] . EP1112251,
[0313] .EPOSTeSS?和
[0314] ? W00046209〇
[0315] 關(guān)于HMR-1426、西替利司他和西布曲明的制備、適合劑型和劑量范圍的附加信息 可W參見下列專利/專利申請：
[0316] ?W00018749，
[0317] ?EP1144395 和
[0318] ? EP0397831〇
[0319] 化合物A或其他用于治療II型和/或I型糖尿病的活性化合物的"藥學(xué)上可接受的 鹽"不限于上文給出的具體實例。該術(shù)語表示運(yùn)些化合物的無毒性鹽。運(yùn)些藥學(xué)上可接受的 鹽一般是運(yùn)樣制備的，使游離堿與適合的有機(jī)或無機(jī)酸反應(yīng)，或者使酸與適合的有機(jī)或無 機(jī)堿反應(yīng)?？蒞特別提到藥學(xué)慣用的藥學(xué)上可接受的無機(jī)和有機(jī)酸。特別適合的有水溶性 和水不溶性酸加成鹽，酸例如氨氯酸、氨漠酸、憐酸、硝酸、硫酸、乙酸、巧樣酸、D-葡萄糖酸、 苯甲酸、2-(4-?基苯甲酯基)-苯甲酸、下酸、橫基水楊酸、馬來酸、月桂酸、蘋果酸、富馬酸、 班巧酸、草酸、酒石酸、撲酸、硬脂酸、甲苯橫酸、甲橫酸或1-徑基-2-糞甲酸。與堿生成的藥 學(xué)上可接受的鹽的實例可W提到裡、鋼、鐘、巧、侶、儀、鐵、錠、甲葡胺或脈鹽。
[0320] 在另一種實施方式中，本發(fā)明提供本文所述化合物或包含本文所述化合物的藥物 組合物制備藥物的用途，該藥物用于在有需要的受試者中降低循環(huán)葡萄糖水平、減少膜島 素抵抗、刺激或增加膜島素敏感性、刺激或增加膜腺e細(xì)胞群或者刺激或增加肌酢清除率， 或者在有需要的糖尿病受試者中預(yù)防或減少腎損傷。在有些實施方式中，該藥物可W進(jìn)一 步包含可用于治療糖尿病或糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的第二種活性成分。在有些實施方式中，該 應(yīng)用可W包括應(yīng)用于糖尿病受試者，并且接受可用于治療糖尿病或糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的交 替成分療法。
[0321] 為了更充分地闡述本發(fā)明優(yōu)選的實施方式，提供下列實施例。不過，它們絕不應(yīng)被 解釋為限制寬泛的發(fā)明范圍。 實施例
[cm。實施例1
[0城]本發(fā)明化合物降低禁食后血液葡萄糖水平
[0324] 評價了本發(fā)明化合物對糖尿病本身和作為糖尿病后果引發(fā)的疾病并發(fā)癥的效應(yīng)。 評價低STZ濃度(35mg/kg)的小鼠和大鼠腹膜內(nèi)注射，目的是確定該模型是否僅對膜腺膜島 0細(xì)胞導(dǎo)致部分損傷，本發(fā)明化合物是否有所幫助。
[0325] 在本例中評價用化合物AGS-500的處理。
[0326] AGS 500
[0327]
，1，1(4-徑基-3，5-二漠-苯基)-乙燒
[0328] 運(yùn)里用在實施例及其說明書中的任意化合物可W借助任意已知方法制備，如美國 專利申請No . 12/602，632、美國專利申請No. 12/602，956或PCT國際申請公開No. W0/2008/ 149346,各自全文結(jié)合在此作為參考。
[0329] 八周齡Wistar雌性大鼠接受兩劑STZ腹膜內(nèi)給藥(60或35mg/kg的0.1M巧樣酸鹽緩 沖溶液；間隔5天），誘導(dǎo)全部動物的糖尿病，因為在本模型中不是所有接受單次STZ注射的 大鼠都發(fā)生糖尿病。然后將運(yùn)些動物每3天用皮下注射化合物AGS-500(6mg/kg)處理2-5 周，生成I型糖尿病表型。
[0330] 每3天監(jiān)測大鼠的血液葡萄糖水平。本研究開始后十周，將每組小鼠分為2個小組， 每一小組也每2天接受膜島素(4U/kg)，非糖尿病小組除外。乙酸（1%)充當(dāng)載體對照。若非 禁食血液葡萄糖水平在200mg/dlW上，則診斷為糖尿病。
