本發(fā)明屬于有機合成領(lǐng)域，尤其涉及一種脒類化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

脒類化合物作為一類非常重要的含氮化合物，其常見于有機合成化學(xué)，基于脒類母核結(jié)構(gòu)的生物活性小分子已被廣泛應(yīng)用于生物，藥物和材料等領(lǐng)域。特別的對于取代的脒，由于缺電子官能團的引入，使得此類結(jié)構(gòu)在藥物化學(xué)和配體化學(xué)中表現(xiàn)出特定性質(zhì)。比如，基于N-磺?；呋衔锏幕前冯吆突前愤拎もc，是一類常見的治療腸胃病醫(yī)藥；N-酰基脒結(jié)構(gòu)可以作為重要的過渡金屬配體應(yīng)用于多種催化反應(yīng)(參見Organometallics 2016,35,1906-1915)；而N-膦?；哳惢衔镆灿兄鴿撛诘纳锘钚?參見Bioorg.Med.Chem.Lett.2010,20,541–545)。

對于此類脒的合成，傳統(tǒng)的合成方法主要包括：(1)在強堿的作用下，親核試劑與氰胺的親核反應(yīng)(參見Chem.Commun.1998,609-610)；(2)在強脫水劑的作用下，酰胺與胺的反應(yīng)(參見Tetrahedron 2010,66,1208–1214)；(3)硫代酰胺與磺?；B氮的偶聯(lián)反應(yīng)(參見Chem.Commun.2013,49,10242-10244)；(4)格氏試劑或有機鋰試劑與碳二酰亞胺的親核反應(yīng)(參見J.Org.Chem.1986,51,1997-2004)。近年來，過渡金屬催化的多組分反應(yīng)也為脒類化合物的合成提供了一條新的途徑。Chang和成江分別報道了利用Cu催化的“Click”反應(yīng)和卡賓與異腈的偶聯(lián)反應(yīng)生成烯酮亞胺中間體，再進一步與胺反應(yīng)得到脒類化合物(參見J.Am.Chem.Soc.2005,127,2038-2039；Chem.Commun.2015,51,16645-16647)。

然而上述方法缺點是：(1)底物需要預(yù)官能團化，如酰胺、硫代酰胺及氰胺需要提前制備；(2)反應(yīng)條件苛刻，需要用到強堿、強脫水劑及格氏試劑等對反應(yīng)體系要求較嚴格的反應(yīng)物，而且格氏試劑或有機鋰試劑對水和氧氣較為敏感，不宜儲存；(3)反應(yīng)的底物普適性有限，比如格氏試劑與碳二酰亞胺的反應(yīng)及Chang報道的Cu催化的三組分反應(yīng)，僅對特定的反應(yīng)底物適用；(4)原子經(jīng)濟性較差，成江等人利用對甲苯磺酰腙類化合物作為卡賓前體，要離去較大官能團。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明提供一種從簡單易得的碳二酰亞胺和芳基硼酸出發(fā)，以過渡金屬銠作為催化劑，催化碳二酰亞胺與芳基硼酸的反應(yīng)得到對應(yīng)的脒類化合物。該反應(yīng)經(jīng)過過渡金屬銠催化過程，并能以相對較高的產(chǎn)率得到各種不同取代的脒類化合物。相比其他合成方法：該反應(yīng)所需的反應(yīng)底物碳二酰亞胺和芳基硼酸都是常用的有機合成原料，易于制備，并且部分原料已被商業(yè)化；不需要添加強氧化劑等特殊的添加劑，原子經(jīng)濟性高，環(huán)境友好；底物普適性好，可以制備芳基/芳基取代、芳基/烷基取代等各種類型的脒化合物。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種制備式(I)所示化合物的方法，

其中，

R¹選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-CO-R⁵、-SO₂-R⁶或-PO-(OR⁷)₂；

R²選自芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基；

R³選自芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基；

R⁵、R⁶、R⁷獨立的選自烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基；

包括：

將式(V)所示化合物與式(IV)所示化合物在銠催化劑的催化下、在惰性氣氛下反應(yīng)得到式(I)所示化合物，

R³B(OH)₂ (IV)

