三環(huán)三唑化合物的制作方法【專利摘要】本發(fā)明涉及式(I)所示的新型三環(huán)三唑化合物及其制備方法、包含其的組合物以及其作為用于治療例如疼痛相關(guān)疾病的藥物的用途，其中所述化合物對σ受體(特別是σ-1受體)具有極大的親和性?！緦＠f明】Ξ環(huán)Ξ性化合物
技術(shù)領(lǐng)域：
[0001]本發(fā)明設(shè)及對σ受體(特別是0-1受體)具有高親和性的新型Ξ環(huán)Ξ挫化合物，W及其制備方法，包含該Ξ環(huán)Ξ挫化合物的組合物及其作為藥劑的用途?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]近年來，通過更好地了解與目標疾病有關(guān)的蛋白質(zhì)和其他生物分子的結(jié)構(gòu)，已經(jīng)極大地幫助了新型治療試劑的研究。運些蛋白質(zhì)的一個重要的種類為0(0)受體，其為中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)(與煩躁、幻覺和類鴉片的強屯、劑作用有關(guān)）的細胞表面受體。由0受體的生物學(xué)和功能的研究來看，已經(jīng)提出W下證據(jù)：〇受體的配體可W用于治療精神病和運動障礙，例如張力失常和遲發(fā)型運動障礙，W及與慢性舞蹈?。℉untington'schorea)或Tourette綜合征有關(guān)的W及在Parkinson疾病中的運動障礙（Walker,J.Μ.etal,PharmacologicalReviews,1990,42,355)。已經(jīng)報告，已知的日受體的配體(林卡挫）在臨床上顯示出治療精神病的作用（Snyder,S.Η.,La;rgent,B丄.J.化uropsychiatry1989,1,7)。Σ結(jié)合位點對某些鴉片制劑鎮(zhèn)痛藥的右旋異構(gòu)體(例如(+)SKF10047,(+)環(huán)挫辛和(+)戊挫辛）W及還對一些發(fā)作性睡眠病藥(氣贓下苯)具有優(yōu)選的親和性。[0003]如本申請中所用，"0受體(多種Γ是公知的，并且使用W下標準定義:該結(jié)合位點代表了不同于類鴉片、NMDA、多己胺能和其他已知的神經(jīng)傳遞素或激素受體家族的典型蛋白質(zhì)（G.Ronsisvalleetal.PureAppl.Qiem.73,1499-1509(2001))。[0004]Σ受體具有至少2個亞型，其可W通過運些藥物活性藥品的立體選擇性異構(gòu)體來區(qū)分。SKF10047對σ1(σ-1)位點具有納摩爾的親和性，并且對σ2(σ-2)位點具有微摩爾的親和性。氣贓多對巧巾亞型具有類似的親和性。[0005]Σ-1受體為在許多成人哺乳動物組織(例如中樞神經(jīng)系統(tǒng)、卵巢、睪丸、胎盤、腎上腺、脾、肝臟、腎、胃腸道）中W及在最早期的胚胎發(fā)育中表達的非-opiaceous型受體，并且其明顯設(shè)及大量的生理學(xué)功能。已經(jīng)描述了其對多種藥物的高度親和性，例如SKF-10047，(+)-戊挫辛，氣贓下苯和林卡挫等（已知的具有止痛、抗焦慮、抗抑郁、抗健忘、抗精神病的和神經(jīng)保護活性的配體）。在與止痛、焦慮、吸毒、健忘、抑郁、精神分裂、壓力、神經(jīng)保護和精神病有關(guān)的過程中，就其可能的生理學(xué)作用方面，Σ-1受體在藥理學(xué)方面受到極大的關(guān)注([Kaiseretal(1991)Neurotransmissions7(1):1-5],[Walker,J.M.etal,PharmacologicalReviews,1990,42,355]和[BowenW.0.(2000)曲armaceuticaActaHelvetiae74:211-218])〇[0006]此外，0-2受體也在許多的成人哺乳動物組織(例如神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)、肝、腎）中表達。Σ-2受體可W為新的細胞調(diào)亡途徑(其在調(diào)節(jié)細胞增殖或細胞發(fā)育中可W起重要的作用）中的成分。所述的途徑似乎由與細胞內(nèi)膜連接的0-2受體(位于儲存巧的細胞器中，例如內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體，其還具有由運些細胞器釋放巧的能力）組成。巧信號可W用于正常細胞的信號傳遞途徑和/或誘導(dǎo)細胞調(diào)亡。[0007]Σ-2受體的激動劑誘導(dǎo)了細胞形態(tài)學(xué)改變，多種類型的細胞系的細胞調(diào)亡，并調(diào)節(jié)P-糖蛋白mRNA的表達，運樣可w潛在地用作用于治療癌癥的抗腫瘤試劑。事實上，已經(jīng)觀察0-2受體激動劑在抗普通抗腫瘤試劑(其破壞DNA)的哺乳動物腫瘤細胞系中會誘導(dǎo)細胞調(diào)亡。此外，σ-2受體的激動劑在該激動劑為非毒性的濃度下會增強運些抗腫瘤試劑的細胞毒性作用。因此，0-2受體的激動劑在誘導(dǎo)細胞調(diào)亡的劑量下或在亞毒性劑量下可W作為抗腫瘤試劑而與其他抗腫瘤試劑組合，從而逆轉(zhuǎn)對藥品的抗性，由此允許使用較低劑量的抗腫瘤試劑，并相應(yīng)地降低其不利的作用。[0008]Σ-2受體的括抗劑可W預(yù)防由典型的氨基試劑所引起的不可逆的運動副作用。實際上，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)0-2受體的括抗劑可W用作用于改善患者中由于神經(jīng)病慢性治療(使用典型的抗精神病藥品，例如氣贓下苯)而出現(xiàn)的延遲運動障礙的減弱作用的試劑。此外，0-2受體在某些退行性素亂(其中阻斷運些受體是有用的）中似乎起作用。[0009]內(nèi)源0配體是未知的，但是已經(jīng)表明孕酬是其中之一?？尚械?位點介導(dǎo)的藥品作用包括調(diào)控谷氨酸鹽受體的功能，神經(jīng)傳遞素應(yīng)答，神經(jīng)保護，行為和認知(Quirion，R.etal.化endsPharmacol.Sci.，1992,13:85-86)。大部分的研究表明σ結(jié)合位點（受體)是信號傳導(dǎo)級聯(lián)的質(zhì)膜元件。據(jù)報告為選擇性日配體的藥品已經(jīng)評價為抗精神病藥化anner，M.etal.Proc.化tl.Acad.Sci.，1996,93:8072-8077)oCNS、免疫和內(nèi)分泌系統(tǒng)中存在的σ受體表明了其可W作為3個系統(tǒng)之間的連接的可能性。[0010]鑒于σ受體的激動劑或括抗劑的潛在治療應(yīng)用，大量的努力致力于發(fā)現(xiàn)選擇性配體。因此，現(xiàn)有技術(shù)公開了不同的σ受體配體。[001。例如國際專利申請W02007/098961描述了對σ受體具有藥理學(xué)活性的4，5，6，7四氨苯并[b]嚷吩衍生物。[0012]在EP1847542中還公開了螺[苯并化喃]或螺[苯并巧喃]衍生物，W及在0受體上具有藥理學(xué)活性的化挫衍生物化P1634873)。[0013]W02009/071657公開了與本發(fā)明的化合物結(jié)構(gòu)相關(guān)的化合物，而本發(fā)明的化合物額外顯示出對0受體的活性。但是，上述文件中公開的化合物在生理學(xué)介質(zhì)中未顯示足夠的溶解度，W確保該化合物一旦給予患者便具有其合適的生物利用性。[0014]令人意外地，本發(fā)明的發(fā)明人觀察到具有通式（I)的Ξ環(huán)Ξ挫化合物不僅顯示對σ受體由良好至優(yōu)異的親和性(運使得它們在用于預(yù)防和/或治療與〇受體有關(guān)的素亂或疾病的藥劑特別適合作為藥物活性試劑），而且它們還令人意外地具有在生理學(xué)介質(zhì)中具有高溶解度的優(yōu)點。由于在水性介質(zhì)中的溶解度潛在地影響了藥品的生物利用性，所W其受到了最高的關(guān)注。在一些情況下，溶解度直接影響藥品的溶解速率，其可W加速藥品的吸收并由此快速地發(fā)揮作用。[001引發(fā)明概述[0016]本發(fā)明公開了對0受體具有極大的親和性并且在生理學(xué)介質(zhì)中具有高溶解度的、可W用于治療σ相關(guān)素亂或疾病的新型化合物。[0017]具體而言，本發(fā)明的目的在于通式（I)所示的新型Ξ環(huán)Ξ挫，W及其藥物可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物：[001引[0019]其中；[0020]化選自：[0021]-(C(R3)2)m-芳基，其中所述的芳基可W被至少一個面素原子可任選地取代；[0022]-(C(R3)2)m-雜芳基，其中所述的雜芳基可W被選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基或Cl-3-面代烷基中的至少一個取代基可任選地取代，并且其中所述的雜芳基可W與另一個環(huán)系統(tǒng)稠合；[002；3]-(C(R3)2)廠雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)烷基可W被選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-燒氧基，Cl-3-面代烷氧基或Cl-3-面代烷基中的至少一個取代基可任選地取代，并且包含至少一個氧原子；[0024]R2選自：[0025]-苯基，其可W被選自面素，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代烷基或徑基中的至少一個取代基可任選地取代.[0026]-雜芳基，其可W被選自面素，Cl-3-烷基Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代燒基或徑基中的至少一個取代基可任選地取代；[0027]-雜環(huán)烷基，其可W被選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代烷基或徑基中的至少一個取代基可任選地取代；[002引R3為Η或Cl-3烷基；[0029]m為1至3;[0030]η為0至3;[00別]前提條件是當化為-(C(化)2)m-芳基時，R2不為苯基。[0032]本發(fā)明的目的還在于用于制備式(I)所示的化合物的不同方法。[0033]本發(fā)明的另一個目的是指通式I所示的此類化合物用于治療或預(yù)防σ受體介導(dǎo)的疾病或狀況(特別是0-1介導(dǎo)的疾病或狀況）的用途。在σ受體介導(dǎo)的疾病或狀況的類別(本發(fā)明的化合物對該類別的疾病或狀況是有效的）中，可W提及腹瀉，脂蛋白素亂，高脂血癥，高甘油Ξ醋血癥，血膽固醇過多癥，肥胖癥，偏頭痛，關(guān)節(jié)炎，高血壓，屯、律失常，潰瘍，青光目艮，學(xué)習(xí)、記憶和注意力缺陷，認知障礙，神經(jīng)變性疾病，脫髓銷病，藥品和化學(xué)物質(zhì)上癒(包括可卡因）藥品和化學(xué)物質(zhì)上癒，安非他明，乙醇和尼古下，遲發(fā)性運動障礙，缺血性卒中，癒痛，中風(fēng)，壓力，癌癥，精神病狀況(特別是抑郁，焦慮或精神分裂癥），炎癥或自身免疫疾病。本發(fā)明的化合物特別用于治療和預(yù)防疼痛，特別是與觸誘發(fā)痛和/或痛覺過敏有關(guān)的神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛或其他疼痛狀況。[0034]此外，本發(fā)明的另一個目的在于藥物組合物，其包含通式(I)所示的一種或多種化合物w及至少一種藥物可接受的賦形劑?？蓋改變根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物，w便通過任何給予途徑給予，可W為口服或腸胃外，例如肺部的、鼻的、直腸的和/或靜脈內(nèi)。因此，可W改變根據(jù)本發(fā)明的配制物，用于局部或系統(tǒng)應(yīng)用，特別是皮膚、皮下、肌肉內(nèi)、動脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肺、口腔、舌下、鼻、經(jīng)皮、陰道、口服或腸胃外應(yīng)用。