一類苯并[d]異惡唑類化合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一類苯并[d]異惡唑類化合物及其應(yīng) 用。
【背景技術(shù)】
[0002] 賴氨酸的乙?；钦{(diào)節(jié)染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的重要機(jī)制；異常的乙?；揭雅c多種疾病 的發(fā)展有關(guān)。乙?；?賴氨酸修飾為包含溴結(jié)構(gòu)域的蛋白創(chuàng)建對(duì)接位點(diǎn)，這些位點(diǎn)是在不 同的蛋白質(zhì)中發(fā)現(xiàn)的小的相互作用模塊，其中一些已經(jīng)在乙酰化依賴的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)復(fù)合物組 裝中發(fā)揮關(guān)鍵作用。這些復(fù)合物可以初始化轉(zhuǎn)錄程序進(jìn)而導(dǎo)致表型的改變。最近發(fā)現(xiàn)的對(duì) 于溴結(jié)構(gòu)域BET(溴結(jié)構(gòu)域和外-末端）家族具有強(qiáng)效高度特異性的抑制劑，激起了其在 不同治療領(lǐng)域的深入的研究，特別是在腫瘤學(xué)，BET蛋白調(diào)節(jié)關(guān)鍵癌基因和抗凋亡蛋白的表 達(dá)。此外，靶向BET溴結(jié)構(gòu)域也為炎癥和病毒感染的治療提供潛在可能。
[0003] 表觀遺傳學(xué)調(diào)控基因表達(dá)是后基因組時(shí)代研究的焦點(diǎn)，在分子水平上，基因的表 觀遺傳學(xué)調(diào)控包括對(duì)DNA以及纏繞于DNA的組蛋白進(jìn)行動(dòng)態(tài)的和可逆的修飾。組蛋白是染 色質(zhì)的核心，參與轉(zhuǎn)錄后修飾，主要包括：乙酰化、甲基化、磷酸化和泛素化。組蛋白上不同 的共價(jià)修飾組合，（組蛋白末端在翻譯后修飾中會(huì)發(fā)生改變，從而提供一種識(shí)別標(biāo)志，為其 他蛋白與DNA的結(jié)合產(chǎn)生協(xié)同或拮抗效應(yīng)，它是一種動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)錄調(diào)控成分）稱為組蛋白密碼， 它對(duì)我們了解基因表達(dá)模式和很多并非由DNA序列編碼的顯性遺傳變化至關(guān)重要。
[0004] Bromodomain家族是一類識(shí)別乙酰化賴氨酸的表觀遺傳學(xué)讀者。通過(guò)識(shí)別 e-N-乙酰化的賴氨酸殘基，介導(dǎo)蛋白相互作用，進(jìn)而影響轉(zhuǎn)錄過(guò)程。Bromodomain蛋 白于20世紀(jì)90年代初從黑腹果蠅梵天基因中被鑒定出來(lái)。人類蛋白質(zhì)組編碼61種 bromodomain，其存在于46個(gè)不同的核和胞質(zhì)蛋白中。這種蛋白質(zhì)家族根據(jù)序列的不同被 分為九組，其中BETbromodomain是其中的一類。BETbromodomain蛋白具有四種亞型分別 是：BRD2、BRD3、BRD4以及BRDT。BRD2、BRD3與組蛋白結(jié)合后位于活性轉(zhuǎn)錄基因上，因此可 能參與促進(jìn)轉(zhuǎn)錄延伸，BRD4可以招募PTEF-，導(dǎo)致RNA聚合酶的磷酸化和增強(qiáng)轉(zhuǎn)錄。BRD4 和BRD3可與核蛋白（NUT)形成新的致癌融合基因，即BRD4-NUT和BRD3-NUT，有數(shù)據(jù)表明 BRD-NUT是主要的致癌因素。BRDT主要在睪丸和卵巢中表達(dá)。
[0005] 溴結(jié)構(gòu)域更廣泛的生物學(xué)功能已在很多文獻(xiàn)中報(bào)道。包含溴結(jié)構(gòu)域的蛋白參與轉(zhuǎn) 錄程序調(diào)控，導(dǎo)致癌基因重排，得到高致癌的融合蛋白，這在多種惡性癌癥的發(fā)展中發(fā)揮重 要作用。此外，溴結(jié)構(gòu)域還包含蛋白調(diào)節(jié)核因子-KB(NF-KB)，這是一種介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)關(guān) 鍵轉(zhuǎn)錄因子。他們還參與病毒基因組的復(fù)制和調(diào)節(jié)某些病毒蛋白的轉(zhuǎn)錄。綜上所述，靶向 這些蛋白對(duì)于發(fā)展靶向癌癥，炎癥和病毒感染的新的治療策略可能是有益的。目前已有針 對(duì)這一受體的小分子抑制劑進(jìn)入臨床階段，其主要用于癌癥及自身免疫疾病的治療。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是，提供一類苯并[d]異惡唑類化合物，該類化合物 可有效抑制BET bromodomain受體，更確切地，本發(fā)明提供了用于破壞包括BET家族溴基結(jié) 構(gòu)域與與染色質(zhì)組蛋白多肽的乙?；?賴氨酸的相互作用的化合物?？勺鳛橹委煱┌Y、炎 性疾病、細(xì)胞增值性紊亂、自身免疫疾病、敗血癥、病毒感染的治療藥物。
[0007] 本發(fā)明所要解決上述問(wèn)題將通過(guò)以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)：
[0008] -類苯并[d]異惡唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、外消旋體、前體藥 物共結(jié)晶復(fù)合物、水合物或溶劑合物，具有式A所示的通式結(jié)構(gòu)：
[0009]
[0010]式 A 中，
