本發(fā)明涉及磷酸二酯酶10型抑制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體地，涉及一類喹唑啉類化合物及其制備方法與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

環(huán)腺苷酸和環(huán)鳥甘酸(cAMP/cGMP)是細(xì)胞內(nèi)重要的第二信使，參與調(diào)節(jié)體內(nèi)多種生理過程，如平滑肌的收縮，血小板凝聚，細(xì)胞凋亡和生長控制等。磷酸二酯酶(PDEs)是體內(nèi)唯一一類可降解cAMP和cGMP的超級酶家族，可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cAMP和cGMP的水平間接地參與到各種生理活動中，達(dá)到治療疾病的效果。目前已有多個(gè)療效顯著的PDE抑制劑成功上市。

磷酸二酯酶10型(PDE10)是PDE超級酶家族中的一個(gè)亞家族，可特異性催化水解底物cAMP和cGMP。PDE10主要分布在腦部的紋狀體、小腦、丘腦、海馬體及脊髓中，在大多外周組織中表達(dá)較少。研究證實(shí)：PDE10在基底神經(jīng)節(jié)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程起關(guān)鍵作用，可參與皮質(zhì)-基底神經(jīng)節(jié)回路信息處理的調(diào)控，對其進(jìn)行抑制進(jìn)而治療帕金森癥、亨廷頓癥、精神分裂癥等中樞神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)疾病。此外，PDE10A在人結(jié)腸癌細(xì)胞中含量與正常細(xì)胞相比有所升高，可通過抑制PDE10活性選擇性提高cGMP水平，激活蛋白激酶PKG，降低結(jié)腸腫瘤細(xì)胞中的β鏈蛋白水平和T細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄活性，選擇性抑制結(jié)腸腫瘤細(xì)胞生長。

然而，目前尚未出現(xiàn)PDE10抑制劑的上市藥物，僅有7個(gè)以上的PDE10A抑制劑正在進(jìn)行中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床研究。如：MP-10(Pfizer，臨床Ⅱ期，schizophrenia and Huntington'disease)，OMS824(Omeros，臨床Ⅱ期，schizophrenia and Huntington'disease)，AMG-579(Amgen，臨床Ⅰ期，schizophrenia)，TAK-063(Takeda，臨床Ⅰ期，schizophrenia)，F(xiàn)RM-6308(Forum，臨床Ⅰ期，schizophrenia)，RO5545965(Roche，臨床Ⅰ期，schizophrenia)，Lu AF-11167(Lunbeck，臨床Ⅰ期，schizophrenia)。目前研究新型高活性及選擇性的PDE10抑制劑仍非常必要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一類喹唑啉類化合物。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一類喹唑啉類化合物的制備方法。

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一類喹唑啉類化合物作為磷酸二酯酶10型抑制劑的應(yīng)用。

為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)的：

一類喹唑啉類化合物，具有式(I)所示結(jié)構(gòu)：

其中，R為環(huán)狀或非環(huán)狀的脂肪胺、芳香或雜環(huán)胺、含?；鶊F(tuán)、含羥基基團(tuán)、含巰基基團(tuán)；R₁為氫或甲氧基、甲基、乙基、鹵素、三氟甲基、乙氧基、乙酰基、氰基、硝基、N,N-二甲基、氯甲基、芐氧基、非取代或取代氨基、取代胍基、取代或非取代磷酸基、取代或非取代磺酸基、末端芳或雜環(huán)取代的長鏈脂肪烷基團(tuán)。

作為一種優(yōu)選實(shí)施方式，式(I)所示的喹唑啉類化合物中，R為環(huán)狀的脂肪胺、芳香胺；R₁為甲基、乙基或末端雜環(huán)取代的長鏈脂肪烷基團(tuán)。

作為一種優(yōu)選實(shí)施方式，式(I)所示的喹唑啉類化合物中，R₁為末端被2-(乙基巰基)苯并咪唑，2-(乙基羥基)苯并咪唑，2-(乙基巰基)苯并噻唑，2-(乙基巰羥基)苯并噻唑或2-(乙基氨基)苯并咪唑取代的長鏈脂肪烷基團(tuán)。

作為一種優(yōu)選實(shí)施方式，式(I)所示的喹唑啉類化合物中，R為環(huán)狀的脂肪胺。

作為一種優(yōu)選實(shí)施方式，式(I)所示的喹唑啉類化合物中，R為嗎啉，呋喃，N-甲基哌嗪或吡咯。

作為一種優(yōu)選實(shí)施方式，所述的喹唑啉類化合物具有式2,3,4所示的化合物

其中，R₁為甲基、乙基或末端芳或雜環(huán)取代的長鏈脂肪烷基團(tuán)；R₂,R₃為氫或以單取代或多取代形式選自下列任一一種或多種基團(tuán)：甲氧基、甲基、氟、氯、溴、碘、三氟甲基、乙氧基、乙?；?、氰基、硝基、N,N-二甲基、氯甲基、芐氧基、非取代或取代氨基、取代胍基、取代或非取代磷酸基、取代或非取代磺酸；R₄為氫或脂肪烷烴基團(tuán)；n為2～6。