[0035]發(fā)明詳述[0036]本發(fā)明首先設(shè)及通式（I)所示的化合物，或者其藥物可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物：[0037][003引其中；[0039]化選自；[0040]-(C(R3)2)m-芳基，其中所述的芳基可W被至少一個面素原子可任選地取代；[0041]-(C(R3)2)m-雜芳基，其中所述的雜芳基可W被選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基或Cl-3-面代烷基中的至少一個取代基可任選地取代，并且其中所述的雜芳基可W與另一個環(huán)系統(tǒng)稠合；[0042]-(C(R3)2)廠雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)烷基可W被選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-燒氧基，Cl-3-面代烷氧基或Cl-3-面代烷基中的至少一個取代基可任選地取代，并且包含至少一個氧原子；[0043]R2選自：[0044]-苯基，其可W被選自面素，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代烷基或徑基中的至少一個取代基可任選地取代.[0045]-雜芳基，其可W被選自面素，Cl-3-烷基Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代燒基或徑基中的至少一個取代基可任選地取代；[0046]-雜環(huán)烷基，其可W被選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代烷基或徑基中的至少一個取代基可任選地取代；[0047]R3為Η或Cl-3烷基；[004引m為1至3;[0049]η為0至3;[0050]前提條件是當化為-(C(化)2)m-芳基時，R2不為苯基。[0051]本發(fā)明所提及的"面素"或"面代"是指氣、氯、漠或艦。[0052]本發(fā)明所提及的烷基自由基Cl-3為飽和的脂肪族自由基。它們可W是線性的或支化的，并且被可任選地取代。本發(fā)明中所表達的Cl-3-烷基是指1、2或3個碳原子的烷基自由基。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的烷基自由基包括但不限于甲基、乙基、丙基、正丙基、異丙基。[0053]本發(fā)明所提及的"環(huán)烷基"可理解為是指具有3至9個碳原子的飽和的和不飽和的(但不是芳香族的)環(huán)控，其可w可任選地為未取代的、單取代的或多取代的。環(huán)烷基自由基的實例優(yōu)選包括但不限于環(huán)丙基，2-甲基環(huán)丙基，環(huán)丙基甲基，環(huán)下基，環(huán)戊基，環(huán)戊基甲基，環(huán)己基，環(huán)庚基，環(huán)辛基，金剛烷基，正金剛烷基。本發(fā)明所定義的環(huán)烷基自由基可任選地被取代基單取代或多取代，其中所述的取代基獨立地選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基,Cl-3-面代烷基或哲基。[0054]本發(fā)明所提及的"雜環(huán)烷基"可理解為是指具有3至9個碳原子的飽和的和不飽和的(但不是芳香族的)環(huán)控，其可W可任選地未取代的、單取代的或多取代的，并且其在它們的結(jié)構(gòu)中具有至少一個選自N或0的雜原子。雜環(huán)烷基自由基的實例包括但不限于化咯嘟，化咯燒，化挫嘟，氮丙晚，叮下晚，四氨化咯，環(huán)氧乙燒，環(huán)氧丙烷，二環(huán)氧丙烷，四氨化喃，四氨巧喃，二氧六環(huán)，二氧戊環(huán)，嗯挫燒，贓晚，贓嗦，嗎嘟，氮雜環(huán)庚燒或二氮雜環(huán)庚燒。在本發(fā)明中所定義的雜環(huán)烷基自由基可任選地為被取代基單取代的或多取代的，其中所述的取代基獨立地選自面素,Cl-3-烷基,Cl-3-烷氧基,Cl-3-面代烷氧基,Cl-3-面代烷基或徑基。[0055]本發(fā)明所提及的"芳基"可理解為是指具有至少一個芳香環(huán)而且即使在唯一的環(huán)中也不具有雜原子的環(huán)系統(tǒng)。運些芳基自由基可W可任選地被取代基單取代的或多取代的，其中所述的取代基選自面素，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代烷基或徑基。芳基自由基的優(yōu)選的實例包括但不限于苯基，糞基，巧蔥基(fluoranthenyl)，巧基，四氨糞基(tetralinyl)，巧滿基或蔥基自由基，其可W可任選地為單取代的或多取代的，除非另外定義。[0056]本發(fā)明所提及的"雜芳基"可理解為是指雜環(huán)的環(huán)系統(tǒng)，其具有至少一個芳香環(huán)，可W可任選地包含選自氮或氧的一個或多個雜原子，并且可W可任選地被取代基單取代的或多取代的，其中所述的取代基獨立地選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代烷基或徑基。雜芳基的優(yōu)選的實例包括但不限于巧喃，苯并巧喃，化咯，化晚，喀晚，化嗦，化嗦，哇嘟，異哇嘟，獻嗦，Ξ挫，化挫，異嗯挫，嘲噪，苯并Ξ挫，苯并二氧戊環(huán)，苯并二氧六環(huán)，苯并咪挫，巧挫和哇挫嘟。[0057]根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"稠合的"是指一個環(huán)或環(huán)系統(tǒng)與另一個環(huán)或環(huán)系統(tǒng)連接，由此術(shù)語"有環(huán)的"或"稠合的"也被本領(lǐng)域那些技術(shù)人員用于指運種連接。[0058]根據(jù)本發(fā)明，術(shù)語"環(huán)系統(tǒng)"是指包含飽和的、不飽和的或芳香碳環(huán)環(huán)系統(tǒng)的環(huán)系統(tǒng)，其中所述的環(huán)系統(tǒng)可任選地包含至少一個雜原子作為環(huán)的成員，并且至少可任選地為單取代的。所述的環(huán)系統(tǒng)可W與其他碳環(huán)的環(huán)系統(tǒng)(例如芳基，糞基，雜芳基，環(huán)烷基等)稠么η〇[0059]術(shù)語"鹽"可理解為是指根據(jù)本發(fā)明的活性化合物的任何形式，其中運可W假定為離子形式，或帶電荷的，并且與抗衡離子（陽離子或陰離子)偶聯(lián)的或處于溶液中。如此，還可W理解為活性化合物與其他分子和離子形成的絡(luò)合物，特別是通過離子相互作用而絡(luò)合的絡(luò)合物。[0060]術(shù)語"生理學(xué)可接受的鹽"或"藥物可接受的鹽"在本發(fā)明的內(nèi)容中可特別理解為與生理學(xué)耐受的酸形成的鹽(如上文所定義），換言之為具體的活性化合物與無機酸或有機酸形成的鹽(其尤其用于人類和/或哺乳動物時，是生理學(xué)耐受的）或者具有至少一個陽離子(優(yōu)選為無機的）的活性化合物的鹽(其尤其用于人類和/或哺乳動物時，是生理學(xué)耐受的）。具體的酸形成的生理學(xué)耐受的鹽的實例為W下鹽:鹽酸，氨漠酸，硫酸，氨漠化物，一氨漠化物，一鹽酸鹽或氨氯化物，甲艦化物，甲橫酸，甲酸，乙酸，草酸，班巧酸，蘋果酸，酒石酸，扁桃酸，富馬酸，乳酸，巧樣酸，谷氨酸，馬尿酸，苦味酸和/或天冬氨酸。具體的堿的生理學(xué)耐受的鹽的實例為W下鹽:堿金屬、堿±金屬W及NH4。[0061]術(shù)語"溶劑化物"可理解為是指根據(jù)本發(fā)明的活性化合物的任何形式，其中所述的化合物通過共價結(jié)合的另一種分子(最可能為極性溶劑）（尤其包括水合物和醇化物，例如甲醇化物)而彼此連接。[0062]術(shù)語"前藥其最廣泛的含義使用，并且涵蓋在體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的化合物的那些衍生物。此類衍生物可W由本領(lǐng)域那些技術(shù)人員容易地形成，并且包括(根據(jù)分子中存在的官能團）但不限于本發(fā)明的化合物的W下衍生物：醋，氨基酸醋，憐酸醋，金屬鹽的橫酸醋，氨基甲酸醋和酷胺。制備給定的起作用的化合物的前藥的公知方法的實例是本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的，并且可W在Krogsgaard-Larsenetal."TextbookofDrugdesignandDiscovery"Taylor&Francis(ap;ril2002)中找到。[0063]作為式（I)所示的化合物的前藥的任何化合物都在本發(fā)明的范圍內(nèi)。特別有利的前藥為W下運些：當將化合物給予患者(例如通過口服給予化合物，從而更容易地吸收至血液中）時，所述的此類化合物能夠增加本發(fā)明的化合物的生物利用性，或者增加母體化合物向生物間隔(例如腦或淋己系統(tǒng)）的傳遞(相對于母體物質(zhì)）。[0064]在本發(fā)明的具體的且優(yōu)選的實施方案中，扣為被至少一個面素可任選地取代的節(jié)基;-(C(化)2)m-雜芳基，其中所述的雜芳基為5或6元雜芳基自由基，其包含選自N或0的1至3個雜原子，并且所述的雜芳基被至少一個取代基可任選地取代，其中所述的取代基選自面素,Cl-3-烷基，Cl-3-烷氧基或Cl-3-面代烷基；或者-(C(R3)2)n-雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)燒基為四氨化喃基或四氨巧喃基。[0065]在還要更具體的且優(yōu)選的實施方案中，Ri選自：[0066][0067]其中Ra表示氨，面素，Cl-3烷基，Cl-3-烷氧基或Cl-3面代烷基;化表示氨或面素;并且m和η如上式(I)中所定義。[0068]在本發(fā)明的另一個具體的實施方案中，R2為被至少一個取代基可任選地取代的苯基，其中所述的取代基選自面素或Ci-3面代烷基;5或6元雜芳基自由基，其包含語3個N原子并且被至少一個取代基可任選地取代，其中所述的取代基選自面素，Ci-3-烷基或Ci-3-燒氧基;或者四氨化喃基。[0069]在還要更具體的且優(yōu)選的實施方案中，R2選自：[0070][0071]其中Rc表示氨，面素，Cl-3烷基，Cl-3烷氧基，Cl-3面代烷基。[0072]本發(fā)明的更優(yōu)選的實施方案為通式I所示的化合物的那些，其中化選自：[0073][0074]R2選自：[0075][0076]其中Ra表示氨，面素，Cl-3烷基，Cl-3-烷氧基或Cl-3面代烷基;姑表示氨或面素瓜表不氨，面素,Cl-3烷基,Cl-3烷氧基,Cl-3面代烷基;并且111和]1如上式（I)中所定義。[0077]在通式（I)所述的所有化合物中，特別優(yōu)選的是選自W下的那些化合物的任意一種：[007引.（5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基)-7-川比晚-3-基甲基)-4,5曰，6,7,8,8曰-六氨化咯并[3,4-6][1，2,3]^挫并[1，5-(1][1，4]嗯嗦氨氯化物[0079]·(5aRS，8aRS)-3-(2-氣代苯基)-7-川比晚-4-基甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[0080]·(5aRS，8aRS)-3-(2-氣代苯基)-7-川比晚-2-基甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[0081]·(5aS，8aS)-3-(4-氣代苯基)-7-(四氨-2H-化喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[0082]·(5aR，8aR)-3-(4-氣代苯基)-7-(四氨-2H-化喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[0083].(535,835)-3-(2-氣代苯基)-7-(四氨-2H-化喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[0084]·(5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基)-7-(四氨-2H-化喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[00化].