[0011] X 選自 0 或 S;
[0012] W選自H、羥基、烷基、烷氧基、輕烷基、齒烷基、氣基烷基或烷氧基烷基；
[0013] Y1、Y2獨(dú)立地選自如下⑴或（ii)組中的任一官能團(tuán)：
[0014] (i)H、鹵素、氣基、烷基、硝基、駿基、氛基、輕烷基、氣基烷基、烷氧基烷基、齒烷基、 羥基、烷氧基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基，Yl或Y2選自以上官能團(tuán)時(shí)，Rl和R2基團(tuán) 不存在；
[0015](i i) -N (R4) S02-、-SO2N (R4)-、-N (R4) CO-、-CON (R4)-、-N (R4) CH2-、-NHCH (R4)-、-N (R4)-、-CH(R4)-、-CO-、-COO-、-0C0-、-S-或-0-;
[0016] Y3選自如下（iii)或（iv)組中的任一官能團(tuán)：
[0017] (iii)H、鹵素、烷基、硝基、駿基、氛基、氣基、輕烷基、氣基烷基、烷氧基烷基、齒燒 基、羥基或烷氧基，Y3選自以上官能團(tuán)時(shí)，R3基團(tuán)不存在；
[0018](iv) -N (R4) SO2-、-SO2N (R4)-、-N (R4) CO-、-CON (R4)-、-N (R4) CH2-、-NHCH (R4)-、-N (R4)-、-CH(R4) -、-CO-、-C00-、-0C0-、-S-、-0-;
[0019]RU R2、R3獨(dú)立地選自如下（v)、（vi)、（vii)或（viii)組中的任一官能團(tuán)：
[0020] (V)芳基、雜芳基、經(jīng)取代的芳基或經(jīng)取代的雜芳基；
[0021] (vi)環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烷基、經(jīng)取代的環(huán)烯基或經(jīng)取代的雜 環(huán)烷基；所述的環(huán)烷基是由3-10個(gè)碳原子組成環(huán)烷基；所述的環(huán)烯基是由3-10個(gè)碳原子 組成的環(huán)烯基，所述的雜環(huán)烷基是由3-10個(gè)碳原子，1-3個(gè)雜原子（0、S或N)組成的雜環(huán) 烷基；
[0022] (vii) 1-8個(gè)碳組成的直鏈或支鏈烷基、2-8個(gè)碳組成的鏈烯基或炔基；所述的碳 鏈包含〇、1、2、或3個(gè)選自0、S、或N的雜原子；
[0023] (Viii)-(CH2)n-R5，-(CH2) n-Y4-(CH丄-R5,其中 n、m 為 0-4;其中 Y4 選自-N(R4) SO2-、-SO2N (R4)-、-N (R4) CO-、-CON (R4)-、-N (R4) CH2-、-NHCH (R4)-、-N (R4)-、-CH (R4)-、-CO -、-coo-、-OCO-、-S-或-0-;
[0024]R4選自H、Cl~C6直鏈或支鏈烷基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基或_(CH2)n_R5,其 中n為0-4 ;
[0025] R5選自Cl~C8直鏈或支鏈或環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鏈烯基、_ C0NH 2、-C0NHR6、-NHC0R6、-C0R6、-C00R6、-0C0R6 或-0R6 ;
[0026] R6選自Cl~C8直鏈或支鏈或環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基、鏈烯基。
[0027]優(yōu)選地，所述的直鏈或支鏈或環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基及鏈烯基為 經(jīng)取代的直鏈或支鏈或環(huán)烷基、環(huán)烯基、芳基、雜芳基、雜環(huán)烷基及鏈烯基。
[0028]最優(yōu)選地，所述的經(jīng)取代是指經(jīng)H、D、鹵素、烷基、硝基、羧基、氰基、氨基、羥烷基、 氨基烷基、烷氧基烷基、鹵烷基、羥基、_C0NH2、-C00R7、-C0R7、-0R7、-NHC0R7、-NHC00R7、環(huán) 烷基、雜環(huán)烷基、芳基或雜芳基取代，R7任選自Cl~C4直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基、鹵素、 乙酰基或烷氧基。
[0029]在某些實(shí)施方案中，W為甲基，甲基上H可任選的被鹵素、羥基、氨基、D取代。
[0030] 在某些實(shí)施方案中，Rl是芳基或雜芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，其中的每一個(gè)可任選 地經(jīng)取代。
[0031] 在某些實(shí)施方案中，Yl為胺磺酰連接基團(tuán)（-NH-SO2-),可被反向的磺酰胺替換 (_s〇2_nh_) 〇
[0032]在某些實(shí)施方案中，Yl、Y2、Y3為氧或氮，并且可任選地被常規(guī)雜原子（如S)替 換。
[0033]優(yōu)選地，所述的芳基為苯環(huán)或萘環(huán)基團(tuán)；
[0034]所述的雜芳基為芳族的5-8元單環(huán)、8-12元雙環(huán)或11-14元三環(huán)系統(tǒng)；所述的單 環(huán)具有1-4個(gè)雜原子，所述的雙環(huán)具有1-6個(gè)雜原子，所述的三環(huán)具有1-9個(gè)雜原子，所述 雜原子選自〇、N或S ;
[0035] 所述雜環(huán)烷基為在一個(gè)環(huán)狀結(jié)構(gòu)內(nèi)包含除了碳之外的至少一個(gè)雜原子的有機(jī)化 合物；所述的有機(jī)化合物中的環(huán)狀結(jié)構(gòu)是非芳族的。