本發(fā)明所述的化合物可以通過以下方法制備得到：

(1)以取代4-氯喹唑啉為原料，乙醇為溶劑，100℃下反應(yīng)得化合物(A)，所述取代4-氯喹唑啉、胺的摩爾比為1:1.2；取代4-氯喹唑啉的濃度為0.15～0.2mol/L；

(2)以取代4-氯喹唑啉為原料，1,3-二甲基咪唑碘鹽為催化劑，氫化鈉為堿，與芳香(雜環(huán))醛在100℃下反應(yīng)得化合物(B)，所述的取代4-氯喹唑啉、1,3-二甲基咪唑碘鹽、氫化鈉、芳香(雜環(huán))醛的摩爾比為1:0.05：1.2：1.2；取代4-氯喹唑啉的濃度為0.15～0.2mol/L；

(3)以化合物B為原料，乙醚為溶劑，與格氏試劑反應(yīng)得化合物(C)，所述的化合物B與格氏試劑的摩爾比為1:1.2；化合物B的濃度為0.15～0.2mol/L。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果：

本發(fā)明提供的喹唑啉類化合物是一類結(jié)構(gòu)新穎的化合物，而且該類化合物對磷酸二酯酶10型具有良好的抑制作用，同時(shí)對磷酸二酯酶3型的選擇性良好，可作為磷酸二酯酶10型的選擇性抑制劑使用。另外，本發(fā)明所述的喹唑啉類化合物的制備方法具有快速、簡單、成本低等優(yōu)點(diǎn)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明作出進(jìn)一步地詳細(xì)闡述，所述實(shí)施例只用于解釋本發(fā)明，并非用于限定本發(fā)明的范圍。下述實(shí)施例中所使用的試驗(yàn)方法如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所使用的材料、試劑等，如無特殊說明，為可從商業(yè)途徑得到的試劑和材料。

實(shí)施例1化合物L(fēng)HB-1的合成

將4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(224mg,1mmol)，3,4-二甲氧基苯胺(183mg,1.2mmol)溶于乙醇(6mL)中，100℃反應(yīng)4小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后冷卻至室溫有固體析出，抽濾得粗產(chǎn)物。甲醇重結(jié)晶，得到淡黃色產(chǎn)物(308mg,90％)。

¹H NMR(400MHz,d⁶-DMSO)δ11.38(s,1H),8.78(s,1H),8.33(s,1H),7.36(s,1H),7.32(s,1H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),7.04(d,J＝8.6Hz,1H),4.01(s,3H),3.98(s,3H),3.80(s,3H),3.78(s,3H).¹³C NMR(101MHz,d⁶-DMSO)δ156.14,150.11,148.58,147.35,131.36,117.23,111.61,109.56,107.28,103.66,56.77,56.42,55.71.LC-MS(ESI)m/z[M]⁺342.2.

實(shí)施例2化合物L(fēng)HB-2的合成

合成方法如實(shí)例1化合物L(fēng)HB-1；4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(224mg，1mmol)，4-二甲氧基苯胺(148mg,1.2mmol)，乙醇(6mL)，分離純化得淡黃色產(chǎn)物(260mg,83％)。

¹H NMR(400MHz,d⁶-DMSO)δ11.45(s,1H),8.74(s,1H),8.33(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,2H),7.35(s,1H),7.02(d,J＝8.3Hz,2H),4.00(s,3H),3.96(s,3H),3.80(s,3H).¹³C NMR(101MHz,d⁶-DMSO)δ158.44,157.98,156.50,150.50,148.90,135.44,129.96,126.81,114.29,107.45,104.54,99.97,57.45,56.86,55.81.LC-MS(ESI)m/z[M]⁺312.2.

實(shí)施例3化合物L(fēng)HB-3的合成

合成方法如實(shí)例1化合物L(fēng)HB-1，4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉()224mg，1mmol)，4-氟苯胺(133mg，1.2mmol)，乙醇(6mL),分離純化得淡黃色產(chǎn)物(255mg，85％)。

¹H NMR(400MHz,d⁶-DMSO)δ11.43(s,1H),8.79(s,1H),8.34(s,1H),7.73(dd,J＝8.3,5.2Hz,2H),7.47-7.14(m,2H),4.02(s,3H),3.99(s,3H).¹³C NMR(101MHz,d⁶-DMSO)δ159.32,158.73,156.76,150.68,149.20,138.20,132.92,127.53,116.06,107.64,104.50,99.98,57.43,56.94.LC-MS(ESI)m/z[M]⁺300.2.