[0331] 葡萄糖耐受試驗:使動物禁食12hr，可自由飲水。測量禁食后的血液葡萄糖水平， 然后動物接受葡萄糖i.P.注射（1.5g/kg)。按不同間隔采集血液樣本(持續(xù)化r)，若葡萄糖 水平在化r時在200mg/dlW上，則確診為糖尿病。
[0332] 肌酢清除率和尿總蛋白水平:在代謝籠中喂養(yǎng)動物24小時，每籠一只動物，目的是 收集尿液。評估尿肌酢值，利用hte Standard Jaffe反應(yīng)計算肌酢清除率(化C1)，為腎小球 濾過率(GFR)的指征。利用Microprotein-ra法測定尿總蛋白水平。每3天還測量體重，取平 均值。
[0333] 所述AGS-500處理大鼠對于大鼠高血糖狀態(tài)沒有影響。與對照相比，受處理動物的 血液葡萄糖水平與AGS-500給藥組相當(dāng)(巧樣酸鹽:79.5 ± 1.5mg/dl; STZ: 289 ± 7mg/dl; STZ +DMS0:333 ± 21mg/dl；STZ+AGS-500:275 ±18mg/dl)〇
[0334] 運(yùn)些研究的引申包括將大鼠分成4組，處理如下：3個組在第0天和第15天接受2次 STZ注射(35mg/kg)，充當(dāng)糖尿病組，而非糖尿病組按照規(guī)定方案接受2次巧樣酸鹽緩沖液注 射。向一個糖尿病組從第4天開始每12小時（1化)腹膜內(nèi)給予AGS-500(6mg/kg)，第二個糖尿 病組從第4天開始每1化接受DMS0，第=個糖尿病組不注射AGS-500或DMS0。
[0335] 在實驗期間始終測量血液葡萄糖水平，在任意糖尿病組觀察到非禁食動物沒有降 低（圖lA)。在評估禁食葡萄糖水平時（1化禁食后），僅在每1化給予AGS-500的糖尿病組見到 血液葡萄糖水平顯著降低至正常（圖1B)。
[0336] 將7周齡雌性ICR小鼠用STZ (40mg/kg)腹膜內(nèi)注射連續(xù)5天。非糖尿病小鼠接受巧 樣酸鹽緩沖液(pH 4.3,冷），充當(dāng)本研究的載體對照。然后在STZ給藥后第一天，每2天皮下 給予AGS-500(6mg/kg)達(dá)5個月。還包括一個對照組，按照本方案給予DMS0。將小鼠分成下列 6組（10只小鼠每組，僅STZ除外為5只小鼠）：
[0337] .僅 STZ
[0338] ? STZ+DMS0
[0339] .巧樣酸鹽+DMS0 1%每天
[0340] ? STZ+AGS-499(6mg/kg)每天 S.C.注射
[0；341] ? STZ+AGS-500(6mg/kg)每天 S.C.注射
[0342] ? STZ+AGS-500(6mg/kg)每隔一天 S.C.注射
[0343] 將小鼠稱重，利用自由式血糖儀測量血液葡萄糖水平。還在STZ注射前24小時測量 食物消耗量。計算所要注射的STZ濃度。ip注射40mg/kg的STZ達(dá)連續(xù)5天。在最后一次STZ注 射后一天給予AGS處理。
[0344] (最初)每3天進(jìn)行血液葡萄糖水平評估，實驗開始59天后每周一次，W證實糖尿病 的確立。血液葡萄糖水平在200mg/dlW上(測量連續(xù)3次)指示為糖尿病狀態(tài)。
[0345] 每3天稱重小鼠，根據(jù)所得重量值酌情調(diào)節(jié)劑量。糖尿病發(fā)作后36天、77天和126 天，進(jìn)行食物消耗量的測量。
[0346] 在實驗開始2.5個月和5個月時進(jìn)行葡萄糖耐受試驗(GTT)。使小鼠禁食12小時（可 飲水），稱重，測量血液葡萄糖水平，ip注射1.5g/kg的葡萄糖，不超過100山。在葡萄糖注射 后10、20、30、60、90和120111111測量血液葡萄糖水平。
[0347] 收集尿液，測量體積。估計尿酬水平。測量尿葡萄糖水平，測量尿抑、尿膽紅素、血 液含量、白細(xì)胞、尿膽原、亞硝酸鹽和尿比重。數(shù)據(jù)分析尚在進(jìn)行中。
[0348] 在實驗開始80天，將每組分成2個小組，每48小時接受膜島素（4單位/kg)或乙酸 (0.015 % )的肥PES緩沖溶液(pH 7.45)注射。在實驗開始5個月后處死小鼠。
[0349] 每3天監(jiān)測血液葡萄糖水平。本研究開始后十周，將每組分成2個小組，每一小組也 每2天接受膜島素(4U/kg)，非糖尿病小組除外。乙酸(1%)充當(dāng)載體對照。