(5aS，8aS)-3-(6-甲氧基化晚-3-基）-7-(四氨-2H-化喃-4-基）-4,5曰，6,7,8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0086].(5aS，8aS)-3-(2-氣代苯基)-7-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[0087].(5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基)-7-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[008引.（5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基)-7-((6-氣代化晚-3-基）甲基）-4,5曰，6,7,8,8曰-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[0089]·(5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基）-7-((6-甲氧基化晚-3-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]Ξ挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[0090]·(5aS，8aS)-3-(2-氣代苯基)-7-((6-甲氧基化晚-3-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]Ξ挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[0091]·(5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基）-7-((6-(Ξ氣代甲基）化晚-3-基）甲基)-4,5a，6,7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0092].(5aS，8aS)-3-(2-氣代苯基)-7-(((R)-四氨巧喃-3-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0093].(5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基)-7-(((S)-四氨巧喃-3-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0094]·(5aS，8aS)-3-(2-氣代苯基)-7-(((S)-四氨巧喃-3-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0095]·(5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基)-7-(((R)-四氨巧喃-3-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0096]·(5aR，8aR)-7-((6-乙氧基化晚-3-基）甲基）-3-(2-氣代苯基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0097]·(5aS，8aS)-7-((6-乙氧基化晚-3-基）甲基）-3-(2-氣代苯基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0098]·(5aRS，8aRS)-3-(4-氣代苯基)-7-(巧喃-3-基甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0099]·(5aS，8aS)-3-(2,4-二氣代苯基）-7-((2,5-二甲基巧喃-3-基）甲基）-4,5曰，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0100]·(5aR，8aR)-3-(2,4-二氣代苯基）-7-((2,5-二甲基巧喃-3-基）甲基）-4,5曰，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0101]·(5aR，8aR)-7-(4-氣代芐基)-3-川比晚-2-基)-4,5曰，6,7,8,8曰-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0102].(5aS，8aS)-7-(4-氣代芐基)-3-川比晚-2-基)-4,5曰，6,7,8,8曰-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0103].(5aRS，8aRS)-7-(4-氣代芐基）-3-(化晚-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0104]·(5aS，8aS)-3-(2，4-二氣代苯基)-7-(四氨-2H-化喃-4-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0105]·(5aR，8aR)-3-(2，4-二氣代苯基)-7-(四氨-2H-化喃-4-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0106]·(5aR，8aR)-7-(4-氣代芐基)-3-(3-氣代化晚-2-基)-4,5曰，6,7,8,8曰-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0107]·(5aS，8aS)-3-(5-氣代化晚-2-基）-7-(四氨-2H-化喃-4-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[010引·（5aS，8aS)-3-川比晚-2-基）-7-(四氨-2H-化喃-4-基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0109]·(5aR，8aR)-7-芐基-3-川比晚-2-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0110]·(5aS，8aS)-7-芐基-3-川比晚-2-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0111]·(5aS，8aS)-7-(4-氣代芐基)-3-川比晚-3-基)-4,5曰，6,7,8,8曰-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0112]·(5aR，8aR)-7-(4-氣代芐基)-3-川比晚-3-基)-4,5曰，6,7,8,8曰-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0113]·(5aR，8aR)-7-(4-氣代芐基)-3-(3-氣代化晚-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0114]·(5aS，8aS)-7-(4-氣代芐基)-3-(3-氣代化晚-4-基)-4,5曰，6,7,8,8曰-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0115]·(5aS，8aS)-3-(2-氯代-4-氣代苯基）-7-(四氨-2H-化喃-4-基）-4,5曰，6,7,8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0116]·(5aR，8aR)-3-(2-氯代-4-氣代苯基)-7-((6-氣代化晚-3-基）甲基)-4,5曰，6,7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0117]·(5aR，8aR)-3-(2,4-二氣代苯基）-7-(2-(四氨-2H-化喃-4-基）乙基）-4,5曰，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[011引.（5aS，8aS)-3-(2,4-二氣代苯基）-7-(2-(四氨-2H-化喃-4-基）乙基）-4,5曰，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0119]·(5aR，8aR)-3-(2-氯代-4-氣代苯基）-7-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0120]·(5aS，8aS)-3-(2-氯代-4-氣代苯基）-7-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[01別]·(5aR，8aR)-3-(2，4-二氯代苯基）-7-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0122].(5aS，8aS)-3-(2,4-二氯代苯基）-7-((四氨-2H-化喃-4-基）甲基）-4,5曰，6,7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0123]·(5aS，8aS)-3-(2，4-二氯代苯基)-7-(四氨-2H-化喃-4-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0124].(5aR，8aR)-3-(2-氯代-4-氣代苯基）-7-(2-(四氨-2H-化喃-4-基）乙基)-4,5曰，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0125]·(5aS，8aS)-3-(2-氯代-4-氣代苯基）-7-(2-(四氨-2H-化喃-4-基）乙基)-4,5曰，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0126]·(5aR，8aR)-3-(2-氯代-4-氣代苯基）-7-((6-甲氧基化晚-3-基）甲基）-4,5曰，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0127]·(5aS，8aS)-3-(2-氯代-4-氣代苯基）-7-((6-甲氧基化晚-3-基）甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0128]·(5aR，8aR)-3-(2，4-二氣代苯基）-7-((6-甲氧基化晚-3-基）甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[01巧]·(5aS，8aS)-3-(2，4-二氣代苯基）-7-((6-甲氧基化晚-3-基）甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0130].(5aS，8aS)-3-(2,4-二氯代苯基）-7-(2-(四氨-2H-化喃-4-基）乙基）-4,5曰，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0131]·(5aR，8aR)-3-(2,4-二氯代苯基）-7-(2-(四氨-2H-化喃-4-基）乙基）-4,5曰，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0132].(5aS，8aS)-3-(2-氯代-4-(Ξ氣代甲基）苯基)-7-(四氨-2H-化喃-4-基)-4,5曰，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0133].(5aS，8aS)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((S)-四氨巧喃-3-基）甲基)-4,5曰，6,7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0134].