實(shí)施例4化合物L(fēng)HB-4的合成

合成方法如實(shí)例1化合物L(fēng)HB-1，4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(224mg，1mmol)，8-氨基喹啉(173mg，1.2mmol)，乙醇(6mL),分離純化得淡黃色產(chǎn)物(184mg，55％)。

¹H NMR(400MHz,d⁶-DMSO)δ11.64(s,1H),8.94(s,1H),8.68(s,1H),8.53(d,J＝8.3Hz,1H),8.28(s,1H),8.17-7.98(m,2H),7.77(t,J＝7.8Hz,1H),7.67(s,1H),7.37(s,1H),4.04(s,3H),4.03(s,3H).¹³C NMR(101MHz,d⁶-DMSO)δ159.44,156.62,150.80,150.64,149.48,142.77,137.22,134.27,129.10,127.29,127.01,126.48,122.67,107.75,103.83,101.19,57.17,56.90.LC-MS(ESI)m/z[M]⁺333.1.

實(shí)施例5化合物L(fēng)HB-5的合成

將4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(224mg，1mmol)，1,3-二甲基咪唑碘鹽(12mg，0.05mmol)，對甲氧基苯甲醛(164mg，1.2mmol)溶于無水四氫呋喃(10mL)，氬氣保護(hù)后加入NaH(29mg，1.2mmol)，回流24小時(shí)。冰水猝滅反應(yīng)，減壓蒸餾除去溶劑，乙酸乙酯萃取三次，鹽水洗三次，無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑得到粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析純化得到化合物L(fēng)HB-5(182mg，56％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.21(s,1H),7.95(d,J＝8.7Hz,2H),7.40(s,1H),7.32(s,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,2H),4.08(s,3H),3.95(s,3H),3.89(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ192.10,164.57,160.33,156.60,152.44,151.26,149.79,133.24,128.47,118.26,113.99,106.86,102.58,56.50,56.29,55.61.LC-MS(ESI)m/z[M]+325.2.

實(shí)施例6化合物L(fēng)HB-6的合成

合成方法如實(shí)例5化合物L(fēng)HB-5，4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(224mg，1mmol)，1,3-二甲基咪唑碘鹽(12mg，0.05mmol)，間甲氧基苯甲醛(164mg，1.2mmol)，無水四氫呋喃(10mL),分離純化得淡黃色產(chǎn)物L(fēng)HB-6(148mg，45％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.23(s,1H),7.57(s,1H),7.47-7.36(m,3H),7.35(s,1H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),4.10(s,3H),3.96(s,3H),3.87(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ193.60,159.83,159.69,156.67,152.45,151.43,149.93,136.82,129.68,124.00,121.04,118.28,114.25,106.92,102.39,56.58,56.34,55.55.LC-MS(ESI)m/z[M]+325.2.

實(shí)施例7化合物L(fēng)HB-7的合成

合成方法如實(shí)例5化合物L(fēng)HB-5，4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(224mg，1mmol)，1,3-二甲基咪唑碘鹽(12mg，0.05mmol)，4-氟苯甲醛(149mg，1.2mmol)，無水四氫呋喃(10mL)，分離純化得淡黃色產(chǎn)物(182mg，58％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.23(s,1H),8.09–7.98(m,2H),7.42(s,1H),7.40(s,1H),7.23–7.15(m,2H),4.10(s,3H),3.99(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ192.14,158.99,156.73,152.36,151.55,150.13,133.73,133.63,131.98,118.36,116.05,115.83,106.95,102.36,56.59,56.36.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C17 H13 N2 O3 F 313.0983,found 313.0978.

實(shí)施例8化合物L(fēng)HB-8的合成

合成方法如實(shí)例5化合物L(fēng)HB-5，4-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉(224mg，1mmol)，1,3-二甲基咪唑碘鹽(12mg，0.05mmol)，3-氯苯甲醛(168mg，1.2mmol)，無水四氫呋喃(10mL),分離純化得淡黃色產(chǎn)物(150mg，45％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.24(s,1H),7.98(s,1H),7.86(d,J＝7.8Hz,1H),7.62(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),7.40(s,1H),7.34(s,1H),4.10(s,3H),3.99(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ192.45,159.05,158.27,156.76,152.49,151.67,150.21,134.92,134.03,130.62,129.93,129.02,118.35,106.88,102.65,56.65,56.46.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C17 H13 N2 O3 Cl 329.0687,found 329.0677.

