含苯并異惡唑和末端腈基芐基類結(jié)構(gòu)的化合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及2型糖尿病治療的藥物領(lǐng)域。具體地講，本發(fā)明涉及對2型糖尿病具 有治療作用的一類含苯并異惡唑和末端腈基芐基類結(jié)構(gòu)的11P-HSDl抑制劑、其制備方法 以及在制藥上的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病是由多病因引起的疾病過程，影響到全球6 % -7 %的人口。預(yù)計到2025年， 患病人數(shù)會再增加一倍達到3億。糖尿病的最重要的臨床病理特征是血漿葡萄糖（血糖） 濃度增高。血糖濃度增高是導致糖尿病的各種臨床癥狀的主要原因。未控制的高血糖導致 諸多糖尿病并發(fā)癥，包括腎病，神經(jīng)病，視網(wǎng)膜病，高血壓，腦缺血和冠心病等。因此，降低血 糖是治療和預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥的關(guān)鍵。
[0003] 11-0-羥基類固醇脫氫酶1型（11P-HSD1)是幾年來確認的對血糖控制和改善 其他糖尿病相關(guān)的癥狀的有效靶點。研究已經(jīng)確定，糖皮質(zhì)激素活性不僅通過分泌皮質(zhì)醇 控制而且于組織水平通過活性皮質(zhì)醇和非活性可的松的細胞內(nèi)互交控制，這種互交通過經(jīng) 11_ 0 _尹圣基類固醇脫氣酶，艮P11 0-HSDl(它激活可的松）和11 0 -HSD-2 (它滅活皮質(zhì)醇） 完成（SandeepTC&WalkerBR,TrendsEndocrinol&Metab.，2001，12, 446-453)。這種機理 對于人可能是重要的，最初幾于用甘珀酸（一種抑制11 0-HSDl和-2的抗?jié)n殤藥）治療，這 種治療導致胰島素敏感度提高，說明11P-HSDl可通過降低活性糖皮質(zhì)激素的組織水平有 效調(diào)控胰島素作用（WalkerBRetal.J.Clin.Endocrinol.Metab. ,1995, 80, 3155-3159)。
[0004] 許多具有胰島素抗性但沒有發(fā)展為2型糖尿病的患者還有發(fā)展稱為〃綜合癥X〃 或"代謝綜合癥"的癥狀的風險。綜合癥X或代謝綜合癥以胰島素抗性為特征，并且伴有腹 部肥胖、高胰島素血癥、高血壓、低的高密度脂蛋白（HDL)和高的極低密度脂蛋白（VLDL)。 這些患者，無論是否發(fā)展為明顯的糖尿病，均有增加的發(fā)展上述心血管并發(fā)癥的風險。 11 0 -HSDl抑制劑除了對2型糖尿病具有治療作用萬，對脂質(zhì)病癥、肥胖癥、動脈粥樣硬化、 阿爾茨海默氏病和相關(guān)病癥所需的認知增強、高血壓、眼內(nèi)壓增加、促進傷口愈合和代謝性 綜合癥等均有一定的治療和預(yù)防作用。
[0005] 本發(fā)明公開了一類含苯并異惡唑和末端腈基芐基類結(jié)構(gòu)的11P-HSDl抑制劑，這 些化合物可用于制備治療2型糖尿病及其相關(guān)疾病的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的一個目的是提供一種具有通式I的良好活性的11P-HSDl抑制劑。
[0007] 本發(fā)明的另一個目的是提供制備具有通式I的化合物的方法。本發(fā)明的再一個目 的是提供含有通式I的化合物作為有效成分在治療2型糖尿病方面的應(yīng)用?，F(xiàn)結(jié)合本發(fā)明 的目的對本
【發(fā)明內(nèi)容】
進行具體描述。
[0008] 本發(fā)明具有通式I的化合物具有下述結(jié)構(gòu)式：
[0009]
[0014] 化合物II和化合物III在堿存在下先反應(yīng)生成化合物IV，后者在AlCl^f化下重 排生成化合物V;化合物V與羥胺反應(yīng)生成化合物VI;化合物VI先用n-BuLi在低溫下處 理，生成相應(yīng)的芳基鋰，后者再在BF3 *Et20催化下與（R)-氯代環(huán)氧丙烷反應(yīng)生成產(chǎn)物VII; 化合物VII在堿存在下與化合物VIII反應(yīng)，得到化合物I。
[0015] 本發(fā)明所述通式I化合物具有11P-HSDl抑制作用，可作為有效成分用于制備2 型糖尿病治療藥物。本發(fā)明所述通式I化合物的活性是通過受體結(jié)合試驗來驗證的。
