本發(fā)明涉及一種含吡唑環(huán)的二酯化合物，所述含吡唑環(huán)的二酯化合物可用于制備3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，本發(fā)明此外涉及該含吡唑環(huán)的二酯化合物的制備方法。

背景技術(shù)：

3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸，CAS：17669-34-9，結(jié)構(gòu)式如式III所示：

WO92/12970描述了3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸及其作為殺真菌劑的用途。這些化合物由4，4-二氟乙酰乙酸酯開始制備，使后者依次與原甲酸三乙酯和甲基肼反應(yīng)而得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯，然后將該羧酸酯水解成羧酸。

WO 2005/044804描述了包括3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯在內(nèi)的氟甲基取代的雜環(huán)的羧酸酯以及通過在氯甲基取代的雜環(huán)的相應(yīng)的羧酸酯上的鹵素交換而制備它們的方法。

WO 2008/152138描述了使用N，N-二甲基四氟乙基胺與乙氧基丙烯酸酯和甲基肼反應(yīng)而得到3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸酯，然后將該羧酸酯水解成羧酸。

Org.Process Res.Dev.2014，18，1002-1009描述了使用N，N-二甲基四氟乙基胺與二甲胺基丙烯酸酯和甲基肼反應(yīng)而得到氟甲基取代的相應(yīng)的羧酸酯，然后將該羧酸酯水解成相應(yīng)的羧酸。

迄今為止用現(xiàn)有的技術(shù)，已知的制備3-二氟甲基取代的吡唑化合物方法，或者收率偏低，或者原料結(jié)構(gòu)復(fù)雜價(jià)格昂貴，或者使用基于氟化氫或氟化物的試劑來引入二氟甲基，這些試劑中的一些在毒理上成問題或者由于其腐蝕性而使工業(yè)化實(shí)施復(fù)雜化。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

因此，本發(fā)明的目的是提供一種含吡唑環(huán)的二酯化合物，該化合物可用于制備3-二氟甲基取代的吡唑化合物，該方法避免使用腐蝕性氟試劑、與中間體的后處理和提純相關(guān)的收率損失最小化，容易工業(yè)化生產(chǎn)。

本發(fā)明因此提供了一種簡單，高效的制備如上所定義的式III所示3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸化合物的方法：

已經(jīng)發(fā)現(xiàn)該目的可以由這樣的方法實(shí)現(xiàn)：其中通過使丙烯酸二酯化合物式I與氟代試劑、甲基肼反應(yīng)，通過分子內(nèi)鄰基參與和空間作用的雙重作用，可以高收率的得到中間體吡唑環(huán)二酯化合物式II，進(jìn)而式II通過水解得到化合物式III。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N式II所示含吡唑環(huán)的二酯化合物，

其中，R₁為

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N式II所示含吡唑環(huán)的二酯化合物，其中R₁為

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N式II所示含吡唑環(huán)的二酯化合物的制備方法，

其中，R₁為

所述方法包括使式I化合物與氟代試劑、路易斯酸和甲基肼反應(yīng)，并且其中式I化合物結(jié)構(gòu)如下所示：

其中，優(yōu)選R₁為

優(yōu)選R₂為

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，本申請(qǐng)?zhí)峁┝艘环N式II所示含吡唑環(huán)的二酯化合物的制備方法，包括以下步驟

(1)將式I所示的丙烯酸二酯類化合物與氟代試劑、路易斯酸在溶劑中反應(yīng)；

(2)將步驟(1)所得反應(yīng)產(chǎn)物和甲基肼反應(yīng)，生成如式II所示的含雜環(huán)的二酯類化合物。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，其中氟代試劑選自N，N-二甲基四氟乙基胺、二氟乙酰氟或二氟乙酰氯，優(yōu)選為N，N-二甲基四氟乙基胺。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，所述的路易斯酸為三氟化硼乙醚。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，步驟(1)所述溶劑為二氯甲烷、乙醚、甲苯或四氫呋喃，優(yōu)選為二氯甲烷，步驟(2)所述的溶劑為乙腈、二氯甲烷、乙醚、甲苯或四氫呋喃，優(yōu)選二氯甲烷或乙腈。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，步驟(1)和步驟(2)反應(yīng)溫度為0～25℃，優(yōu)選20-25℃；步驟(1)和步驟(2)反應(yīng)時(shí)間為5～8小時(shí)，優(yōu)選5小時(shí)。

根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，式I所示的丙烯酸二酯類化合物與氟代試劑，三氟化硼乙醚和甲基肼的摩爾比為1∶1∶1.0～1.2∶1.0～1.1。