實(shí)施例9化合物L(fēng)HB-9的合成

將化合物L(fēng)HB-5(326mg，1mmol)溶于無水四氫呋喃(10mL)中，氬氣保護(hù)后加入格氏試劑CH₃MgBr(1.2mL，1M，1.2mmol)，室溫下攪拌至反應(yīng)完全后，加入飽和的氯化銨溶液猝滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取三次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，硅膠純化得到白色固體LHB-9(188mg，55％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.12(s,1H),7.32(d,J＝8.7Hz,2H),7.29(s,1H),6.89(s,1H),6.84(d,J＝8.7Hz,2H),6.53(s,1H),3.98(s,3H),3.76(s,3H),3.60(s,3H),2.05(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ169.33,159.03,155.30,151.17,149.40,149.35,137.84,127.84,116.78,113.93,107.16,104.04,74.56,56.29,55.89,55.30,28.16.LC-MS(ESI)m/z[M]+341.2.

實(shí)施例10化合物L(fēng)HB-10的合成

合成方法如實(shí)例9化合物L(fēng)HB-9；化合物L(fēng)HB-6(326mg，1mmol)，CH₃MgBr(1.2mL，1M，1.2mmol)，無水四氫呋喃(10mL)，分離純化得淡黃色產(chǎn)物(153mg，45％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.14(s,1H),7.30(s,1H),7.26(dd,J＝9.5,6.4Hz,1H),7.07(d,J＝7.7Hz,1H),6.96(s,1H),6.92(s,1H),6.81(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),6.46(s,1H),3.99(s,3H),3.71(s,3H),3.61(s,3H),2.06(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ168.95,159.87,155.31,151.18,149.42,149.28,147.27,129.55,118.67,116.89,112.93,112.84,107.04,103.96,75.08,56.31,55.91,55.24,28.21.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C19 H20 N2 O4341.1496,found 341.1487.

實(shí)施例11化合物L(fēng)HB-11的合成

合成方法如實(shí)例9化合物L(fēng)HB-9；化合物L(fēng)HB-7(314mg，1mmol)，CH₃MgBr(1.2mL，1M，1.2mmol)，無水四氫呋喃(10mL),分離純化得淡黃色產(chǎn)物(191mg，58％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.16(s,1H),7.40(dd,J＝8.9,5.2Hz,2H),7.32(s,1H),7.02(t,J＝8.7Hz,2H),6.81(s,1H),6.53(s,1H),4.01(s,3H),3.61(s,3H),2.07(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ168.66,163.30,160.85,155.38,151.18,149.43,141.59,128.36,116.69,115.34,107.19,103.72,74.68,56.34,55.87,28.33.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C18 H17 N2 O3 F 329.1296,found 329.1284.

實(shí)施例12化合物L(fēng)HB-12的合成

合成方法如實(shí)例9化合物L(fēng)HB-9；化合物L(fēng)HB-8(330mg，1mmol)，CH₃MgBr(1.2mL，1M，1.2mmol)，無水四氫呋喃(10mL),分離純化得淡黃色產(chǎn)物(225mg，61％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.15(s,1H),7.47(d,J＝0.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.30–7.27(m,1H),7.27-7.23(m,2H),6.88(s,1H),6.48(s,1H),4.00(s,3H),3.64(s,3H),2.07(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ168.07,155.45,151.20,149.65,149.49,147.75,134.60,129.94,127.96,126.88,124.87,116.66,107.27,103.51,74.81,56.38,55.94,28.01.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C18 H17 N2 O3 Cl345.1000,found 345.0989.

實(shí)施例13中間體M-1的合成

將6-羥基-7-甲氧基-3H-喹唑啉-4-酮(1.92g,10mmol)加入乙酸酐(20mL)，攪拌下加入吡啶(4mL)，100℃加熱回流4小時(shí)。冷卻至室溫后加入冰水猝滅反應(yīng)，析出白色的固體即為中間體M-1(2.32g，99％)

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.09(s,1H),7.76(s,1H),7.28(s,1H),3.92(s,3H),2.30(s,3H).

實(shí)施例14中間體M-2的合成

將中間體M-1(2.34g，10mmol)中加入氯化亞砜20ml，回流2.5小時(shí)。減壓蒸餾除去氯化亞砜，二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑得到的粗產(chǎn)物即為中間體M-2(2.22g，88％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.02(s,1H),8.02(s,1H),7.65(s,1H),4.03(s,4H),2.36(s,3H).

實(shí)施例15中間體M-3的合成

將中間體M-2(2.52g，10mmol)，嗎啉(1.04g，12mmol)溶于DMF(20mL)中，80℃加熱1小時(shí)，冰水猝滅反應(yīng)后，有白色固體析出。將該白色固體溶于甲醇(40mL)中，加入25％氨水(1.6mL)，加熱回流2h后冷卻至室溫，析出白色固體即為中間體M-3(1.70g，65％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ8.52(s,1H),7.24(s,1H),7.21(s,1H),3.93(s,3H),3.83–3.75(m,4H),3.54–3.47(m,4H).