[0036]最優(yōu)選地，所述的芳基選自：苯基、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、奧基、和萘基或 5, 6, 7, 8-四氫萘基；芳基基團(tuán)也可以是未經(jīng)取代的或可任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代， 例如，在此所描述的用于芳基基團(tuán)的取代基（包括但并不局限于烷基（優(yōu)選是低級(jí)烷基或 者經(jīng)一個(gè)或多個(gè)鹵素取代的烷基）、羥基、烷氧基（優(yōu)選是低級(jí)烷氧基）、燒硫基、氛基、齒 素、氨基、硼酸-b(oh)2。
[0037]所述的雜芳基選自：吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、嘧啶基、噁唑基、異噁唑基、 噁二唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、喹啉基、吡唑基、噠嗪基、吡嗪基、三嗪基、三唑基、噻 二唑基、異喹啉基、吲唑基、苯丙噁唑基、苯并呋喃基、吲嗪基、咪唑并吡啶基、四唑基、苯并 咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、以及1，3-二氧戊環(huán)基、異喹啉基、吲哚 啉基、IH-吲唑基、IH-苯并[d]咪唑基、IH-吲哚基、苯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯基、苯并 [d]噻唑基或H-吡唑-3 (2H)-酮基；
[0038]所述的雜環(huán)烷基選自嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、四氫吡咯基、四氫吡喃基、四氫呋 喃、四氫噻吩或二噁烷。
[0039] 最優(yōu)選地，所述的烷基，意味著飽和的直鏈或支鏈非環(huán)烴，該烴典型地具有1-10 個(gè)碳原子。代表性的飽和的直鏈烷基包括甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、正己基、正 庚基、正辛基、正壬基及正癸基；而飽和的支鏈烷基包括異丙基、仲-丁基、異丁基、叔-丁 基、異戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2-甲基己 基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2, 3-二甲基丁基、2, 3-二甲基戊基、2, 4-二甲 基戊基、2, 3-二甲基己基、2, 4-二甲基己基、2, 5-二甲基己基、2, 2-二甲基戊基、2, 2-二甲 基己基、3, 3-二甲基戊基、3,3_二甲基己基、4, 4-二甲基己基、2-乙基戊基、3-乙基戊基、 2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2 -甲基乙基戊基、2-甲基乙基戊基、2-甲 基_4-乙基戊基、2-甲基乙基己基、2-甲基乙基己基、2-甲基乙基己基、2, 2-二 乙基戊基、3, 3-二乙基己基、2, 2-二乙基己基、3, 3-二乙基己基等。包括在本發(fā)明的化合 物中的烷基基團(tuán)可以是未經(jīng)取代的、或可任選地經(jīng)一個(gè)或多個(gè)取代基取代，諸如氨基、烷氨 基、芳?xì)饣㈦s芳基氣基、烷氧基、燒硫基、氧基、鹵素、醜基、硝基、羥基、氛基、芳基、雜芳基、 烷芳基、烷基雜芳基、芳氧基、雜芳氧基、芳硫基、雜芳硫基、芳氨基、雜芳氨基、碳環(huán)基、碳環(huán) 氧基、碳環(huán)硫基、碳環(huán)氨基、雜環(huán)基、雜環(huán)氧基、雜環(huán)氨基、雜環(huán)硫基等。典型地優(yōu)選低級(jí)烷 基。
[0040] 所謂"化合物（compound) "意味著任何小分子的化學(xué)化合物、抗體、核酸分子、或多 肽、或其片段。
[0041] 所述的苯并[d]異惡唑類化合物，亦涵蓋其簡(jiǎn)單的同位素衍生物，如其上H被D取 代，C 12被C 13取代。
[0042]術(shù)語(yǔ)"鹵素（halogen) " 是指-F、-Cl、-Br 或-1〇
[0043] 術(shù)語(yǔ)"鹵烷基（haloalkyl)"旨在包括如上定義的，經(jīng)鹵素單、雙或多取代的烷基基 團(tuán)，例如，氟甲基和三氟甲基。
[0044] 術(shù)語(yǔ)"鹵代烷氧基"，指經(jīng)鹵素單、雙或多取代的烷氧基基團(tuán)，如三氟甲氧基。
[0045] 如在此所使用的術(shù)語(yǔ)"雜原子（heteroatom) "意味著除了碳或氫之外的任何元素 的原子。優(yōu)選雜原子是氮、氧、硫以及磷。
[0046] 關(guān)于手性中心的命名，術(shù)語(yǔ)"d"以及"1"構(gòu)型正如國(guó)際理論與應(yīng)用化學(xué)聯(lián)合會(huì) (IUPAC)所定義的。關(guān)于術(shù)語(yǔ)非對(duì)映異構(gòu)體、消旋體、差向異構(gòu)體以及對(duì)映異構(gòu)體，這些將在 它們通常的語(yǔ)境中使用以便描述制品的立體化學(xué)。
[0047] 最優(yōu)選地，所述的化合物選自下述化合物中的任一一種：
[0048] 4-氯-N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡挫-5-基）苯磺酰胺、
[0049]N_(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）苯磺酰胺、