[0350] 在第5次STZ注射后，也就是膜腺中大多數(shù)0細(xì)胞破壞之后，給予化合物AGS 499和 500。在全部處理組中都觀察到血液葡萄糖水平隨時間增加，不過AGS化合物處理組達(dá)到平 穩(wěn)狀態(tài)，而對照組葡萄糖水平繼續(xù)上升（圖2A)。每4甜r用AGS 500處理表現(xiàn)出最佳的使血液 葡萄糖水平隨時間降低的效果。還描繪了一組每2天接受膜島素（4U/kg)的小鼠在第一次 AGS-500注射后十周的血液葡萄糖水平W及對照（圖2B-E)。正如所預(yù)期的，對照組中膜島 素降低了循環(huán)葡萄糖水平（圖2C，區(qū)別STZ誘導(dǎo)糖尿病小鼠的膜島素處理組為單獨處理組）。
[0351] 與單獨膜島素處理相比，聯(lián)合AGS-499與膜島素處理使血液葡萄糖水平隨時間降 低超過20% (圖2D)。與單獨膜島素處理相比，聯(lián)合AGS-500與膜島素處理也使血液葡萄糖水 平隨時間降低超過20% (圖2E)。盡管聯(lián)合AGS-500與膜島素處理的確降低了STZ處理動物的 循環(huán)葡萄糖水平，單獨AGS-500處理也顯示了最大的治療效果（圖2F)。
[0352] 在評估禁食葡萄糖水平時，發(fā)現(xiàn)用AGS化合物處理降低(達(dá)20%)循環(huán)葡萄糖水平， 不過，聯(lián)合AGS-化合物與膜島素療法在降低運(yùn)類水平上沒有表現(xiàn)出加和效果（圖2G，p《0， 05，n>4)。
[0353] 葡萄糖耐受試驗還掲示了 AGS-化合物處理的治療效果（圖3)。在2個月后進(jìn)行的葡 萄糖耐受試驗(GTT)中，與對照組（圖3A-3B)相比，在AGS處理小鼠（圖3C-3E)中觀察到GTT 試驗有顯著改善。在每48小時用AGS或安慰劑處理5個月后進(jìn)行的葡萄糖耐受試驗(GTT)中， 與對照組（圖4A-4B)相比，在AGS處理小鼠（圖4C-4E)中觀察到GTT試驗有顯著改善，類似 于非糖尿病小鼠，盡管循環(huán)葡萄糖水平仍然升高了。
[0354] 在第142天觀察到AGS處理糖尿病小鼠禁食12小時后的血液葡萄糖水平有顯著降 低（20-32%)(表 1)。 「0：3551
[0356]在處理111天后，觀察到AGS處理糖尿病小鼠的血液葡萄糖水平顯著降低43%。單 獨AGS化合物處理降低血液葡萄糖水平至與膜島素+AGS相同的值(表2)。
[0359] AGS處理糖尿病小鼠證明了膜腺應(yīng)對高葡萄糖負(fù)荷的能力有顯著提高(表3)。
[0357
[0358
[03A01
[0361] AGS保存或增加糖尿病小鼠的削夷島細(xì)胞群(達(dá)165-215%)將源自各種處理小鼠 的膜腺切片用抗膜島素抗體染色，免疫巧光分析掲示了無膜島素處理的AGS-處理糖尿病小 鼠中表達(dá)膜島素的膜島數(shù)有顯著增加。單獨膜島素證明有125%增加，干擾了AGS化合物的 有益效果(表4)。
[0362]
[0363] 實施例2
[0364] 本發(fā)明化合物增加膜腺齡田胞群
[0365] 將大鼠如實施例1所述處理，取出膜腺，固定在4%福爾馬林中，包埋在石蠟中，使 用特異性抗膜島素抗體進(jìn)行免疫組織化學(xué)和免疫巧光染色，制備一系列組織病理學(xué)切片。
[0366] 免疫組織化學(xué)和免疫巧光膜島素染色證明了 AGS-500處理大鼠膜腺中的0細(xì)胞群 顯著大于未處理或載體處理大鼠，其中觀察到e細(xì)胞的顯著破壞（圖5)。圖5A中的褐色染色 指示了免疫組織化學(xué)的膜島素染色陽性，紅色染色（圖5B和5C)指示了免疫巧光的膜島素染 色陽性，藍(lán)色細(xì)胞染色是用化pi產(chǎn)生的。利用"Image J"軟件測量單位面積的細(xì)胞密度和膜 島素染色密度（圖抓和祀）。結(jié)果W平均±S.E.表示，n = 4.***p<0.005。