實(shí)施例16化合物L(fēng)HB-13的合成

將中間體M-3(261mg，1mmol)，3-(2-溴乙基)吲哚(269mg，1.2mmol)，碳酸鉀(345mg，2.5mmol)溶于DMF(20mL)中，回流3小時(shí)后冷卻至室溫，加水猝滅反應(yīng)，乙酸乙酯萃取三次，水洗三次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，經(jīng)硅膠柱層析純化得化合物L(fēng)HB-13(175mg，43％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.67(s,1H),8.29(s,1H),7.69(d,J＝7.8Hz,1H),7.38(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(t,J＝7.5Hz,1H),7.17(s,1H),7.15(t,J＝7.4Hz,1H),7.08(s,1H),4.37(t,J＝7.0Hz,2H),4.02(s,3H),3.82(s,4H),3.60(s,4H),3.39(t,J＝7.0Hz,2H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ163.76,155.11,152.96,149.17,148.04,136.26,127.46,122.49,122.22,119.51,118.76,111.85,111.42,111.28,107.65,104.44,69.48,66.63,56.19,50.21,25.19.LC-MS(ESI)m/z[M]+405.2.

實(shí)施例17化合物L(fēng)HB-14的合成

合成方法如實(shí)例16化合物L(fēng)HB-13；中間體M-3(261mg，1mmol)，4-甲基-5-(β-溴乙基)噻唑(248mg，1.2mmol)，碳酸鉀(345mg，2.5mmol)，DMF(20mL)，分離純化得淡黃色產(chǎn)物L(fēng)HB-14(136mg，35％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.67(s,1H),8.62(s,1H),7.26(s,1H),7.08(s,1H),4.24(t,J＝5.4Hz,2H),4.00(s,3H),3.88(s,4H),3.64(s,4H),3.36(t,J＝5.7Hz,2H),2.48(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ163.83,155.06,153.15,150.11,149.37,147.59,126.59,111.26,107.82,106.39,104.77,69.01,66.70,56.20,50.27,29.70,15.02.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C19 H22 N4 O3 S387.1485,found 387.1487.

實(shí)施例18中間體M-4的合成

將中間體M-3(261mg，1mmol)，1,2-二溴乙烷(561mg，3mmol)，碳酸鉀(414mg，3mmol)加入到乙腈(50ml)，加熱回流20小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑，加水溶解碳酸鉀，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑得到粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析純化得到白色固體，即為中間體M-4(268mg，73％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.28(s,1H),7.19(s,1H),4.42(t,J＝6.4Hz,2H),4.01(s,3H),3.96–3.85(m,4H),3.71(t,J＝6.4Hz,2H),3.69–3.60(m,4H).

實(shí)施例19化合物L(fēng)HB-15的合成

合成方法如實(shí)例16化合物L(fēng)HB-13，中間體M-4(368mg，1mmol)，2-巰基苯并咪唑(180mg，1.2mmol)，碳酸鉀(166mg，1.2mmol)，分離純化得白色固體即為化合物L(fēng)HB-15(189mg，43％)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.69(s,1H),7.55(s,2H),7.34(s,1H),7.24(dd,J＝5.5,3.3Hz,2H),7.18(s,1H),4.50(t,J＝5.3Hz,2H),4.12(dd,J＝14.2,7.1Hz,2H),4.05(s,3H),3.90–3.80(m,4H),3.70–3.60(m,4H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ163.40,154.84,152.96,150.17,149.15,147.40,135.99,130.12,122.12,121.62,117.79,110.81,107.91,105.21,100.00,67.88,66.32,56.36,50.17,30.61.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C22 H23 N5 O3 S 438.1594,found 438.1605.

實(shí)施例20化合物L(fēng)HB-16的合成

合成方法如實(shí)例16化合物L(fēng)HB-13；中間體M-4(368mg，1mmol)，2-羥基苯并咪唑(160mg，1.2mmol)，碳酸鉀(166mg，1.2mmol)，分離純化得白色固體即為化合物L(fēng)HB-16(237mg，52％)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.65(s,1H),7.50–7.31(m,2H),7.19(s,1H),7.18-7.12(m,2H),7.08(s,1H),4.38(s,4H),3.94(s,3H),3.91–3.82(m,4H),3.69-3.55(m,4H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ163.82,154.79,153.21,149.47,147.40,129.72,121.50,111.22,109.29,107.80,104.51,99.98,67.57,66.72,56.01,50.25,40.89.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C22 H23 N5 O4 422.1823,found 422.1829.