[0050] 2-氯-N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-4-氟苯磺酰胺、
[0051] 5-氯-N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2-甲氧基苯磺酰胺、
[0052] N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-4_氟苯磺酰胺、
[0053] N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）噻吩-2-磺酰胺、
[0054] N_(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-4_硝基苯磺酰胺、
[0055] N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）丁烷-1-磺酰胺、
[0056] N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）萘-1-磺酰胺、
[0057]N_(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-4_甲氧基苯磺酰胺、
[0058] 2-(N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）氨磺酰）苯甲酸甲酯、
[0059] N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）環(huán)戊烷磺酰胺、
[0060] N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-1-(3-氟苯基）甲磺酰胺、
[0061] 甲基-4-(N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）氨磺酰）苯甲酸甲酯、
[0062] N-(4-氯芐基）-3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-胺、
[0063] N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2_ (4-氟苯基）乙酰胺、
[0064] 2-(N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）氨磺酰）苯甲酸、
[0065] 4-(N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）氨磺酰）苯甲酸、
[0066] 甲基4-((N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）氨磺酰）甲基）苯甲酸甲酯、
[0067] 2-氯-N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡挫-5-基）苯磺酰胺、
[0068] 3-氯-N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2_氟苯磺酰胺、
[0069] N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）丙烷-1-磺酰胺、
[0070] N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）乙磺酰胺、
[0071] 4-((N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）氨磺酰）甲基）苯甲酸、
[0072] N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2-(對(duì)甲苯基）乙酰胺、
[0073] 5-溴-N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2_甲氧基苯磺、
[0074] 2-溴-N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡挫-5-基）苯磺酰胺、
[0075] 3, 5-二氯-N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡挫-5-基）苯磺酰胺、
[0076] 2, 6-二氯-N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡挫-5-基）苯磺酰胺、
[0077] N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2, 5-二甲氧基-苯磺酰胺、
[0078] 2, 3-二氯-N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）苯磺酰胺、
[0079] 2, 5-二氯-N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡挫-5-基）苯磺酰胺、
[0080] N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2, 3-二氫苯并[b] [1，4]二氧雜環(huán)己 烯-6-磺酰胺、
[0081] N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）環(huán)己烷磺酰胺、
[0082] N-(3, 6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2_甲氧基-5-甲基苯磺、
[0083] N-(2-氯芐基）-3,6-二甲基苯并[d]異惡唑-5-胺、