[0367] 用AGS-化合物處理大鼠維持了 STZ-處理大鼠的大量齡田胞群。為了確定齡田胞群保 存作用是否是保護(hù)膜島細(xì)胞免于STZ-誘導(dǎo)DNA損傷的結(jié)果，評估丫-H2AX染色。憐酸化丫- 肥AX是識別和修復(fù)DNA雙鏈破裂所必需的。肥AX組蛋白在其簇基末端迅速變成憐酸化，在雙 鏈破裂部位生成所謂的丫-肥AX。
[036引從8-10周齡ICR小鼠分離膜島，用STZ(1.5mM)與DMSO或不同濃度（50nM，100nM, 25化M)的AGS-500處理4小時。溫育4hr后，將膜島分離成單一細(xì)胞，細(xì)胞離屯、涂片，用抗-丫- 肥AX-特異性抗體染色，檢測DNA雙鏈破裂（圖6)。與對照樣本相比，用250nM AGS-500處理后 的丫-肥AX-染色細(xì)胞數(shù)量有劑量依賴性的降低。
[0369] 根據(jù)0D測定，從用不同濃度STZ和AGS化合物處理的大鼠膜腺分離的膜島齡田胞顯 示了活力增加（圖7)。
[0370] 實施例3
[0371] 本發(fā)明化合物用于治療作為糖尿病后果引發(fā)的疾病狀態(tài):改善腎功能
[0372] 如上文所述處理小鼠。處理一個月后處死小鼠，進(jìn)行腎臟的組織病理學(xué)檢查。
[0373] 腎切片的過艦酸-希夫(PAS)染色指示了源自糖尿病動物(稱為STZ或STZ-DMS0)的 腎小球表現(xiàn)為受損傷的表型，而源自用AGS處理的糖尿病動物的腎小球表現(xiàn)為與非糖尿病 動物相似的正常表型（圖8)dAGS處理糖尿病小鼠中的正常腎小球總數(shù)顯著高于未處理糖尿 病小鼠。
[0374] AGS處理也降低了輸入血管中的碳水化合物沉積。圖8-6顯示正常小鼠的輸入血管 (非糖尿病，見箭頭），而在未處理糖尿病小鼠中存在顯著的碳水化合物沉積(見圖8-8和8- 9，箭頭）。圖8-7顯示AGS處理小鼠輸入血管中的碳水化合物沉積減少(箭頭）。
[0375] 圖9描繪了一些經(jīng)由組織病理學(xué)分析評估的參數(shù)評價。對比了正常腎小球數(shù)和表 現(xiàn)組織損傷的腎小球數(shù)，包括肥大、增生、沉積或纖維化(N=2,3)。
[0376] 與對照組相比，AGS處理顯著改善了每種參數(shù)。
[0377] 評價了用AGS化合物處理后糖尿病小鼠的腎小球濾過率，作為腎功能的量度。向每 組至少4只STZ-誘導(dǎo)的糖尿病ICR小鼠注射AGS化合物(6mg/kg)或DMS0 (充當(dāng)對照)達(dá)5個月， 通過測定各組尿液和血清樣本中的肌酢水平來評價肌酢清除率。結(jié)果表示為平均±SE，*p< 0.05.n>4。
[0378] 與對照組相比，AGS處理小鼠的腎小球濾過率提高了，證明對STZ-誘導(dǎo)糖尿病有腎 功能改善作用（圖10)。
[0379] 實施例4
[0380] 本發(fā)明化合物有助于一段時間內(nèi)維持更低的循環(huán)葡萄糖水平
[0381] 向八周齡雌性ICR小鼠腹膜內(nèi)（IP)注射鏈脈霉素(STZ)，劑量為40mg/kg，連續(xù)5天。 第二天和之后，每隔一天向小鼠皮下或口服給予AGS化合物(499或500,所示），劑量為6mg/ kg。每日監(jiān)測血液葡萄糖水平。
[0382] 確立糖尿病后（也就是連續(xù)=次血液葡萄糖測量〉200mg/dl)，將小鼠組進(jìn)一步分 成2個小組，每一小組每隔一天皮下接受膜島素(漸進(jìn)給藥0.5-6單位/kg，歷經(jīng)2周）。每日 監(jiān)測血液葡萄糖水平。
[0383] 還進(jìn)行葡萄糖耐受試驗如下：兩周后使小鼠禁食12小時，然后注射D-葡萄糖 (1.5邑/1^，1?)，在0、10、20、30、60、90和120分鐘檢查血液葡萄糖水平，目的是評價膜腺功 能。
[0384] 葡萄糖耐受試驗中伴有和沒有膜島素處理的AGS處理降低了平均血液葡萄糖水平 (圖11，對比11-3、11-5、11-4、11-6與11-2)，例如，皮下或口服給藥的AGS 499和AGS 500分 別顯示有降低循環(huán)葡萄糖水平的作用。