實(shí)施例21化合物L(fēng)HB-17的合成

合成方法如實(shí)例16化合物L(fēng)HB-13；中間體M-4(368mg，1mmol)，2-巰基苯并噻唑(199mg，1.2mmol)，碳酸鉀(166mg，1.2mmol)，分離純化得白色固體即為化合物L(fēng)HB-17(268mg，61％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.68(s,1H),7.85(d,J＝8.0Hz,1H),7.77(d,J＝7.7Hz,1H),7.50-7.38(m,1H),7.37–7.29(m,1H),7.27(s,1H),7.22(s,1H),4.55(t,J＝6.5Hz,2H),3.97(s,3H),3.87(t,J＝6.5Hz,2H),3.84-3.73(m,4H),3.73-3.50(m,4H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ165.59,163.79,155.08,153.24,153.00,149.60,147.37,135.39,126.16,124.52,121.52,121.09,111.23,108.00,105.84,68.07,66.60,56.15,50.24,31.93.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C22 H22 N4 O3 S2 455.1206,found 455.1214.

實(shí)施例22化合物L(fēng)HB-18的合成

合成方法如實(shí)例16化合物L(fēng)HB-13；中間體M-4(368mg，1mmol)，2-羥基苯并噻唑(181mg，1.2mmol)，碳酸鉀(166mg，1.2mmol)，分離純化得白色固體即為化合物L(fēng)HB-18(176mg，40％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.65(s,1H),7.43(t,J＝9.1Hz,2H),7.35(t,J＝7.4Hz,1H),7.19(s,1H),7.18(t,J＝7.4Hz,1H),7.10(s,1H),4.42(dd,J＝7.0,3.8Hz,4H),3.91(s,1H),3.90-3.79(m,4H),3.72–3.55(m,4H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ170.48,163.82,154.83,153.24,149.53,147.24,137.38,126.16,123.37,122.45,111.98,111.18,107.85,105.01,66.88,66.71,55.99,50.24,42.37.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C22 H22 N4 O4 S439.1435,found 439.1446.

實(shí)施例23化合物L(fēng)HB-19的合成

合成方法如實(shí)例16化合物L(fēng)HB-13；中間體M-4(368mg，1mmol)，2-氨基苯并咪唑(180mg，1.2mmol)，碳酸鉀(166mg，1.2mmol)，分離純化得白色固體即為化合物L(fēng)HB-19(167mg，38％)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.67(s,1H),7.58(t,J＝7.5Hz,2H),7.31(t,J＝7.9Hz,1H),7.27(s,1H),7.15(s,1H),7.11(t,J＝7.3Hz,1H),6.02(br,1H),4.35(t,J＝4.9Hz,2H),4.02(t,J＝4.9Hz,2H),3.99(s,3H),3.84(m,4H),3.69–3.58(m,4H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ166.63,163.81,154.85,153.26,152.28,149.44,147.50,130.52,126.08,121.98,120.86,119.07,111.26,107.90,105.54,68.07,66.66,56.16,50.22,44.10.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C22 H23 N5 O3 S438.1594,found 438.1606.

實(shí)施例24化合物L(fēng)HB-20的合成

合成方法如實(shí)例16化合物L(fēng)HB-13；中間體(381mg，1mmol)合成方法如中間體M-4，2-氨基苯并咪唑(180mg，1.2mmol)，碳酸鉀(166mg，1.2mmol)，分離純化得白色固體即為化合物L(fēng)HB-20(234mg，52％)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.65(s,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,2H),7.31(t,J＝7.7Hz,1H),7.25(s,1H),7.17(s,1H),7.11(t,J＝7.6Hz,1H),4.35(t,J＝5.0Hz,2H),4.01(d,J＝7.1Hz,5H),3.66(t,J＝4.8Hz,4H),2.58(t,J＝4.8Hz,4H),2.35(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ166.52,163.81,154.84,153.37,152.36,149.55,147.26,130.61,126.02,121.95,120.81,119.17,111.29,107.96,106.34,68.27,56.10,54.85,49.65,46.10,44.16.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C23 H26 N6 O2 S F 451.1911,found 451.1906.

實(shí)施例25化合物L(fēng)HB-21的合成

合成方法如實(shí)例16化合物L(fēng)HB-13；對應(yīng)中間體(352mg，1mmol)合成方法如中間體M-4，2-氨基苯并咪唑(180mg，1.2mmol)，碳酸鉀(166mg，1.2mmol)，分離純化得白色固體即為化合物L(fēng)HB-21(202mg，48％)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.48(s,1H),7.61–7.54(m,3H),7.30(t,J＝1.0Hz,1H),7.21(s,1H),7.10(d,J＝1.2Hz,1H),4.34(m,2H),3.99-3.95(m,5H),3.83-3.95(m,4H),1.96(m,4H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ168.11,166.56,159.07,154.15,153.79,152.42,145.86,140.64,125.98,121.91,120.80,119.12,108.88,107.87,99.98,68.68,55.95,50.69,44.34,25.68.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C22 H23 N5 O2 S422.1645,found 422.1641.