[0084] 5-溴-2-甲氧基-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）苯磺酰胺、
[0085] 5-溴-N-(6-羥基-3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2_甲氧基苯磺酰胺、
[0086] 5-溴-2-甲氧基-N- (3-甲基-6- ((4-(三氟甲基）芐基）氧基）苯并[d]異惡 唑-5-基）-N- (4-(三氟甲基）芐基）苯磺酰胺、
[0087] 5-溴-N-(6-乙氧基-3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2_甲氧基苯磺酰胺、
[0088] 5-氯-2-甲氧基-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）苯磺酰胺、
[0089] 2-氯-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）苯磺酰胺、
[0090] 5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-丙氧基苯并[d]異惡唑-5-基）苯磺酰胺、
[0091] 5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-((4-(三氟甲基）芐基）氧基）苯并[d]異惡 唑-5-基）苯磺酰胺、
[0092] 乙基-2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基）磺酰氨基）-3_甲基苯并[d]異惡唑-6-基） 氧基）乙酸乙酯、
[0093] 5-(N_( (5-溴-2-甲氧基苯基）磺酰基）乙酰氨基）-3_甲基苯并[d]異惡唑-6-基 乙酸酯、
[0094] 叔丁基-2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基）磺酰氨基）-3_甲基苯并[d]異惡 唑-6-基）氧基）乙酸乙酯、
[0095] 2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基）磺酰氨基）-3_甲基苯并[d]異惡唑-6-基）氧 基）乙酸、
[0096] 2-溴-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）苯磺酰胺、
[0097] 3-氯-2-氟-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）苯磺酰胺、
[0098] 2, 5-二氯-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）苯磺酰胺、
[0099] N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）丙烷-1-磺酰胺、
[0100] N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2, 3-二氫苯并[b] [1，4]二氧雜 環(huán)己烯-6-磺酰胺、
[0101] 3, 5-二氯-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）苯磺酰胺、
[0102] 2-甲氧基-N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-5-甲基苯磺酰胺、
[0103] 6-甲氧基-3-甲基-N-(1-苯乙基）苯并[d]異惡唑-5-胺、
[0104] N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）噻吩-2-磺酰胺、
[0105] N-(6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-5-甲基噻吩-2-磺酰胺、
[0106] 2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基）磺酰氨基）-3-甲基苯并[d]異惡唑-6-基）氧 基）-N-乙基乙酰胺、
[0107] 2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基）磺酰氨基）-3-甲基苯并[d]異惡唑-6-基） 氧）-N-己基乙酰胺、
[0108] N-(2-乙酰氨基乙基）-2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基）磺酰氨基）-3-甲基苯并 [d]異惡唑-6-基）氧）乙酰胺、
[0109] 2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基）磺酰氨基）-3-甲基苯并[d]異惡唑-6-基）氧 基）-N- (2-嗎啉代乙基）乙酰胺、
[0110] 叔丁基-4-(2-((5-((5-溴-2-甲氧基苯基）磺酰氨基）-3-甲基苯并[d]異惡 唑-6-基）氧基）乙酰氨基）哌啶-1-羧酸叔丁酯、
[0111] 5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基）苯并[d]異惡唑-5-基）苯磺酰 胺、
[0112] 5-溴-2-甲氧基-N-甲基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基）苯并[d]異惡唑-5-基） 苯磺酰胺
[0113] N-(5-((5-溴-2-甲氧基苯基）磺酰氨基）-3-甲基苯并[d]異惡唑-6-基）-N-甲 基乙酰胺、
[0114] 5-溴-N-(6-(乙基氨基）-3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2-甲氧基-苯磺酰 胺、