[0385] 有趣的是，確定是否受試者可W實際上減少或節(jié)制膜島素給藥，也就是是否單用 AGS 499或AGS 500化合物即已足夠。圖12描繪了在葡萄糖耐受試驗背景下，單獨化合物或 者與膜島素給藥的組合在葡萄糖降低能力上的聯(lián)合效果。對比圖12-2、12-3和12-5與12-4 可W看到，例如，顯示了在葡萄糖耐受試驗中皮下給予的AGS 499和AGS 500分別降低循環(huán) 葡萄糖水平的作用，在AGS 500的情況下也口服給予，加入膜島素沒有明顯地降低循環(huán)水 平。
[0386] 圖13顯示了聯(lián)合療法在一段時間內(nèi)降低循環(huán)葡萄糖水平(短時間處理后）的結(jié)果。 圖13-1顯示AGS-499或AGS-500顯著降低循環(huán)葡萄糖水平的功效，甚至超過15天。圖13-2顯 示AGS-499或AGS-500與膜島素療法聯(lián)合的協(xié)同貢獻(xiàn)。
[0387] 在運(yùn)些方面獨特的是，在STZ注射后第一天用AGS化合物處理僅兩周，血液葡萄糖 水平顯示有明顯的降低。前文實施例也顯示在受處理受試者確立高血液葡萄糖水平之后 AGS化合物在長期療法背景下的效果。
[0388] 總而言之，如本文所描述和例證的發(fā)明提示了一系列化合物，它們在糖尿病受試 者中降低循環(huán)葡萄糖水平、逆轉(zhuǎn)作為糖尿病后果引發(fā)的器官損傷和在糖尿病受試者中提供 短期與長期治療潛力，包括提高膜島e細(xì)胞群，既影響疾病進(jìn)程，又影響總體發(fā)病機(jī)理。
[0389] 盡管本文已經(jīng)闡述和描述了發(fā)明的某些特征，不過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員現(xiàn)在將想 到很多修改、替代、改變和等同方式。因此所要理解的是，隨附的權(quán)利要求打算涵蓋所有落 入發(fā)明真實精神內(nèi)的運(yùn)類修改和改變。
【主權(quán)項】
1. 在有需要的受試者中治療糖尿病或糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的方法，所述方法包括向受試 者給予由式I結(jié)構(gòu)代表的化合物：其中 Z是碳、氮、磷、砷、娃或鍺； 心至辦是相同或不同的，為H、D、OH、鹵素、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、 取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷 基芳基、芳基橫醜基、芳基亞烷基橫醜基、烷氧基、烷基烷氧基、鹵代烷基、烷基鹵代烷基、齒 代芳基、芳氧基、氣基、單烷基氣基、^烷基氣基、烷基醜氣基、芳基氣基、芳基醜氣基、燒硫 基、芳硫基、雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基;或 者R 3、R4或R?構(gòu)成稠合于主芳族環(huán)的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族環(huán)； Rio是不存在、H、D、OH、鹵素、氧代、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的 酮、-C00H、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳 基、芳基橫醜基、芳基亞烷基橫醜基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、芳 氧基、單烷基氣基、^烷基氣基、烷基醜氣基、芳基氣基、芳基醜氣基、燒硫基、芳硫基、雜環(huán) 烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基； 或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、晶體或其任意組 合。2. 