實(shí)施例26中間體M-5的合成

中間體M-2(2.52g，10mmol)溶于50ml甲醇中，加入25％的氨水(3.5mL)，回流攪拌2h，冷卻至室溫，減壓蒸餾除去溶劑。隨后加入100ml的丙酮，芐溴(2.05g，12mmol)，碳酸鉀(2.76g，20mmol)，80℃加熱回流攪拌2h后除去溶劑，加水溶解碳酸鉀，二氯甲烷萃取，水洗三次，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸餾除去溶劑，得中間體M-5(2.85g，95％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.85(s,1H),7.51(d,J＝7.3Hz,2H),7.47(s,1H),7.42(t,J＝7.3Hz,2H),7.36(t,J＝7.2Hz,1H),7.34(s,1H),5.31(s,2H),4.06(s,3H).

實(shí)施例27中間體M-6的合成

將中間體M-5(300mg，1mmol)對甲氧基苯甲醛(163mg，1.2mmol)，1,3-二甲基咪唑碘鹽(0.2mmol)，溶于無水四氫呋喃(30mL)中，氬氣保護(hù)后加入氫化鈉(200mg)，回流5h后冷卻至室溫，冰水猝滅，減壓蒸餾除去THF，乙酸乙酯萃取三次，鹽水洗三次，無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑得粗產(chǎn)物，經(jīng)硅膠柱層析純化得到淺黃色固體，即為中間體M-6(256mg，64％)。

¹H NMR(400MHz,Acetone)δ9.11(s,1H),7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.46(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(s,1H),7.40(s,1H),7.37–7.27(m,3H),7.06(d,J＝8.7Hz,2H),5.19(s,3H),4.08(s,4H),3.91(s,4H).

實(shí)施例28中間體M-7的合成

將中間體M-6(400mg，1mmol)溶于無水二氯甲烷(50mL)中，-78℃下加入三溴化硼溶液(1.2mL，1M)，1h后加水猝滅反應(yīng)，有灰白色的固體產(chǎn)生，抽濾得中間體M-7(200mg，65％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ10.49(s,1H),9.12(s,1H),7.83(d,J＝9.0Hz,2H),7.46(s,1H),7.09(d,J＝9.0Hz,2H),7.08(s,1H),4.02(s,3H),3.86(s,3H).

實(shí)施例29中間體M-8的合成

將中間體M-7(310mg，1mmol)加入12ml的N,N-二甲基甲酰胺中，加入1,2-二溴乙烷(225mg，1.2mmol)，碳酸鉀(207mg，1.5mmol)，80℃下反應(yīng)20小時(shí)。乙酸乙酯萃取三次，水洗三次，無水硫酸鈉干燥，旋蒸除去溶劑得到粗產(chǎn)物，經(jīng)柱層析純化得到白色中間體M-8(250mg，60％)。

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ9.20(s,1H),7.87(d,J＝8.8Hz,2H),7.53(s,1H),7.22(s,1H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),4.42–4.32(m,2H),4.05(s,3H),3.87(s,3H),3.85–3.78(m,2H).

實(shí)施例30化合物L(fēng)HB-22的合成

合成方法如實(shí)例16化合物L(fēng)HB-13，中間體M-8(417mg，1mmol)，2-巰基苯并咪唑(180mg，1.2mmol)，碳酸鉀(166mg，1.2mmol)，分離純化得白色固體即為化合物L(fēng)HB-22(209mg，43％)

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.27(s,1H),8.05–7.93(m,2H),7.56(dd,J＝5.3,2.9Hz,2H),7.48(s,1H),7.45(s,1H),7.27–7.21(m,2H),7.06–6.94(m,2H),4.49(t,J＝5.4Hz,2H),4.12(s,3H),3.91(s,3H),3.73–3.57(t,J＝5.4Hz,2H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ191.98,164.71,160.66,156.14,152.83,149.89,149.73,149.59,133.37,128.29,122.58,118.19,114.07,107.51,104.06,69.13,56.86,55.68,32.59.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C26 H22 N4 O4 S487.1435,found 487.1442.