R¹-NCN-R² (V)

其中，

R¹、R²和R³的定義同式(I)。

根據(jù)本發(fā)明，所述惰性氣氛優(yōu)選為氮氣。所述反應(yīng)在溶劑下進行。

根據(jù)本發(fā)明，所述式(V)所示化合物可以由式(II)所示化合物和式(III)所示化合物反應(yīng)得到。

R¹-N₃ (II)

R²-NC (III)

其中，

R¹和R²的定義同式(I)。

優(yōu)選地，所述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的反應(yīng)在銠催化劑的催化下進行。更優(yōu)選在惰性氣氛(例如氮氣)下，在溶劑中反應(yīng)得到式(V)所示化合物。

優(yōu)選地，上述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物反應(yīng)得到的產(chǎn)物可以不經(jīng)分離直接與式(IV)進行反應(yīng)得到式(I)化合物。

根據(jù)本發(fā)明，式(I)所示化合物通過如下方法獲得：

將式(II)所示化合物與式(III)所示化合物在銠催化劑的催化下在惰性氣氛下反應(yīng)得到式(V)所示化合物，之后不經(jīng)分離，直接將上述得到的產(chǎn)物與式(IV)所示化合物在銠催化劑的催化下在惰性氣氛下反應(yīng)得到式(I)所示化合物：

其中，

R¹、R²和R³的定義同式(I)。

根據(jù)本發(fā)明，所述芳基可以是取代或未取代的芳基；所述雜芳基可以是取代或未取代的具有至少一個雜原子(如氮、氧或硫)的芳基；所述芳香基和雜環(huán)芳香基上可帶有一個或多個取代基，對取代基的位置沒有特別限制，鄰位、間位、對位均可；所述取代基不以任何方式限定，常見的取代基例如烷基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基和鹵原子等；當(dāng)具有多取代基時，這多個取代基可以相同或不同，相鄰的兩個取代基可以相互獨立或成環(huán)。

根據(jù)本發(fā)明，所述烷基可以是取代或未取代的一級、二級或三級烷基；所述取代基不以任何方式限定，常見的取代基例如烷基、芳基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基和鹵原子等；當(dāng)具有多取代基時，這多個取代基可以相同或不同，相鄰或相近的兩個取代基可以相互獨立或成環(huán)。

根據(jù)本發(fā)明，所述環(huán)烷基可以是取代或未取代的環(huán)烷基；所述環(huán)烷基上可帶有一個或多個取代基，對取代基的位置沒有特別限制，鄰位、間位、對位均可；所述取代基不以任何方式限定，常見的取代基例如烷基、烷氧基、硅氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基和鹵原子等；當(dāng)具有多取代基時，這多個取代基可以相同或不同，相鄰或相近的兩個取代基可以相互獨立或成環(huán)。

根據(jù)本發(fā)明，所述烯基可以是取代或未取代的烯基，對取代基的位置和數(shù)量沒有特別的限制，一個、二個、三個均可，順式和反式均可。所述取代基不以任何方式限定，常見的取代基例如烷基、芳基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基和鹵原子等；當(dāng)具有多取代基時，這多個取代基可以相同或不同，相鄰或相近的兩個取代基可以相互獨立或成環(huán)。

根據(jù)本發(fā)明，所述炔基可以是取代或未取代的炔基；所述取代基不以任何方式限定，常見的取代基例如烷基、芳基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基和鹵原子等；當(dāng)具有多取代基時，這多個取代基可以相同或不同，相鄰或相近的兩個取代基可以相互獨立或成環(huán)。

根據(jù)本發(fā)明，所述烷基優(yōu)選指具有1～10個碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基上的取代基優(yōu)選為烷基、芳基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基或鹵原子，更優(yōu)選鹵原子，例如氟、氯、溴，所述烷基例如為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、芐基、鹵代C_1-10烷基，更優(yōu)選三氟甲基。