在有需要的受試者中降低循環(huán)葡萄糖水平、減少胰島素抵抗、刺激或增加胰島素敏 感性、刺激或增加胰腺β細(xì)胞群或者刺激或增加肌酐清除率、或者在有需要的糖尿病受試者 中預(yù)防或減少腎損傷的方法，所述方法包括向受試者給予由式I結(jié)構(gòu)代表的化合物：其中 Z是碳、氮、磷、砷、娃或鍺； 心至辦是相同或不同的，為H、D、OH、鹵素、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、 取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷 基芳基、芳基橫醜基、芳基亞烷基橫醜基、烷氧基、烷基烷氧基、鹵代烷基、烷基鹵代烷基、齒 代芳基、芳氧基、氣基、單烷基氣基、^烷基氣基、烷基醜氣基、芳基氣基、芳基醜氣基、燒硫 基、芳硫基、雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基;或 者R 3、R4或R?構(gòu)成稠合于主芳族環(huán)的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族環(huán);并且 Rio是不存在、H、D、OH、鹵素、氧代、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的 酮、-C00H、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳 基、芳基橫醜基、芳基亞烷基橫醜基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、芳 氧基、單烷基氣基、^烷基氣基、烷基醜氣基、芳基氣基、芳基醜氣基、燒硫基、芳硫基、雜環(huán) 烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基； 或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、N-氧化物、晶體或其任意組 合。3. 權(quán)利要求1或2的方法，其中所述化合物是由式II結(jié)構(gòu)代表的：其中 1?1、1?3、1?4、1?6、1?7、1?9和1?1()是如上所述的。4. 權(quán)利要求3的方法，其中所述化合物是由式VI結(jié)構(gòu)代表的：其中Ri'、R3'、R4'、R6'、R?'和R9'是相同或不同的，包含鹵素、芳基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷 基、烷氧基、單烷基氣基、^烷基氣基或芳基氣基;并且 Rio是如上所述的。5. 權(quán)利要求4的方法，其中所述化合物是由式VII結(jié)構(gòu)代表的：6. 權(quán)利要求4的方法，其中所述化合物是由式VIII結(jié)構(gòu)代表的：7. 權(quán)利要求4的方法，其中所述化合物是由式IX結(jié)構(gòu)代表的：8. 權(quán)利要求4的方法，其中所述化合物是由式X結(jié)構(gòu)代表的：9. 權(quán)利要求4的方法，其中所述化合物是由式XI結(jié)構(gòu)代表的：10. 權(quán)利要求4的方法，其中所述化合物是由式XII結(jié)構(gòu)代表的：11. 權(quán)利要求4的方法，其中所述化合物是由式XIII結(jié)構(gòu)代表的：12. 權(quán)利要求1或2的方法，其中所述化合物是由式XIV結(jié)構(gòu)代表的：13. 權(quán)利要求1或2的方法，其中所述化合物是由式XV結(jié)構(gòu)代表的：14. 權(quán)利要求1或2的方法，其中所述化合物是由式XVI結(jié)構(gòu)代表的：15. 權(quán)利要求1或2的方法，其中向所述受試者給予可用于治療糖尿病或糖尿病相關(guān)并 發(fā)癥的第二種活性成分。16. 權(quán)利要求1或2的方法，其中向所述受試者給予可用于在受試者中降低循環(huán)葡萄糖 水平、減少胰島素抵抗、刺激增加胰島素敏感性、刺激或增加胰腺β細(xì)胞群或者刺激或增加 肌酐清除率、或者在所述受試者中預(yù)防或減少腎疾病的第二種活性成分。17. 