(5aR，8aR)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((R)-四氨巧喃-3-基）甲基)-4,5曰，6,7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0135].(5aS，8aS)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((R)-四氨巧喃-3-基）甲基)-4,5曰，6,7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0136].(5aR，8aR)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((S)-四氨巧喃-3-基）甲基)-4,5曰，6,7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0137].(5aR，8aR)-3-(2,4-二氣代苯基）-7-((2-甲基巧喃-3-基）甲基）-4,5曰，6,7,8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[013引.（5aS，8aS)-3-(2,4-二氣代苯基）-7-((2-甲基巧喃-3-基）甲基）-4,5曰，6,7,8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0139]·(5aS，8aS)-3-(2，4-二氣代苯基)-7-(巧喃-3-基甲基)-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0140]·(5aR，8aR)-3-(2,4-二氣代苯基)-7-(巧喃-3-基甲基)-4,5曰，6,7,8,8曰-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0141]·(5aR，8aR)-7-(4-氣代芐基)-3-(四氨-2H-化喃-4-基)-4,5曰，6,7,8,8曰-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0142]·(5aS，8aS)-7-(4-氣代芐基)-3-(四氨-2H-化喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物[0143]·(5aR，8aR)-7-(4-氣代芐基)-3-(1-甲基-1H-化挫-5-基)-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦氨氯化物。[0144]本發(fā)明的特定的實施方案在于其中本發(fā)明的Ξ環(huán)Ξ挫化合物表示具有通式（la)所示的化合物，或者其藥物可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物：[0145][0146]其中；[0147]化'選自：[0148]-(C(R3)2)m-芳基，其中所述的芳基可W被至少一個面素原子可任選地取代；[0149]-(C(R3)2)m-雜芳基，其中所述的雜芳基可W被選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基或Cl-3-面代烷基中的至少一個取代基可任選地取代，并且其中所述的雜芳基可W與另一個環(huán)系統(tǒng)稠合；[0150]-(C(R3)2)廠雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)烷基可W被選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-燒氧基，Cl-3-面代烷氧基或Cl-3-面代烷基中的至少一個取代基可任選地取代，并且包含至少一個氧原子；[0151]R2選自：[0152]-苯基，其可W被選自面素，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代烷基或徑基中的至少一個取代基可任選地取代.[01對-雜芳基，其可W被選自面素，Cl-3-烷基Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代燒基或徑基中的至少一個取代基可任選地取代；[0154]-雜環(huán)烷基，其可W被選自面素，Cl-3-烷基，Cl-3-烷氧基，Cl-3-面代烷氧基，Cl-3-面代烷基或徑基中的至少一個取代基可任選地取代；[01對R3為Η或Cl-3烷基；[0156]m為1至及[0157]η為0至2;[015引前提條件是當化為-(C(化)2)m-芳基時，R2不為苯基。[0159]在另一個方面中，本發(fā)明設(shè)及用于獲得通式(I)所示的化合物的方法。已經(jīng)研發(fā)多種過程用于獲得本發(fā)明的所有的化合物的衍生物，本文中，在W下方法A，B和C中來說明所述的過程。[0160]方法A[0161]方法A表示用于合成根據(jù)通式（la)所示的化合物的方法，其中通式（la)所示的化合物為式(I)所示的化合物，其中m和η表示至少為1。[0162]就此而言，描述了用于制備通式（la)所示的化合物的方法：[0168]之間的反應(yīng)，其中R2如式(I)或（la)所定義，并且虹'如式（la)所定義。[0169]式(VI)和(VII)所示的化合物的還原胺化反應(yīng)優(yōu)選是在非質(zhì)子溶劑(例如二氯代乙燒）中并且優(yōu)選地在有機堿(例如二異丙基乙胺)和還原試劑(例如Ξ乙酷氧基棚氨化鋼）存在下實施的。待使用的醒的類型取決于最終的取代基Ri'的含義。所用的所有的醒(VII)均是市售可得的。[0170]相應(yīng)地，通式(VI)所示的化合物可W通過水解通式(V)所示的化合物來制備：[0171][0172]化合物(V)或者其對映異構(gòu)體或外消旋體的水解是在酸性介質(zhì)中實施的，優(yōu)選為肥巧日有機溶劑(例如1，4-二氧六環(huán)）。[0173]通過在二甲苯或甲苯中在90-130°C的溫度范圍內(nèi)加熱通式（IV)所示的化合物或者其對映異構(gòu)體或外消旋體來制備化合物(V):[0174][0175]可W通過使式（II)所示的化合物：[0176][0177]與通式(III)所示的化合物：[017引[0179]的反應(yīng)，來合成最終的化合物(IV)，其中X為合適的離去基團，例如面素或橫酸基，而R2總是如式(I)或(la)所示的化合物中所定義。[0180]后期的反應(yīng)優(yōu)選是在非質(zhì)子溶劑(例如四氨巧喃(THF))中優(yōu)選地在無機堿(例如化H)和艦化四下錠(作為催化劑)存在下在(TC至30°C的溫度范圍內(nèi)實施的。式（II)所示的化合物可W根據(jù)文獻中所報告的方法可W制備成對映異構(gòu)體純的或者制備成外消旋體(J.Org.Qiem.1997,62,4197-4199;Tetrahedron:Asymmet;ry2001,12,2989-2997)。式(III)所示的化合物可W通過常規(guī)方法來制備(0巧丄ett.2008,10(8),1617-1619)。[0181]根據(jù)方法A來制備化合物的一般合成途徑如方案1中所示。[01劇方案1[0183][0184]備選地，還可W通過使通式（Iva)所示的化合物或者其對映異構(gòu)體或外消旋體：[0185][0186]與通式(X)所示的化合物：[0187]Y-R2[018引（X)[0189]的反應(yīng)，來制備通式（IV)所示的化合物，其中Y為合適的離去基團，例如面素。該偶聯(lián)反應(yīng)優(yōu)選地在Pd(P化3)4和Cul(作為催化劑）W及Ξ乙胺或者Ξ乙胺與DMF的混合物(作為溶劑)在60-110°C的溫度范圍內(nèi)實施的。該反應(yīng)如方案帥所示。[0190]方案2[0191][0192]此外，還可W在W下方案3中所示的備選方式中來制備式(V)所示的中間體。此外，方案3還表示制備式(V)所示的化合物的可能性，其中作為具體的實施方案(化合物Va)，R2為四氨化喃。[019；3]方案3[0194][0195]如上文所示，按照方案2所示的方式制備的式(Iva)所示的化合物或者其對映異構(gòu)體或外消旋體優(yōu)選在Cul(作為催化劑)存在下W及在溶劑(例如THF)中經(jīng)過艦化試劑(例如N-艦代嗎嘟氨艦化物）的艦化作用，從而得到式(XI)所示的化合物。然后，在二甲苯或甲苯中在90-130°C的溫度范圍下加熱化合物(XI)，從而得到化合物(XII)。[0196]式(XII)所示的化合物可W與式(XIV)的棚酸頻哪醇醋反應(yīng)，從而直接得到通式(V)所示的化合物，或者如果需要通式(Va)所示的化合物，實施不同的途徑，其包括使化合物(XII)與式(XV)的棚酸頻哪醇醋反應(yīng)，從而得到化合物(XIII)。該反應(yīng)是在Pd(PPh3)4(作為催化劑）和無機堿(優(yōu)選為K2C03或化2〇)3)存在下在有機溶劑和水的混合物(優(yōu)選為二甲基乙燒/乙醇/水或甲苯/乙醇/水的混合物）中在80-110°C的溫度范圍下實施的。備選地，該反應(yīng)可W在微波反應(yīng)器中實施。所用的所有的棚酸醋是市售可得的。作為制備式(Va)所示的化合物的最終步驟，優(yōu)選癌Pd/C(作為催化劑)存在下在有機溶劑(優(yōu)選為THF/甲醇的混合物）中使用甲酸錠來還原締基中間體(XIII)或其對映異構(gòu)體。[0197]方法B[0198]方法B表示用于制備通式(la)所示的化合物的方法A的備選方式。[0199]就此而言，描述了用于制備通式（la)所示的化合物的方法：[0203]可W使用還原試劑(例如B出)在非質(zhì)子溶劑(優(yōu)選為THF)中并且優(yōu)選在0°C至78°C的溫度范圍內(nèi)進行通式(IX)所示的化合物的還原。[0204]相應(yīng)地，可W通過通式(VI)所示的化合物（如方法A中所述)與通式(VIII)所示的化合物的反應(yīng)來獲得通式(IX)所示的化合物：[0205][0206]其中X為合適的離去基團，例如面素。后期的反應(yīng)優(yōu)選是在有機堿(優(yōu)選為二異丙基乙胺)存在下在非質(zhì)子溶劑(優(yōu)選為二氯甲燒)中在〇°C至30°C的溫度范圍內(nèi)實施的。所用的所有化合物(VIII)均是市售可得的。[0207]方法B的合成途徑如W下方案4所示。[020引方案4[0209][0^0]方法C[0211]方法C表示用于合成根據(jù)通式(I)所示的化合物的方法，其中η表示0。[0212]所述的方法設(shè)及式(VI)所示的化合物與式(Vila)的酬的反應(yīng)：[0213]0=化[0214](Vila)[0215]其中R讀示-(C(R3)2)n-雜環(huán)烷基，n=0。[0216]例如如果在位置Ri處，四氨-2H-郵喃-4-基是理想的，則應(yīng)該使用W下的酬：[0217][0218]本發(fā)明的另一個方面設(shè)及通式（I)所示的化合物的治療用途。如上文所提及的那樣，通式（I)所示的化合物顯示出對σ受體的強的親和性，并且可W作為0受體的激動劑、括抗劑、反向激動劑、部分括抗劑或部分激動劑。因此，通式(I)所示的化合物可W用作藥劑。[0219]它們適用于治療和預(yù)防由σ受體(特別是σ-1受體)介導(dǎo)的素亂和疾病。在運種情況下，式（I)所示的化合物是極好的抗焦慮藥和免疫抑制劑，并且恰好用于治療和預(yù)防腹瀉，脂蛋白素亂，高脂血癥，高甘油Ξ醋血癥，血膽固醇過多癥，肥胖癥，偏頭痛，關(guān)節(jié)炎，高血壓，屯、律失常，潰瘍，青光眼，學(xué)習(xí)、記憶和注意力缺陷，認知障礙，神經(jīng)變性疾病，脫髓銷病，藥品和化學(xué)物質(zhì)上癒(包括可卡因，安非他明，乙醇和尼古下），遲發(fā)性運動障礙，缺血性卒中，癒痛，中風(fēng)，壓力，癌癥，精神病狀況巧體為抑郁，焦慮或精神分裂癥），炎癥或自身免疫疾病。[0220]式(I)所示的化合物特別適用于治療疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛或與觸誘發(fā)痛和/或痛覺過敏有關(guān)的其他疼痛狀況。