本發(fā)明方法基于式I與式II化合物以高收率(＞80％)提供式III所示的化合物。以此方式可以降低腐蝕性試劑如氟化氫的使用。

具體實(shí)施例

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此。

實(shí)施例1

乙二醇二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯的合成：

1L三口瓶中依次加入二氯甲烷(400mL)、N，N-二甲基四氟乙基胺(70g，0.48mol)和三氟化硼乙醚(68.1g，0.48mol)，室溫下攪拌30min后，加入乙二醇二(3-N，N-二甲基胺基)丙烯酸酯(51.2g，0.2mol)，繼續(xù)室溫?cái)嚢?h。水浴35℃旋蒸濃縮除去二氯甲烷，剩余物溶于乙腈(300mL)中，加入甲基肼(23g，0.5mol)，室溫?cái)嚢?h，減壓濃縮除去乙腈后加入正己烷(200mL)，室溫下攪拌1h，過濾，干燥，得淡黃色固體二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯67.2g，純度98％，收率89％。

實(shí)施例2

乙二醇二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯的合成：

1L三口瓶中依次加入甲苯(300mL)、二氟乙酰氟(49g，0.44mol)、乙二醇二(3-N，N-二甲基胺基)丙烯酸酯(51.2g，0.2mol)和三乙胺(60.6g，0.60mol)，室溫下攪拌1h后，將此反應(yīng)液在0℃下慢慢滴加到甲苯(100mL)、水(50mL)和甲基肼(23g，0.5mol)的混合液中，加完保持0℃反應(yīng)1h，分出甲苯層，用水(100mL*2)洗，無水硫酸鈉干燥，濃縮除去甲苯，得淡黃色固體二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯62g，純度98.3％，收率82％。

實(shí)施例3

己二醇二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯的合成：

1L三口瓶中依次加入二氯甲烷(600mL)、N，N-二甲基四氟乙基胺(104.4g，0.72mol)和三氟化硼乙醚(102.2g，0.72mol)，室溫下攪拌30min后，加入二(3-N，N-二甲基胺基)丙烯酸酯(93.6g，0.3mol)，繼續(xù)室溫?cái)嚢?h。水浴35℃旋蒸濃縮除去二氯甲烷，剩余物溶于乙腈(600mL)中，加入甲基肼(47g，1mol)，室溫?cái)嚢?h，減壓濃縮除去乙腈后加入正己烷(500mL)，室溫下攪拌1h，過濾，干燥，得淡黃色固體二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯112g，純度99％，收率86％。

實(shí)施例4

乙二醇二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯的合成：

1L三口瓶中依次加入二氯甲烷(400mL)、N，N-二甲基四氟乙基胺(70g，0.48mol)和三氟化硼乙醚(68.1g，0.48mol)，室溫下攪拌30min后，加入乙二醇二(3-N，N-二乙基胺基)丙烯酸酯(62.4g，0.2mol)，繼續(xù)室溫?cái)嚢?h。水浴35℃旋蒸濃縮除去二氯甲烷，剩余物溶于乙腈(300mL)中，加入甲基肼(23g，0.5mol)，室溫?cái)嚢?h，減壓濃縮除去乙腈后加入正己烷(200mL)，室溫下攪拌1h，過濾，干燥，得淡黃色固體二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯57.2g，純度98％，收率75.6％。

實(shí)施例5

乙二醇二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯的合成：

1L三口瓶中依次加入二氯甲烷(400mL)、N，N-二甲基四氟乙基胺(70g，0.48mol)和三氟化硼乙醚(68.1g，0.48mol)，室溫下攪拌30min后，加入乙二醇二(3-哌啶基)丙烯酸酯(67.2g，0.2mol)，繼續(xù)室溫?cái)嚢?h。水浴35℃旋蒸濃縮除去二氯甲烷，剩余物溶于乙腈(300mL)中，加入甲基肼(23g，0.5mol)，室溫?cái)嚢?h，減壓濃縮除去乙腈后加入正己烷(200mL)，室溫下攪拌1h，過濾，干燥，得淡黃色固體二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯45.8g，純度96.1％，收率60.5％。

實(shí)施例6

對(duì)苯二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯的合成：

1L三口瓶中依次加入二氯甲烷(400mL)、N，N-二甲基四氟乙基胺(70g，0.48mol)和三氟化硼乙醚(68.1g，0.48mol)，室溫下攪拌30min后，加入對(duì)苯二(3-N，N-二甲基胺基)丙烯酸酯(60.8g，0.2mol)，繼續(xù)室溫?cái)嚢?h。水浴35℃旋蒸濃縮除去二氯甲烷，剩余物溶于乙腈(300mL)中，加入甲基肼(23g，0.5mol)，室溫?cái)嚢?h，減壓濃縮除去乙腈后加入正己烷(200mL)，室溫下攪拌1h，過濾，干燥，得淡黃色固體二(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-)羧酸酯38.2g，純度96.1％，收率50.5％。