根據(jù)本發(fā)明，所述烷氧基優(yōu)選指具有1～10個碳原子的烷基氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基。

根據(jù)本發(fā)明，所述的環(huán)烷基指飽和或不飽和的單環(huán)或多環(huán)碳環(huán)基團，所述環(huán)烷基優(yōu)選含有3-20個原子，更優(yōu)選3-10個原子，例如環(huán)己烷基。所述環(huán)烷基上的取代基優(yōu)選為烷基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基、或鹵原子等。

根據(jù)本發(fā)明，所述烯基優(yōu)選指具有2-10個碳原子的直鏈或支鏈烯基，所述烯基上的取代基優(yōu)選為烷基、芳基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基、或鹵原子，更優(yōu)選鹵原子，例如氟、氯、溴，所述烯基例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、戊烯基、己烯基、苯基乙烯、鹵代C_2-10烯基。

根據(jù)本發(fā)明，所述炔基優(yōu)選指具有2-10個碳原子的直鏈或支鏈炔基，所述炔基上的取代基優(yōu)選為烷基、芳基、烷氧基、胺基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基或鹵原子，更優(yōu)選鹵原子，例如氟、氯、溴，所述炔基例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、異戊炔基、己炔基、苯基乙炔、鹵代C_2-10炔基。

根據(jù)本發(fā)明，所述芳基優(yōu)選為單環(huán)或雙環(huán)的芳基，更優(yōu)選為6-14個碳原子的芳基，例如苯基或萘基。所述芳基上的取代基優(yōu)選為烷基、烷氧基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基或鹵原子，更優(yōu)選鹵代烷基，例如三氟甲基。

根據(jù)本發(fā)明，所述雜芳基中的雜原子可以為一個、兩個、三個或四個。所述雜芳基優(yōu)選含有5-30個原子，更優(yōu)選6-20個原子，例如為噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、惡唑基、噻唑基、異惡唑基、異噻唑基、惡唑啉基、噻唑啉基、吡啶基、吡喃基、噻喃基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、哌嗪基、氮雜卓基、氧雜卓基、硫雜卓基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并惡唑基、苯并異惡唑基、苯丙異噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、咔唑基、蝶啶基、嘌呤基、氮雜菲基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基等。所述雜芳基上的取代基優(yōu)選為烷基、烷氧基、硝基、氰基、酰胺基、酯基、醛基、酮羰基或鹵原子，更優(yōu)選鹵代烷基，例如三氟甲基。

根據(jù)本發(fā)明，所述胺基為-NR₁R₂，R₁和R₂相同或不同，彼此獨立地選自H、烷基或芳基，所述胺基例如選自N-甲基胺基、N-苯基胺基、N，N-二甲基胺基、N，N-二苯基胺基、N-甲基-N-苯基胺基等。

所述酰胺基為-NH-CO-R₃，其中R₃為H、C_1-10烷基、芳基，例如R₃可為甲基、乙基、丙基或丁基等。

根據(jù)本發(fā)明，所述酯基為-COO-R₄，其中R₄為H、C_1-10烷基、芳基，例如R₄可為甲基、乙基、丙基或丁基等。

根據(jù)本發(fā)明，所述酮羰基為-CO-R₅，其中R₅為H、C_1-10烷基、芳基，例如R₅為甲基、乙基、丙基或丁基等。

根據(jù)本發(fā)明，所述鹵原子是指氟、氯、溴或碘原子等。

根據(jù)本發(fā)明，所述銠催化劑可用商品化試劑，可以是銠、銠鹽或者銠與含膦配體、含氮配體、含氧配體、含硫配體或者烯基配體等配體組成的配合物，優(yōu)選但不限于下列集合中的一種：銠碳，(1,5-環(huán)辛二烯)氯化銠二聚體，三苯基膦氯化銠，二聚合羥基(1,5-環(huán)辛二烯)銠，乙酰丙酮(1,5-環(huán)辛二烯)銠，羰基雙(三苯基膦)氯化銠。其催化用量優(yōu)選在基于所述式(II)化合物的0.001-5％當(dāng)量的范圍內(nèi)，更優(yōu)選在0.1-5％當(dāng)量的范圍內(nèi)，還優(yōu)選0.05-0.1％當(dāng)量的范圍內(nèi)。