PAIN由國際疼痛研究協(xié)會（theInternationalAssociationfortheSl:udyofPain(IASP))定義為"與急性或潛在的組織損害有關(guān)的不愉快的感覺和情緒經(jīng)歷"，或者根據(jù)此類損害來描述（IASP,Classificationofchronicpain,化dEdition，IASPPress(2002)，210)。盡管疼痛總是主觀的，但是可W將其起因或綜合征來分類。[0221]在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于治療和預(yù)防觸誘發(fā)痛，并且更具體而言為機械或熱的觸誘發(fā)痛。[0222]在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于治療和預(yù)防痛覺過敏。[0223]在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物用于治療和預(yù)防神經(jīng)性疼痛，更具體而言用于治療和預(yù)防痛覺過敏。[0224]本發(fā)明的相關(guān)的方法設(shè)及式（I)所示的化合物用于制備治療0受體介導(dǎo)的素亂和疾病的藥劑的用途，如上文所述。[0225]本發(fā)明的另一個方面為藥物組合物，其包含至少一種通式（I)所示的化合物或者其藥物可接受的鹽、前藥、異構(gòu)體或溶劑化物，W及至少一種藥物可接受的載體、添加劑、佐劑或媒介物。[0226]本發(fā)明的藥物組合物可W配制成不同藥物形式的藥劑，其中所述的藥物形式包含至少一種與σ受體結(jié)合的化合物，W及可任選地至少一種其他的活性物質(zhì)，和/或可任選地至少一種輔助物質(zhì)。[0227]可W在載體、賦形劑、支持材料、潤滑劑、填料、溶劑、稀釋劑、著色劑、風(fēng)味調(diào)節(jié)劑(例如糖）、抗氧化劑和/或粘著劑中來選擇輔助物質(zhì)或添加劑。在栓劑的情況下，運可W指用于腸胃外應(yīng)用的蠟或脂肪酸醋，防腐劑，乳化劑和/或載體。待使用的運些輔助材料和/或添加劑W及量的選擇將取決于藥物組合物的應(yīng)用形式。[0228]根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可W適用于任何給予形式，可W為口服或腸胃外，例如肺部的、鼻的、直腸的和/或靜脈內(nèi)。[0229]優(yōu)選地，所述的組合物適用于口服或腸胃外給予，更優(yōu)選地用于口服、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)、肌肉內(nèi)、皮下、銷內(nèi)、直腸、經(jīng)皮、經(jīng)粘膜或鼻內(nèi)給予。[0230]本發(fā)明的組合物可W配制成任何形式W用于口服給予，其中所述的形式選自片劑、drage6s、膠囊、藥丸、巧嚼膠姆劑、粉末、滴劑、凝膠、汁、糖漿、溶液和懸液。[0231]此外，用于口服給予的本發(fā)明的組合物還可W為多顆粒的形式，優(yōu)選為微顆粒、微小片劑(microtablet)、小丸或粒子，可任選地壓制成片劑，裝滿至膠囊中或者懸浮于合適的液體中。合適的液體是本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的。[0232]用于腸胃外應(yīng)用的合適的制備物為溶液、懸液、可重構(gòu)的干燥的制備物或者噴霧。[0233]本發(fā)明的化合物可W配制成用于經(jīng)皮應(yīng)用的溶解形式或貼劑形式的儲存庫。[0234]皮膚應(yīng)用包括藥膏、凝膠、乳膏、洗劑、懸液或乳液。[0235]直腸應(yīng)用的優(yōu)選的形式為借助于栓劑的形式。[0236]各種藥劑(根據(jù)其給予途徑)還可W包含本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的一種或多種輔助物質(zhì)?？蒞根據(jù)本領(lǐng)域那些技術(shù)人員已知的標準的過程來制備根據(jù)本發(fā)明的藥劑。[0237]用于人類和動物的每日劑量可W根據(jù)多種因素(在各種類中具有自己的基礎(chǔ))或其他因素而改變，其中所述的因素例如為年齡、性別、體重、疾病程度等。在每日的一次或多次攝入中，用于人類的每日劑量可W優(yōu)選為1至2000,優(yōu)選為1至1500,更優(yōu)選為1至1000毫克待給予的活性物質(zhì)。[0238]W下實施例僅是本發(fā)明的某些實施方案的說明，并且不能W任何方式認為是限定性的。實施例腳9]制備式(IV)所示的中間體W及式(IV)所示的中間體的實施例[0240](3R，4R)-叔下基-3-疊氮-4-((3-(2-氣代苯基）丙-2-烘-1-基)氧基)-化咯燒-1-簇酸醋的合成[0241][0242]在氮氣氣氛下向在0°C下冷卻的、N址(0.80g，60%分散于油中，20mmol)在干燥的THF(25ml)中形成的懸液中緩慢加入（3R，4R)-叔下基-3-疊氮-4-徑基化咯燒-1-簇酸醋(3.50g，15.3mmol)在干燥的THF(25ml)中形成的溶液。使反應(yīng)混合物溫暖至室溫并攬拌45min。然后，在0°C下緩慢加入艦化四下錠(TBAI)(0.57g,l.53mmol似及1-(3-漠丙-1-烘基)-2-氣代苯(3.92g,18.4mmol)在THF(50ml)中形成的溶液。在反應(yīng)混合物在0°C至r.t.下過夜攬拌。加入NH4C1飽和水溶液，并使用化OAc萃取混合物。使用水洗涂有機層，在NasS化上干燥，過濾并在減壓下濃縮。通過快速色譜、硅膠、相對于乙酸乙醋呈梯度的己燒來純化殘余物，從而得到題述化合物(4.68g，產(chǎn)率為85%)的黃色的油。[0243]1h-NMR(400MHz，CDCl3):2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，δρρ??:7.42(m，1H)，7.30(m,1H)，7.07(m,2H),4.47(m,2H),4.18(m,lH),4.11(m,lH),3.63(m,2H),3.45(m,2H),1.44(s,9H)〇[0244]在式(1)1-21的實施例的合成中，該方法用于制備式(IV)所示的中間體。[0245]制備式(IV)所示的中間體的實施例[0246]a)(3S，4S)-叔下基-3-疊氮-4-(丙-2-烘基氧基川比咯燒-1-簇酸醋(S，S-I化)的合成[0247][0248]化炎IM王UL巧、巧rΗ守營氮醇（3S，4S)-叔下基-3-疊氮-4-徑基R比咯燒-1-簇酸醋（3.5g,15.3mmol)在干燥的THF(28ml)中形成的溶液加入至.23g,60%dispersioninoil,30.7mmol)在THF(25ml)中形成的懸液中。當氣泡結(jié)束后，使反應(yīng)混合物溫暖至室溫，并攬拌45min。然后，在0°C下緩慢加入烘丙基漠（3.42mL，在甲苯中形成的80%溶液，30.7mmol)W及TBAI(0.57g，1.5mmol)在THF(5ml)中形成的懸液，并在0°C至r.t.下將反應(yīng)物過夜攬拌。加入NH4C1飽和溶液，并使用化OAc萃取，使用水洗涂，在化2S化上干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜、硅膠、相對于己燒：乙酸乙醋（1:1)呈梯度的己燒來純化，從而得到所需產(chǎn)物(3.62g，產(chǎn)率為89%)的黃色的油。[0249]1h-NMR(400MHz，CDC13)，2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，δρρ??:4.20(m,2H)，4.80(m，1H)，3.58(m,2H),3.40(m,2H),2.48(s,lH),1.43(s,9H)〇[0250]b)(3S,4S)-叔下基-3-疊氮-4-((3-(3-氣代R比晚-4-基)丙-2-烘-1-基)氧基)R比咯燒-1-簇酸醋的合成[0251][0252]在氮氣下，將Cul(20mg，0.1Ommo1)，Pd(PPh3)4(24mg，0.02Immo1)和3-氣代-4-艦化晚（469mg，2.lOmmo1)在化3N(28ml)中形成的混合物在r.t.下攬拌60min。然后，加入（3S，4S)-叔下基-3-疊氮-4-(丙-2-烘基氧基）化咯燒-1-簇酸醋（560mg，2.10mmol)在Et3N(17ml)中形成的溶液，并將混合物在60°C下過夜加熱。在冷卻至r.t.下，加入水，并使用EtOAc萃取混合物。使用鹽水洗涂有機相，在化2S化上干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜、娃膠、相對于乙酸乙醋呈梯度的己燒來純化，從而得到所需產(chǎn)物(398g，產(chǎn)率為52%)W及通式(V)所示的相應(yīng)的環(huán)狀中間體(118mg，產(chǎn)率為15%)。[0253]1h-NMR(400MHz，CDC13):2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，δ卵m:8.50(S，1H)，8.39(d，J=5Hz，lH)，7.33(t，J=5Hz，lH)，4.50(m，2H)，4.15(m，lH)，4.10(m，lH)，3.65(m，2H)，3.47(m,2H)，1.46(s，9H)。[0254]在式（1)24-63的實施例的合成中，該方法用于制備式（IV)所示的中間體。[0255]制備式(V)所示的中間體的實施例[0256](5aR，8aR)-叔下基-3-(2-氣代苯基)-5a，6，8，8a-四氨化咯[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦-7(4H)-簇酸醋的合成[0巧7][0258]在12〇°(：下過夜加熱（31?，41〇-叔下基-3-疊氮-4-((3-(2-氣代苯基）丙-2-烘-1-基)氧基)-化咯燒-1-簇酸醋(4.68g，13.Ommo1)在二甲苯(560ml)中形成的溶液。冷卻反應(yīng)混合物，并蒸發(fā)溶劑。通過快速色譜、硅膠、相對于乙酸乙醋呈梯度的己燒來純化，從而得到所需產(chǎn)物(4.02g，產(chǎn)率為86%)的淺黃色固體。[0巧9]1h-NMR(400MHz，CDC13):2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，δρρ??:7.97(m,1H)，7.38(m,1H)，7.27(tdJ=8，lHz，lH)，7.14(tJ=9Hz，lH)，5.33(ddJ=16,2Hz，lH)，5.15(dJ=16Hz,lH),4.6-4.2(m,2H),4.1-3.8(m,2H),3.59(m,lH),3.39(m,lH),1.50(s,9H)〇[0260]制備式(V)所示的中間體的實施例[0261]a)(3R，4R)-叔下基-3-疊氮-4-((3-艦代丙-2-烘-1-基)氧基)-化咯燒-1-簇酸醋的合成[0%2][0%3]加入（3R，4R)-叔下基-3-疊氮-4-(丙-2-烘基氧基）化咯燒-1-簇酸醋（0.69g,2.6mo1)在THF(15ml)，CuI(25mg，0.13mmo1)和N-艦代嗎嘟氨艦化物（1.Og，2.9mmo1)中形成的溶液。將反應(yīng)混合物在r.t.下攬拌化，此后形成沉淀物。將懸液倒入中性氧化侶墊上，并在真空下收集濾液。使用DCM洗涂固相，并通過蒸發(fā)來濃縮合并的濾液。得到黃色的油的產(chǎn)物(0.99g，產(chǎn)率為97%)。[0264]1h-NMR(400MHz，CDC13):2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，δρρ??:4.38(m,2H)，4.07(m，1H)，4.03(m，IH)，3.61(m，2H)，3.44(m，2H)，1.46(s，9H).[02化]bK5aR，8aR)-叔下基-3-艦代-5a，6,8,8a-四氨化咯[3,4-b][l，2,3]S挫并[1，5-d][l，4]嗯嗦-7(4H)-簇酸醋的合成[0%6][0%7]在i〇(TC下過夜加熱(3R，4R)-叔下基-3-疊氮-4-((3-艦代丙-2-烘-1-基)氧基川比咯燒-1-簇酸醋(0.99g，2.5mmol)在甲苯(65ml)中形成的溶液。冷卻反應(yīng)混合物，并蒸發(fā)溶劑。通過快速色譜、硅膠、相對于己燒：乙酸乙醋(8:2)呈梯度的己燒來純化，從而得到所需的產(chǎn)物(0.76g，產(chǎn)率為77%)。