[0016] 本發(fā)明的通式I化合物在相當寬的劑量范圍內(nèi)是有效的。例如每天服用的劑量約 在lmg-500mg/人范圍內(nèi)，分為一次或數(shù)次給藥。實際服用本發(fā)明通式I化合物的劑量可由 醫(yī)生根據(jù)有關(guān)的情況來決定。
【具體實施方式】
[0017] 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進一步的說明。需要說明的是，下述實施例僅是用于 說明，而并非用于限制本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的教導所做出的各種變化均應(yīng) 在本申請權(quán)利要求所要求的保護范圍之內(nèi)。
[0018] 實施例1化合物I-I的合成
[0020] A.化合物V-I的合成
[0021] I. 73g(IOmmol)化合物II溶于15mL干燥的二氯甲烷中，冰水浴冷卻下攪拌，加 入3. 04g(30mmol)三乙胺，而后慢慢滴加由2. 32g(12mmol)化合物III-I和2mL干燥的二 氯甲烷配制的溶液，滴加完畢后，反應(yīng)體系在室溫下攪拌過夜，TLC檢查反應(yīng)完成。反應(yīng)混 合物傾倒入200mL冰水中，攪拌，用50mLX3CH2C12萃取，合并萃取相，依次用1 %稀鹽酸和 鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，殘余物溶于20mL 硝基甲烷中，冰水浴冷卻下慢慢滴加2. 00g(15mm〇l)無水AlCl3，滴加完畢后反應(yīng)混合物 升溫至50°C反應(yīng)3小時，TLC檢查反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物傾倒入200mL冰水中，攪拌，用 50mLX3CH2C12萃取，合并萃取相，依次用1 %稀鹽酸和鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除 去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，殘余物使用硅膠柱層析純化，得到化合物V-I，白色固 體，ESI-MS，m/z= 331 ([M+H]+)。
[0022] B.VI-I的合成
[0023]I. 98g(6mmol)化合物V-I溶于15mL乙醇中，室溫下攪拌，加入0.69g(10mmol)鹽 酸羥胺和2. 46g(30mmol)醋酸鈉，而后在氮氣下升溫回流過夜。TLC顯示反應(yīng)完成。反應(yīng)混 合物傾倒入200mL冰水中，攪拌，用50mLX3CH2C12萃取，合并萃取相，用鹽水洗滌，無水硫酸 鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，殘余物使用硅膠柱層析純化，得到化 合物VI-1，白色固體，ESI-MS，m/z= 328([M+H]+)。
[0024]C.VII-I的合成
[0025]I. 31g(4mmol)化合物VI-I溶于15mL干燥的THF中，在氮氣保護下冷卻到-78°C， 電磁攪拌，用注射器慢慢滴加2. 5mL(4mmol)I. 6M的n-BuLi的正己烷溶液，滴加完畢后反應(yīng) 混合物在該溫度下繼續(xù)攪拌1小時。用注射器慢慢滴加〇. 57g(4mmol)三氟化硼乙醚和ImL THF配制的溶液，滴加完畢后，再用注射器慢慢滴加0. 46g(5mmol) (R)-氯代環(huán)氧丙烷和ImL 干燥的THF配制的溶液，滴加完畢后，反應(yīng)化合物慢慢升溫到室溫，并在室溫下攪拌過夜， TLC檢測反應(yīng)完成。反應(yīng)混合物傾倒入IOOmL冰水中，攪拌，用50mLX3CH2C12萃取，合并萃 取相，用鹽水洗滌，無水硫酸鈉干燥。抽濾除去干燥劑，濾液在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸干，殘余物使 用硅膠柱層析純化，得到化合物VII-1，白色固體，ESI-MS，m/z= 341 ([M+H]+)。
[0026] D.I-I的合成
[0027] 0.68g(2mmol)化合物VII-l、0.31g(2mmol)化合物VIII-I和0.83g(6mmol)固體 1(20)3加入IOmL DMF中，室溫下攪拌過夜，TLC顯示反應(yīng)