根據(jù)本發(fā)明，所述溶劑為1,4-二氧六環(huán)或其他有機溶劑，優(yōu)選但不限于下列集合中的一種或者若干種的混合物：二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、乙醚、四氫呋喃、1,4-二氧六環(huán)、甲基正丁基醚、甲醇、乙醇、異丙醇、苯、甲苯、乙腈、硝基甲烷、戊烷、己烷等。

根據(jù)本發(fā)明，反應(yīng)物優(yōu)選的投料摩爾比為：

式(II)化合物:式(III)化合物＝1.1:1～1.5:1；式(III)化合物:式(IV)化合物＝1:2～1:3；式(V)化合物:式(IV)化合物＝1:2～1:3。

根據(jù)本發(fā)明，所述反應(yīng)的反應(yīng)溫度和反應(yīng)時間根據(jù)不同的原料略有不同，式(II)化合物與式(III)化合物的反應(yīng)溫度通常為-10℃至100℃，優(yōu)選25℃至70℃，反應(yīng)時間一般在2-24小時，優(yōu)選4-18小時。式(V)化合物與式(IV)化合物的反應(yīng)溫度通常為80至150℃，優(yōu)選100至140℃，還優(yōu)選110至130℃。反應(yīng)時間一般為2-24小時，優(yōu)選4-18小時。若需要加熱，可采用油浴(例如硅油、石蠟油等)或者其他加熱方式。

根據(jù)本發(fā)明，所述方法還包括濃縮步驟。優(yōu)選地，所述濃縮過程可采用常壓蒸餾、減壓蒸餾等方法。

根據(jù)本發(fā)明，所述方法還包括純化步驟。優(yōu)選地，所述純化過程是通過柱層析、減壓蒸餾和/或重結(jié)晶等方式得到純凈的產(chǎn)物。更優(yōu)選地，所述純化過程是經(jīng)過柱層析后再進行減壓蒸餾得到純化后的產(chǎn)物。

本發(fā)明的方法實現(xiàn)了以簡單的碳二酰亞胺(式(V)化合物)和芳基硼酸(式(IV)化合物)為原料，利用對水氧有較好穩(wěn)定性的過渡金屬銠在一定反應(yīng)條件下經(jīng)過催化過程，并以相對較高的產(chǎn)率得到不同取代的脒類化合物，底物普適性好。同時，本發(fā)明還通過疊氮(式(II)化合物)、異腈(式(III)化合物)和芳基硼酸(式(IV)化合物)為原料，利用對水氧有較好穩(wěn)定性的過渡金屬銠在一定反應(yīng)條件下經(jīng)過連續(xù)兩次的催化過程，并以相對較高的產(chǎn)率得到不同取代的脒類化合物，底物普適性好。和現(xiàn)有方法相比，本發(fā)明具有下列優(yōu)勢：

1、本發(fā)明所涉及的反應(yīng)過程簡潔，兩步反應(yīng)過程中僅需要相同的金屬催化劑，不再需要其他特殊的添加劑，如氧化劑等。

2、本發(fā)明所涉及的反應(yīng)原料簡單易得，反應(yīng)以疊氮、異腈和芳基硼酸為底物，相比于其他復(fù)雜的底物來說，該反應(yīng)可以一次性得到相應(yīng)的脒類化合物。

3、發(fā)明方法所涉及的反應(yīng)對官能團具有較好的容忍性和普適性，所屬異腈可以是烷基、芳基，所屬芳基硼酸可以是普通芳環(huán)或芳雜環(huán)取代基。

具體實施方式

如上所述，本發(fā)明公開了一種制備式(I)所示化合物的方法，包括：

其中，

R¹選自烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、-CO-R⁵、-SO₂-R⁶或-PO-(OR⁷)₂；