實(shí)施例31化合物L(fēng)HB-23的合成

合成方法如實(shí)例16化合物L(fēng)HB-13，中間體M-8(417mg，1mmol)，2-羥基苯并咪唑(160mg，1.2mmol)，碳酸鉀(166mg，1.2mmol)，分離純化得白色固體即為化合物L(fēng)HB-23(165mg，35％)

¹H NMR(400MHz,DMSO)δ10.85(br,1H),9.23–9.12(m,1H),7.90–7.81(m,2H),7.47(s,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),7.23(s,1H),7.13–7.06(m,2H),7.06–7.00(m,1H),7.00–6.90(m,2H),4.28(t,J＝5.2Hz,2H),4.20(t,J＝5.1Hz,2H),3.97(s,3H),3.86(s,3H).¹³C NMR(101MHz,DMSO)δ191.99,164.66,161.01,156.84,152.78,150.17,149.53,133.44,130.96,128.35,121.36,120.86,117.47,114.66,109.41,109.00,107.43,103.78,100.00,67.62,56.86,56.22,40.56.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C26 H22 N4 O5471.1663,found 471.1677.

實(shí)施例32化合物L(fēng)HB-24的合成

合成方法如實(shí)例16化合物L(fēng)HB-13，中間體M-8(417mg，1mmol)，2-巰基苯并噻唑(199mg，1.2mmol)，碳酸鉀(166mg，1.2mmol)，分離純化得白色固體即為化合物L(fēng)HB-24(207mg，41％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.21(s,1H),7.99–7.89(m,2H),7.87–7.80(m,1H),7.78–7.70(m,1H),7.45–7.39(m,1H),7.38(s,1H),7.37(s,1H),7.33–7.27(m,1H),7.01–6.89(m,2H),4.49(t,J＝6.4Hz,2H),4.00(s,3H),3.87(s,3H),3.84(t,J＝6.4Hz,2H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ198.77,192.04,168.17,164.56,159.28,156.77,153.04,152.61,149.93,135.43,133.28,128.48,126.04,124.37,121.69,120.99,118.15,113.99,107.12,104.00,67.77,56.40,55.61,31.71.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C26 H21 N3 O4 S2504.1046,found 504.1038.

實(shí)施例33化合物L(fēng)HB-25的合成

合成方法如實(shí)例16化合物L(fēng)HB-13，中間體M-8(417mg，1mmol)，2-羥基苯并噻唑(181mg，1.2mmol)，碳酸鉀(166mg，1.2mmol)，分離純化得白色固體即為化合物L(fēng)HB-25(190mg，39％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.20(s,1H),7.99–7.88(m,2H),7.40(t,J＝6.8Hz,2H),7.34(s,1H),7.34(t,J＝7.8Hz,1H),7.26(s,1H),7.17(t,J＝7.6Hz,1H),7.01–6.92(m,2H),4.42(t,J＝5.1Hz,2H),4.35(t,J＝5.1Hz,2H),3.98(s,3H),3.89(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ191.95,170.32,164.66,160.63,156.63,152.67,149.96,137.30,133.31,128.30,126.09,123.30,122.42,117.98,114.06,111.93,107.01,103.65,66.70,56.27,55.66,42.05.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C26 H21 N3 O5 S488.1275,found 488.1282.

實(shí)施例34化合物L(fēng)HB-26的合成

合成方法如實(shí)例16化合物L(fēng)HB-13，中間體M-8(417mg，1mmol)，2-氨基苯并咪唑(180mg，1.2mmol)，碳酸鉀(166mg，1.2mmol)，分離純化得白色固體即為化合物L(fēng)HB-26(220mg，45％)。

¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.21(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),7.58–7.50(m,2H),7.39(s,1H),7.35(s,1H),7.32–7.22(m,1H),7.08(t,J＝7.6Hz,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),4.31(t,J＝4.9Hz,2H),4.04(s,3H),3.96(t,J＝4.8Hz,2H),3.87(s,3H).¹³C NMR(101MHz,CDCl₃)δ191.98,166.57,164.65,160.60,156.69,152.71,152.32,150.20,149.92,133.30,130.62,128.43,125.99,121.92,120.80,119.22,118.13,114.05,107.18,104.27,67.84,56.40,55.64,43.93.HRMS(ESI-TOF)m/z[M+H]+calcd for C26 H22 N4 O4 S 487.1435,found487.1444.

測定了本發(fā)明中所有化合物對磷酸二酯酶10型的抑制活性，IC₅₀值為抑制率達(dá)到50％時(shí)的抑制劑濃度。結(jié)果如下表：

測定了本發(fā)明中對磷酸二酯酶10型抑制活性良好的部分化合物針對磷酸二酯酶3型的選擇性。結(jié)果如下表：

由上述結(jié)果可看出，本發(fā)明的喹唑啉類化合物對磷酸二酯酶10型具有良好的抑制活性，對磷酸二酯酶3型具有良好的選擇性，在作為磷酸二酯酶10型抑制劑方面具有廣闊的應(yīng)用空間。