1h-NMR(400MHz，CDC13)，2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，δρρ??:5.11(d，J=16Hz，lH)，4.92(d，J=16Hz，lH)，4.5-4.2(m，2H)，4.0-3.8(m，2H)，3.51(m，lH)，3.37(m，lH)，1.49(s，9H)。[0%引C)(5aR，8aR)-叔下基-3-(3，6-二氨-2H-化喃-4-基）-5a，6，8，8a-四氨化咯[3，4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦-7(4H)-簇酸醋(XIII)的合成[0269][0270]在氮氣下向巧aR，8aR)-叔下基-3-艦代-5a，6，8，8a-四氨化咯[3，4-b][1，2，3]-Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦-7(4Η)-簇酸醋(250mg，0.64mmol)，3，6-二氨-2Η-化喃-4-棚酸頻哪醇醋（161mg,0.76mol),K2C〇3(352mg,2.55mmol)和Pd(Ph3)4(37mg,0.032mmol)的混合物中加入二甲氧基乙燒/EtOH/水(4/1/0.2)(21ml)的混合物。將反應(yīng)混合物在90°C下過夜加熱。冷卻反應(yīng)混合物，使用DCM稀釋，使用飽和的化肥化溶液洗涂，在化2S化上干燥，過濾并在真空下濃縮。通過快速色譜、硅膠、相對于己燒：乙酸乙醋（1:1)呈梯度的己燒來純化，從而得到所需的產(chǎn)物（160mg，產(chǎn)率為72%)。[0271]1h-NMR(400MHz，CDC13)，2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，δρρ??:5.85(S，1H)，5.28(d，J=16Hz，lH)，5.08(d，J=16Hz，lH)，4.5-4.2(m，4H)，4.0-3.8(m，4H)，3.53(m，lH)，3.37(m,lH)，2.68(m，2H)，1.49(s，9H)。[0272]dK5aR，8aR)-叔下基-3-(四氨-2H-化喃-4-基)-5a，6，8，8a-四氨化咯[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦-7(4H)-簇酸醋(化)的合成[0273][0274]在氮氣氣氛下在75°C下過夜加熱（5aR，8aR)-叔下基-3-(3,6-二氨-2護化喃-4-基）-5a，6,8,8a-四氨化咯[3,4-6][1，2,3]^挫并[1，5-(1][1，4]嗯嗦-7(佔)-簇酸醋(325mg，0.93mmol)，甲酸錠（882mg，14.0mmol)和Pd/C(20%w/w，65mg)在MeOH/THF(l:l)(30ml)中形成的懸液。通過娃藻±(Ce1ite)過濾懸液，并使用MeOH洗涂。在真空下蒸發(fā)濾液，并使用DCM和水將所得的殘余物分成2個部分。使用飽和的化肥化洗涂有機層，在化2S化上干燥，過濾并在真空下除去溶劑。得到白色固體的所需產(chǎn)物(319mg，產(chǎn)率為98%)。[0275]1h-醒3(4001化，〔0(：13)，2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，899111:5.24((1，1=16化，班），5.02(d，J=16Hz，lH)，4.5-4.2(m，2H)，4.06(m，2H)，4.0-3.8(m，2H)，3.53(m，3H)，3.36(m，lH)，3.00(m，lH)，1.85(m，4H)，1.49(s，9H)。[0276]e)(5aR，8aR)-7-(4-氣代芐基)-3-(1-甲基-IH-化挫-5-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氨化咯并[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦的合成[0277][027引向25mL微波小瓶充滿(5aR，8aR)-叔下基3-艦代-5a，6,8,8a-四氨化咯[3,4-b][l，2,3]立挫并[1，5-(1][1，4]嗯嗦-7(4^-簇酸醋（60111旨，0.15111111〇1)，1-甲基-1護化挫-5-棚酸頻哪醇醋（48mg,0.23mmol),Na2C〇3(49mg,0.46mmol)和Pd(Ph3)4(16mg,0.015mmol)，并使用氣氣吹掃，然后加入甲苯：乙醇:水(3:3:1)(4.2ml)的混合物。在100°C使用微波將所得的懸液福射18min。[0279]冷卻反應(yīng)混合物，使用DCM稀釋，并在真空下濃縮。通過快速色譜、硅膠、相對于己燒:丙酬(6:4)呈梯度的己燒來純化殘余物，從而得到所需的產(chǎn)物（19mg，產(chǎn)率為36%)。1護NMR(400MHz，CDCl3)，2種旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的混合物，δppm:7.52(d，J=2Hz，lH)6.15(d，J=2Hz，lH)，5.28(d，J=16Hz，lH)，5.09(d，J=16Hz，lH)，4.5-4.2(m，2H)，4.23(s，3H)，4.0-3.9(m，2H)，3.56(m，lH)，3.40(m，lH)，1.50(s，9H)。[0280]在式(1)64-66的實施例的合成中，該方法用于制備式(V)所示的中間體。[誦]制備式(VI)所示的中間體的實施例惦82](5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基)-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦的合成[0283][0284]向（5aR，8aR)-叔下基-3-(2-氣代苯基)-5a，6,8,8a-四氨化咯[3,4-b][l，2,3]S挫并[1，5-d][1，4]嗯嗦-7(4H)-簇酸醋(4.0Ig，11.Immo1)在二氧六環(huán)(28ml)中形成的溶液中加入4MHC1在二氧六環(huán)(36.2ml)中形成的溶液，并將混合物在r.t.下攬拌化。將混合物濃縮至干燥，從而得到題述化合物(3.52g，產(chǎn)率為95%)的二氨氯化物。[02化]1h-醒R(400MHz，Me孤）δ卵m:7.85(td，J=8，lHz，lH)，7.51(m，lH)，7.36(td，J=8，lHz，lH)，7.28(dddJ=12,8，lHz，lH)，5.44(ddJ=16，lHz，lH)，5.28(dJ=16Hz，lH),4.71(m，lH)，4.5-4.3(m，2H)，3.87(dd，J=ll，6Hz，lH)，3.76(t，J=llHz，lH)，3.46(t，J=ΙΙΗζ,ΙΗ)。[02化]制備通式(I)所示的化合物的實施例，方法A[0287]實施例14:(5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基）-7-((6-(Ξ氣代甲基）化晚-3-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[028引[0289]向（5aR，8aR)-3-(2-氣代苯基)-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[1，5-(1][1，4]嗯嗦二氨氯化物（45111邑，0.135111111〇1)在0〔6(2.21111)中形成的懸液中加入0ΙΡΕΑ(71μ1,0.40mmol)，并將混合物在;rt下攬拌5min。加入6-(Ξ氣代甲基）煙醒（35mg,0.2mmol)在中形成的溶液，并將反應(yīng)混合物在r.t.下攬拌16h。加入DCM，并使用化HC03飽和溶液和鹽水洗涂，在化2S化上干燥，過濾并濃縮。通過快速色譜、硅膠、相對于乙酸乙醋呈梯度的己燒來純化，從而得到所需的產(chǎn)物(53mg，產(chǎn)率為94%)。[0290]將之前的產(chǎn)物（46mg，0.1Immol)溶解于AcOEt(1ml)中，并加入HC1在Et0H(8如L，O.llmmol)中形成的1.25M溶液。在攬拌30min后，濃縮混合物，從而得到白色固體的氨氯化物（49mg)。HPLC的停留時間：6.15min;HRMS:420.1435(M+H)。[0291]通過對對映異構(gòu)體純的中間體(VI)與外消旋的醒(VII)的反應(yīng)而獲得的非對映異構(gòu)體的相應(yīng)混合物實施半制備型HPLC(化iralpakIA250x10mm，5μΜ，洗脫液:庚燒/DCM/化OH，5血/min)，從而獲得非對映異構(gòu)體和對映異構(gòu)體純的實施例15，16，17，18，56，57，58，59〇[0巧。制備通式(I)所示的化合物的實施例，方法B[0巧3]曰）（（5曰5,8曰5)-3-(2,4-二氣代苯基）-5曰，6,8,8曰-四氨化咯[3,4-6][1，2,3]^挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦-7(4H)-基）（2,5-二甲基巧喃-3-基）甲酬[0294][0巧5]在〇°C下向巧aS，8aS)-3-(2,4-二氣代苯基)-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3,4-b][1，2,3]Ξ挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦二氨氯化物（80mg，0.25mmol)和DI陽0.66mmol)在DCM(12ml)中形成的溶液中緩慢加入2，5-二甲基巧喃-3-幾基氯化物(4：3yL，0.33mmol)，并將混合物在氮氣下在的下過夜攬拌。加入DCM，并使用化H0)3和鹽水的飽和溶液洗涂，在MgS化上干燥，過濾并濃縮至干燥。通過快速色譜、硅膠、相對于乙酸乙醋呈梯度的己燒來純化，從而得到所需的產(chǎn)物（lOOmg，產(chǎn)率為99%)。1護匪R(400MHz，CDCl3)Sppm:7.97(m，lH)7.03(tdJ=8,2Hz，lH)，6.91(tJ=9Hz，lH)，6.05(s，lH)，5.32(dJ=16Hz，lH)，5.16(m,lH),4.63(m,lH),4.40(m,lH),4.12(m,2H),3.84(m,lH),3.66(m,lH),2.47(s,3H),2.28(s,3H)。[0296]b)實施例22:(5曰5,8曰5)-3-(2,4-二氣代苯基）-7-((2,5-二甲基巧喃-3-基）甲基)-4,5a，6,7,8,8a-六氨化咯并[3,4-b][l，2,3]S挫并[l，5-d][l，4]嗯嗦氨氯化物[0297][0298]向在氮氣氣氛下冷卻在0°C下的、棚燒在THF(1.ImM1.09mmol)中形成的IM溶液中加入（（5aS，8aS)-3-(2，4-二氣代苯基)-5a，6，8，8a-四氨化咯[3，4-b][1，2，3]Ξ挫并[1，5-(1][1，4]嗯嗦-7(視）-71)(2,5-二甲基巧喃-3-基）甲酬（87111邑，0.22111111〇1)在干燥的1'冊(2.6ml)中形成的溶液。將所得的混合物在回流下過夜攬拌。在0°C下加入甲醇(2ml)和10%K0田容液(1ml)，并回流1小時。在真空下濃縮反應(yīng)混合物，并使用DCM稀釋殘余物并使用鹽水洗涂。將有機層在化2S化上干燥，過濾，并在減壓下除去溶劑。通過快速色譜、硅膠、相對于乙酸乙醋呈梯度的己燒來純化，從而得到所需的產(chǎn)物(27mg，產(chǎn)率為32%)。[0299]將之前的產(chǎn)物（27mg，0.07mmol)溶解于AcOEt(1ml)中，并加入HC1在EtOH(5化L，0.07mmo1)中形成的1.25M溶液。在攬拌30min后，濃縮混合物，從而得到白色固體(28mg)的氨氯化物。HPLC停留時間：5.85min;HRMS:387.1647(M+H)。[0300]本發(fā)明用于制備式（1)22-23所示的實施例。[0301]下表1中，公開了根據(jù)之前所述的方法制備的化合物。[0302]表1[0；313]使用ZORBAXEclipseXDB-C18(4.6x150mm,5μπι)柱；回流：lml/min;A:H2〇(0.05%TFA);B:CAN;條件:第一梯度5%至95%B，7min內(nèi)；第二等強度95%B，5min，來實施分析冊LC。