R²選自芳基、雜芳基、烷基、環(huán)烷基；

R³選自芳基、雜芳基、烷基、烯基、炔基；

R⁵、R⁶、R⁷獨立的選自烷基、環(huán)烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基；

將式(V)所示化合物與式(IV)所示化合物在銠催化劑的催化下在惰性氣氛(例如氮氣)下反應(yīng)得到式(I)所示化合物。

根據(jù)本發(fā)明，所述式(V)所示化合物可以由式(II)所示化合物和式(III)所示化合物反應(yīng)得到：

其中，

R¹和R²的定義如上述所述。

優(yōu)選地，所述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的反應(yīng)在銠催化劑的催化下進行。更優(yōu)選在惰性氣氛(例如氮氣)下，在溶劑中反應(yīng)得到式(V)所示化合物。

優(yōu)選地，上述式(II)所示化合物和式(III)所示化合物反應(yīng)得到的產(chǎn)物可以不經(jīng)分離直接與式(IV)進行反應(yīng)得到式(I)化合物。

根據(jù)本發(fā)明，式(I)所示化合物通過如下方法獲得：

其中，R¹、R²和R³的定義如上所述；

將式(II)所示化合與式(III)所示化合物在銠催化劑的催化下在惰性氣氛下反應(yīng)得到式(V)所示化合物，之后不經(jīng)分離，將上述產(chǎn)物直接與式(IV)所示化合物在銠催化劑的催化下在惰性氣氛下反應(yīng)得到式(I)所示化合物。

如前所述，本發(fā)明的反應(yīng)對官能團具有很好的容忍性。

本發(fā)明通過下述實施例進行詳細說明。但本領(lǐng)域技術(shù)人員了解，本發(fā)明并不局限于此，任何在本發(fā)明基礎(chǔ)上做出的改進和變化，都在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。

實施例1N-苯甲酰基-N’-叔丁基苯基脒的制備

化學(xué)名稱：N-苯甲?；?N’-叔丁基苯基脒

分子式：C₁₈H₂₀N₂O

方法一：

向10ml反應(yīng)瓶中依次加入Rh(cod)(acac)(3.1mg,0.01mmol)，苯硼酸(49mg,0.40mmol)，K₃PO₄(22mg,0.02mmol),1,4-二氧六環(huán)(2ml),攪拌5min后，再使用注射器加入N-苯甲?；?N’-叔丁基碳二酰亞胺(40mg,0.20mmol)，于110℃反應(yīng)14h。反應(yīng)完全后，體系減壓濃縮溶劑，殘余物經(jīng)過快速柱色譜分離純化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固體44mg，產(chǎn)率78％。

方法二：

向10ml反應(yīng)瓶中依次加入Rh(cod)(acac)(3.1mg,0.01mmol)，1,4-二氧六環(huán)(2ml)，攪拌5min后，再使用注射器加入苯甲?；B氮(33mg,0.22mmol)，叔丁基異腈(16mg,0.20mmol)，于室溫下反應(yīng)2h后再加入苯硼酸(49mg,0.40mmol),K₃PO₄(22mg,0.1mmol)，于110℃下反應(yīng)14h反應(yīng)完全后，體系減壓濃縮溶劑，殘余物經(jīng)過快速柱色譜分離純化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，得到白色固體20mg，產(chǎn)率35％。

所得化合物的表征數(shù)據(jù)如下：

MSm/z(ESI+):281[M+H]⁺

¹H NMR(400MHz,cdcl3)δ8.11(d,J＝7.4Hz,2H),7.59–7.27(m,8H),5.25(s,1H),1.58(s,9H).

實施例2-49

實施例2-14采用與實施例1中方法一同樣的方法制備，具體的原料配比見表1。

表1實施例2-14的反應(yīng)溫度及具體原料配比

實施例15-49采用與實施例1中方法二同樣的方法制備，具體的原料配比見表2。

表2實施例15-49的反應(yīng)溫度及具體原料配比

實施例1-49的產(chǎn)物名稱、收率和表征結(jié)果列于表2中。

表2實施例1-49的產(chǎn)物信息及表征