由式I結(jié)構(gòu)代表的化合物或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、 Ν-氧化物、晶體或其任意組合在制備藥物中的用途：其中 Ζ是碳、氮、磷、砷、娃或鍺； 心至辦是相同或不同的，為H、D、OH、鹵素、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、 取代的酮、-COOH、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷 基芳基、芳基橫醜基、芳基亞烷基橫醜基、烷氧基、烷基烷氧基、鹵代烷基、烷基鹵代烷基、齒 代芳基、芳氧基、氣基、單烷基氣基、^烷基氣基、烷基醜氣基、芳基氣基、芳基醜氣基、燒硫 基、芳硫基、雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基;或 者R3、R4或R?構(gòu)成稠合于主芳族環(huán)的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族環(huán);并且 Rio是不存在、H、D、OH、鹵素、氧代、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的 酮、-C00H、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳 基、芳基橫醜基、芳基亞烷基橫醜基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、芳 氧基、單烷基氣基、^烷基氣基、烷基醜氣基、芳基氣基、芳基醜氣基、燒硫基、芳硫基、雜環(huán) 烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基； 所述藥物用于在有需要的受試者中治療糖尿病或糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。18. 由式I結(jié)構(gòu)代表的化合物或者它的異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)物、水合物、 N-氧化物、晶體或其任意組合在制備藥物中的用途：其中 Z是碳、氮、磷、砷、娃或鍺； R^R9是相同或不同的11、0、0!1、鹵素、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代 的酮、-C00H、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳 基、芳基橫醜基、芳基亞烷基橫醜基、烷氧基、烷基烷氧基、鹵代烷基、烷基鹵代烷基、鹵代芳 基、芳氧基、氣基、單烷基氣基、^烷基氣基、烷基醜氣基、芳基氣基、芳基醜氣基、燒硫基、芳 硫基、雜環(huán)烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基;或者R3、R4 或r 7構(gòu)成稠合于主芳族環(huán)的環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳族或雜芳族環(huán)； Rio是不存在、H、D、0H、鹵素、氧代、硝基、CN、腈酰氨基、酰氨基硫基、氨基、醛基、取代的 酮、-C00H、酯、三氟甲基、酰胺、取代或未取代的烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、烷基芳 基、芳基橫醜基、芳基亞烷基橫醜基、烷氧基、鹵代烷基、鹵代芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、芳 氧基、單烷基氣基、^烷基氣基、烷基醜氣基、芳基氣基、芳基醜氣基、燒硫基、芳硫基、雜環(huán) 烷基、烷基雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、烷基雜芳基； 所述藥物用于在有需要的受試者中降低循環(huán)葡萄糖水平、減少胰島素抵抗、刺激或增 加胰島素敏感性、刺激或增加胰腺β細(xì)胞群或者刺激或增加肌酐清除率、或者在有需要的糖 尿病受試者中預(yù)防或減少腎損傷。