[0115] 5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-((四氫-2H-吡喃-4-基）氨基）苯并[d]異惡 唑-5-基）苯磺酰胺、
[0116] 5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-((2-嗎啉代乙基）氨基）苯并[d]異惡唑-5-基） 苯磺酰胺、
[0117] 2-氯-N-(3-甲基-6-(甲基氨基）苯并[d]異惡唑-5-基）苯磺酰胺、
[0118] 5-氯-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基）苯并[d]異惡唑-5-基）苯磺酰 胺、
[0119] 5-溴-2-甲氧基-N-(3-甲基-6-(甲基氨基）苯并[d]異惡唑-5-基）-N-(2-嗎 啉代乙基）苯磺酰胺、
[0120] 2, 5-二氯-N-(3-甲基-6-(甲基氨基）苯并[d]異惡唑-5-基）苯磺酰胺、
[0121] N-(5-(3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2-嗎啉代苯基）苯磺酰胺、
[0122] 3-甲基-5-(4-嗎啉代-3-硝基苯基）苯并[d]異惡唑、
[0123] 5-(3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2_嗎啉代苯胺、
[0124] 4-氯-N-(5-(3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2_嗎啉代苯基）苯磺酰胺、
[0125] 2-氯-4-氟-N-(5-(3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2_嗎啉代苯基）苯磺酰胺、
[0126] N-(5-(3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2_嗎啉代苯基）噻吩-2-磺酰胺、
[0127] N-(5-(3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2_嗎啉代苯基）丁烷-1-磺酰胺、
[0128] 2-氯-N-(5-(3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2_嗎啉代苯基）苯磺酰胺、
[0129] N-(5-(3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2_嗎啉代苯基）戊烷酰胺、
[0130] 4-氟-N-(5-(3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2-嗎啉代苯基）苯甲酰胺、
[0131] N-(4-氯芐基）-5-(3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2-嗎啉代苯胺、
[0132] 4-氟-N-(5-(3-甲基苯并[d]異惡唑-5-基）-2_嗎啉代苯基）苯磺酰胺、
[0133] N-(2-氯苯基）-6_甲氧基-3-甲基苯并[d]異惡唑-7-磺酰胺、
[0134] N-己基-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異惡唑-7-磺酰胺、
[0135] N-乙基-6-甲氧基-3-甲基苯并[d]異惡唑-7-磺酰胺。
[0136] 一類本發(fā)明所述的苯并[d]異惡唑類化合物藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、外消旋 體、前體藥物、共結(jié)晶復(fù)合物、水合物或溶劑合物。
[0137] 術(shù)語(yǔ)"異構(gòu)體"指的是具有相同的化學(xué)構(gòu)成，但是原子或基團(tuán)的空間排布不同的化 合物。主要有非對(duì)映異構(gòu)體（diastereomers)和對(duì)映異構(gòu)體（enantiomers)。
[0138] 術(shù)語(yǔ)"非對(duì)映異構(gòu)體（diastereomers) "指的是具有兩個(gè)或更多個(gè)不對(duì)稱中心并且 其分子不是彼此鏡像的立體異構(gòu)體。
[0139] 術(shù)語(yǔ)"對(duì)映異構(gòu)體（enantiomers)"是指一種化合物的兩種互為不能重疊的鏡像立 體異構(gòu)體。兩種對(duì)映異構(gòu)體的等摩爾混合物被稱為"消旋混合物"或"消旋體"。
[0140] 術(shù)語(yǔ)"前體藥物（prodrug)"包括具有可在體內(nèi)代謝的部分的化合物。通常，藥物 前體在體內(nèi)通過(guò)酯酶或者其他機(jī)制代謝為活性藥物?？梢栽诨衔镒罱K分離和純化時(shí)原位 制備這些藥物前體，或?qū)⒓兓幕衔镆运嵝问交蛄u基分別地與適合的酯化劑進(jìn)行反應(yīng)。
[0141]一類苯并[d]異惡唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、外消旋體、前體藥 物、共結(jié)晶復(fù)合物、水合物或溶劑合物在制備BET bromodomain受體抑制劑中的應(yīng)用。
[0142]一類苯并[d]異惡唑類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、異構(gòu)體、外消旋體、前體藥 物、共結(jié)晶復(fù)合物、水合物或溶劑合物在制備治療、預(yù)防或改善癌癥、細(xì)胞增值性紊亂、炎 癥、自身免疫性疾病、敗血癥或病毒感染的藥物中的應(yīng)用。
[0143] -種用于治療、預(yù)防或改善癌癥、細(xì)胞增值性紊亂、炎癥、自身免疫性疾病、敗血