[0314]溶解度度研究[0315]動力學(xué)溶解度[0316]向抑=7.4的緩沖水性溶液（ImU中加入測試化合物的lOmMDMS0溶液（ΙΟμυ，并將混合物攬拌4小時。離屯、后，通過液相色譜，通過擬合化合物的校正曲線來測定上清液中的化合物的濃度。[0317]關(guān)于不同化合物的溶解度的結(jié)果示于上表1中。[0318]此外，下表1I提供了一些比較例，其中將本發(fā)明的化合物與現(xiàn)有技術(shù)文件W02009/071657中通式(I)所示化合物的動力學(xué)溶解度比較。[0319][0323]表1II表示W(wǎng)02009/071657的化合物47與本發(fā)明的一些結(jié)構(gòu)更相關(guān)的化合物之間的比較例。[0324][0326]如比較表1I和表HI中可見，盡管W02009/071657的化合物與本發(fā)明的化合物是結(jié)構(gòu)相關(guān)的，但是本發(fā)明的化合物與現(xiàn)有技術(shù)的那些化合物相比，具有明顯改善的溶解度。[0327]此外，應(yīng)該強調(diào)的是W02009/071657的一些具有雜芳基的化合物(其中所述的雜芳基與Ξ環(huán)結(jié)構(gòu)的化咯燒的氮連接，例如W02009/071657的化合物48、51和52)不溶于DMS0中，由藥理學(xué)的觀點來看，運實際上使得它們是無用的。相反，本發(fā)明的所有化合物在DMS0中均具有良好的溶解度。[032引生物學(xué)活性[0329]藥理學(xué)研究[0扣0]人類Σ1受體的放射性配體的測試[0331]為了研究〇1受體的配體與人類〇1受體的結(jié)合性質(zhì)，使用轉(zhuǎn)染的肥K-293細胞膜，W及[3H](+)-戊挫辛（PerkinElmer,肥T-1056)作為放射線配體。使用化g膜懸液、5nM[3H](+)-戊挫辛在緩沖劑或ΙΟμΜ氣贓下苯(分別用于總的結(jié)合和非特異性結(jié)合)缺乏或存在下進行測試。將包含化is-HCl50mMpH8的結(jié)合緩沖劑在37°C下溫育120分鐘。在溫育期后，將反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移至MultiscreenHTS，F(xiàn)C板(Millipore)中，過濾，并使用冰冷的lOmM化is-肥L(pH7.4)將所述的板洗涂3次。將過濾物干燥，并使用EcoScint液體閃爍混合液在Mic;roBe1:a閃爍計數(shù)器(Perkin-Elmer)中在大約40%效率下進行計數(shù)。[0332]所得的一些結(jié)果示于表ΙΠ中。[0333]表1II[0334]【主權(quán)項】1.一種通式(I)所示的化合物，或者它們的藥物可接受的鹽、異構(gòu)體、前藥或溶劑化物：其中：Ri選自：-(C(R3)2)m-芳基，其中所述的芳基可以被至少一個鹵素原子可任選地取代；-(C(R3)2)m-雜芳基，其中所述的雜芳基可以被選自鹵素，Cu-烷基，Cu-烷氧基，Cn-鹵代烷氧基或Cu-鹵代烷基中的至少一個取代基可任選地取代，并且其中所述的雜芳基可以與另一個環(huán)系統(tǒng)稠合；_(C(R3)2)n-雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)烷基可以被選自鹵素，Cu-烷基，Cu-烷氧基，Cu-鹵代烷氧基或Cu-鹵代烷基中的至少一個取代基可任選地取代，并且包含至少一個氧原子；R2選自：-苯基，其可以被選自鹵素，Cl-3-烷氧基，Cl-3-鹵代烷氧基，Cl-3-鹵代烷基或羥基中的至少一個取代基可任選地取代；_雜芳基，其可以被選自鹵素，Cl-3-烷基Cl-3-烷氧基，Cl-3-鹵代烷氧基，Cl-3-鹵代烷基或羥基中的至少一個取代基可任選地取代；_雜環(huán)烷基，其可以被選自鹵素，Cl-3-烷基，Cl-3-烷氧基，Cl-3-鹵代烷氧基，Cl-3-鹵代燒基或羥基中的至少一個取代基可任選地取代；m為1至3;η為O至3;前提條件是當Ri為_(C(R3)2)m-芳基時，R2不為苯基。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為被至少一個鹵素可任選地取代的芐基;-(C(R3)2)m-雜芳基，其中所述的雜芳基為5或6元雜芳基自由基，其包含選自N或O的1至3個雜原子，并且所述的雜芳基被至少一個取代基可任選地取代，其中所述的取代基選自鹵素，Cn-烷基，Cu-烷氧基或(^3-鹵代烷基;或者_(C(R3)2)n-雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)烷基為四氫吡喃基或四氫呋喃基。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的任意一項所述的化合物，其中R1選自：其中Ra表不氣，鹵素，Ci-3烷基，Ci-3_烷氧基或Ci-3[if代烷基;Rb表不氣或[if素;并且m和η如權(quán)利要求1所定義。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為被至少一個取代基可任選地取代的苯基，其中所述的取代基選自鹵素或Ci-3鹵代烷基；5或6元雜芳基自由基，其包含1至3個N原子并且被至少一個取代基可任選地取代，其中所述的取代基選自鹵素，Cu-烷基或Cu-烷氧基;或者四氫吡喃基。5.根據(jù)權(quán)利要求1或4的任意一項所述的化合物，其中R2選自：其中Rc表不氣，鹵素，Cl-3烷基，Cl-3烷氧基，Cl-3鹵代烷基。6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1選自：其中Ra表不氫，鹵素，Cl-3烷基，Cl-3-烷氧基或Cl-3鹵代烷基;Rb表不氫或鹵素;Re表不氫，鹵素，Cl-3烷基，Cl-3烷氧基，Cl-3|^代烷基;并且111和11如權(quán)利要求1所定義。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的選自以下的化合物：?(5aR，8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-(吡啶-3-基甲基)-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aRS，8aRS)-3-(2-氟代苯基)-7-(吡啶-4-基甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aRS，8aRS)-3-(2-氟代苯基)-7-(吡啶-2-基甲基）-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(4-氟代苯基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][I，2，3]三唑并[I，5-d][I，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(4-氟代苯基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2-氟代苯基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2-氟代苯基)-7-((四氫-2H-吡喃-4-基）甲基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-((四氫-2H-吡喃-4-基）甲基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-((6-氟代吡啶-3-基）甲基)-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基）甲基)-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3_(2-氣代苯基)_7_((6_甲氧基P比啶_3_基）甲基)_4，5a,6，7，8，8a_六氛吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2-氟代苯基）-7-((6-(三氟代甲基）吡啶-3-基）甲基）-4,5a，6,7,8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2-氟代苯基)-7-(((1〇-四氫呋喃-3-基）甲基)-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-(((S)-四氫呋喃-3-基）甲基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2-氟代苯基)-7-(((5)-四氫呋喃-3-基）甲基)-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2-氟代苯基)-7-(((1〇-四氫呋喃-3-基）甲基)-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-7-((6-乙氧基吡啶-3-基）甲基)-3-(2-氟代苯基)-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-7-((6-乙氧基吡啶-3-基）甲基)-3-(2-氟代苯基)-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aRS，8aRS)-3-(4-氟代苯基)-7-(呋喃-3-基甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2，4-二氟代苯基）-7-((2，5-二甲基呋喃-3-基）甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2，4-二氟代苯基）-7-((2，5-二甲基呋喃-3-基）甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-7-(4-氟代芐基）-3-(吡啶-2-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][I，2，3]三唑并[I，5-d][I，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-7-(4-氟代芐基）-3-(吡啶-2-基）-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3,4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aRS，8aRS)-7-(4-氟代芐基)-3-(吡啶-4-基)-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3,4_b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)_3_(2，4_二氣代苯基)_7_(四氛-2H-吡喃_4_基)_4，5a，6，7，8，8a_六氛[!比咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2，4-二氟代苯基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-7-(4-氟代芐基）-3-(3-氟代吡啶-2-基）-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3_(5-氣代吡啶_2_基)_7_(四氛-2H-吡喃_4_基)_4，5a，6，7，8，8a_六氛吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(吡啶-2-基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-7-芐基-3-(吡啶-2-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-7-芐基-3-(吡啶-2-基)-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3,4-b][l，2,3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-7-(4-氟代芐基）-3-(吡啶-3-基）-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3,4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-7-(4-氟代芐基）-3-(吡啶-3-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-7-(4-氟代芐基）-3-(3-氟代吡啶-4-基）-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-7-(4-氟代芐基）-3-(3-氟代吡啶-4-基）-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3_(2-氣代_4_氣代苯基)_7_(四氛-2H-吡喃_4_基)_4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR,8aR)-3_(2-氯代_4_氣代苯基）_7_((6-氣代吡啶_3_基）甲基）_4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2，4-二氟代苯基）-7-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基）乙基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2,4-二氟代苯基）-7-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基）乙基)-4,5a，6,7,8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-((四氫-2H-吡喃-4-基）甲基)-4,5a，6,7,8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-((四氫-2H-吡喃-4-基）甲基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][I，2，3]三唑并[I，5-d][I，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3_(2,4-二氯代苯基）_7_((四氫-2H-吡喃-4-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a_六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2，4-二氯代苯基）-7-((四氫-2H-吡喃-4-基）甲基）-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][I，2，3]三唑并[I，5-d][I，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2，4-二氯代苯基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5&1?，8&1〇-3-(2-氣代-4-氣代苯基)-7-(2-(四氛-2!1-吡喃-4-基）乙基)-4,5&，6,7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5&3,8&3)-3-(2-氣代-4-氣代苯基)-7-(2-(四氛-2!1-吡喃-4-基）乙基)-4,5&，6,7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基）甲基)-4,5&，6,7,8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2-氯代-4-氟代苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基）甲基)-4,5&，6,7,8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-((6-甲氧基吡啶-3-基）甲基）-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3,4-b][l，2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3_(2，4_二氣代苯基)_7_((6_甲氧基P比啶_3_基）甲基)_4，5a，6，7，8，8a_六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2,4-二氯代苯基）-7-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基）乙基)-4,5a，6,7,8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2,4-二氯代苯基）-7-(2-(四氫-2H-吡喃-4-基）乙基)-4,5a，6,7,8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2-氯代-4-(三氟代甲基）苯基)-7-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5a，6,7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((S)-四氫呋喃-3-基）甲基)-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3,4-b][l，2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((R)-四氫呋喃-3-基）甲基)-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3,4-b][l，2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2,4-二氯代苯基)-7-(((R)-四氫呋喃-3-基）甲基)-4,5a，6,7,8,8a-六氫吡咯并[3,4-b][l，2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2，4-二氯代苯基)-7-(((S)-四氫呋喃-3-基）甲基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][I，2，3]三唑并[I，5-d][I，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-((2-甲基呋喃-3-基）甲基)-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2,4-二氟代苯基)-7-((2-甲基呋喃-3-基）甲基)-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-3-(2，4-二氟代苯基)-7-(呋喃-3-基甲基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-3-(2，4-二氟代苯基)-7-(呋喃-3-基甲基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-7-(4-氟代芐基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aS，8aS)-7-(4-氟代芐基)-3-(四氫-2H-吡喃-4-基)-4,5&，6,7,8,8&-六氫吡咯并[3，4-b][1，2，3]三唑并[I，5-d][1，4]噁嗪氫氯化物?(5aR，8aR)-7-(4-氟代芐基)-3-(1-甲基-IH-吡唑-5-基)-4，5a，6，7，8，8a-六氫吡咯并[3,4-b][l，2,3]三唑并[l，5-d][l，4]噁嗪氫氯化物。8.根據(jù)權(quán)利要求1至7的任意一項所述的用作藥劑的化合物。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用于治療或預(yù)防〇受體介導(dǎo)的疾病或狀況的化合物。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述的疾病為疼痛，特別是神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛或與觸誘發(fā)痛和/或痛覺過敏有關(guān)的其他疼痛狀況。11.根據(jù)權(quán)利要求9所述而使用的化合物，其中所述的疾病或狀況為腹瀉;脂蛋白紊亂；尚脂血癥；尚甘油二酯血癥;血膽固醇過多癥;肥胖癥;偏頭痛；關(guān)節(jié)炎；尚血壓；心律失常；潰瘍;青光眼;學(xué)習(xí)；記憶和注意力缺陷;認知障礙;神經(jīng)變性疾病;脫髓鞘病;藥品和化學(xué)物質(zhì)上癮，包括可卡因，安非他明，乙醇和尼古丁;遲發(fā)性運動障礙;缺血性卒中；癲癇；中風(fēng)；壓力;癌癥;精神病狀況，具體為抑郁，焦慮或精神分裂癥;炎癥或自身免疫疾病。12.用于制備通式(Ia)所示的化合物的方法：其包括通式(VI)所示的化合物：與通式(VII)所示的醛：之間的反應(yīng)，其中：R2如權(quán)利要求1所定義，而R1'選自：-(C(R3)2)m-芳基，其中所述的芳基可以被至少一個鹵素原子可任選地取代；-(C(R3)2)m-雜芳基，其中所述的雜芳基可以被選自鹵素，Cu-烷基，Cu-烷氧基，Cp3-鹵代烷氧基或Cu-鹵代烷基中的至少一個取代基可任選地取代，并且其中所述的雜芳基可以與另一個環(huán)系統(tǒng)稠合；_(C(R3)2)n-雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)烷基可以被選自鹵素，Cu-烷基，Cu-烷氧基，Cu-鹵代烷氧基或Cu-鹵代烷基中的至少一個取代基可任選地取代，并且包含至少一個氧原子；m為1至2;以及η為O至2;前提條件是當Ri為_(C(R3)2)m-芳基時，R2不為苯基。13.用于制備通式(Ia)所示的化合物的方法：其包括還原通式（IX)所示的化合物，其中R2如權(quán)利要求1所定義，而R1'選自：-(C(R3)2)m-芳基，其中所述的芳基可以被至少一個鹵素原子可任選地取代；-(C(R3)2)m-雜芳基，其中所述的雜芳基可以被選自鹵素，Cu-烷基，Cu-烷氧基，Cn-鹵代烷氧基或Cu-鹵代烷基中的至少一個取代基可任選地取代，并且其中所述的雜芳基可以與另一個環(huán)系統(tǒng)稠合；_(C(R3)2)n-雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)烷基可以被選自鹵素，Cu-烷基，Cu-烷氧基，Cu-鹵代烷氧基或Cu-鹵代烷基中的至少一個取代基可任選地取代，并且包含至少一個氧原子；m為1至2;以及η為O至2;前提條件是當Ri為_(C(R3)2)m-芳基時，R2不為苯基。14.用于制備通式(I)所示的化合物的方法：其包括通式(VI)所示與通式(Vila)的酮：O=Ri(Vila)之間的反應(yīng)，其中R1表示_(C(R3)2)n-雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)烷基被選自鹵素,Cu-烷基，Cu-烷氧基，Cu-鹵代烷氧基或Cu-鹵代烷基中的至少一個取代基可任選地取代，且包含至少一個氧原子;并且n=0。15.-種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-7的任意一項中所定義的至少一種化合物或者其藥物可接受的鹽、前藥、異構(gòu)體或溶劑化物，以及至少一種藥物可接受的載體、添加劑、佐劑或媒介物?！疚臋n編號】A61P25/00GK106029671SQ201480031192【公開日】2016年10月12日【申請日】2014年4月21日【發(fā)明人】J-L·迪亞茲-費爾南德斯,C·阿爾曼薩-羅薩萊斯,F·奎瓦斯-柯多比斯【申請人】埃斯特維博士實驗室股份有限公司