19. 權(quán)利要求17或18的用途，其中所述藥物包含可用于治療糖尿病或糖尿病相關(guān)并發(fā) 癥的第二種活性成分。20. 權(quán)利要求17或18的用途，其中所述藥物被提供給接受第二種活性成分作為輔助療 法的受試者，該第二種活性成分可用于治療糖尿病或糖尿病相關(guān)并發(fā)癥。21. 權(quán)利要求17或18的用途，其中所述藥物包含可用于在受試者中降低循環(huán)葡萄糖水 平、減少胰島素抵抗、刺激或增加胰島素敏感性、刺激或增加胰腺β細(xì)胞群或者刺激或增加 肌酐清除率、或者預(yù)防或減少腎損傷的第二種活性成分。22. 權(quán)利要求17或18的用途，其中所述藥物被提供給接受第二種活性成分作為輔助療 法的受試者，該第二種活性成分可用于在受試者中降低循環(huán)葡萄糖水平、減少胰島素抵抗、 刺激或增加胰島素敏感性、刺激或增加胰腺β細(xì)胞群或者刺激或增加肌酐清除率、或者預(yù)防 或減少腎損傷。23. 權(quán)利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式II結(jié)構(gòu)代表的：其中 1?1、1?3、1?4、1?6、1?7、1?9和1?1()是如上所述的。24. 權(quán)利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式VI結(jié)構(gòu)代表的：其中Ri'、R3'、R4'、R6'、R?'和R9'是相同或不同的，包含鹵素、芳基、烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷 基、烷氧基、單烷基氣基、^烷基氣基或芳基氣基;并且 Rio是如上所述的。25. 權(quán)利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式VII結(jié)構(gòu)代表的：26. 權(quán)利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式VIII結(jié)構(gòu)代表的：27. 權(quán)利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式IX結(jié)構(gòu)代表的：28. 權(quán)利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式X結(jié)構(gòu)代表的：29. 權(quán)利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式XI結(jié)構(gòu)代表的：30. 權(quán)利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式XII結(jié)構(gòu)代表的：31. 權(quán)利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式XIII結(jié)構(gòu)代表的：32. 權(quán)利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式XIV結(jié)構(gòu)代表的：33. 權(quán)利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式XV結(jié)構(gòu)代表的：34.權(quán)利要求17或18的用途，其中所述化合物是由式XVI結(jié)構(gòu)代表的：
【文檔編號】A61K31/496GK106061940SQ201480065832
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2014年11月4日
【發(fā)明人】E·普里爾
【申請人】本古里安大學(xué)內(nèi)蓋夫研究發(fā)展局