一種厄洛替尼的新雜質及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學領域，具體涉及一種厄洛替尼合成相關的新雜質及其制備方 法。
【背景技術】
[0002] 鹽酸厄洛替尼（ErlotinibHydrochloride,特羅凱)，是用于治療對至少一種化療 方案失敗的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC)的創(chuàng)新藥物，由羅氏公司生產(chǎn)，是全球 首個被證明維持治療在不同臨床特征人群和具有不同生物標志物特征人群中能廣泛獲益 的EGFR-TKI。2004年11月獲得美國FDA批準，2005年9月獲歐盟批準上市。FDA于2005 年也批準了厄洛替尼與吉西他濱聯(lián)合用于晚期胰腺癌的治療，成為近10年來首個被批準 的晚期胰腺癌治療藥物。2007年被中國食品藥品監(jiān)督管理局批準上市，用于晚期非小細胞 肺癌（NSCLC)既往化療失敗后的三線治療。目前已在全球超過75個國家批準上市。鹽酸 厄洛替尼為表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TK)，其通過在細胞內與三磷酸腺 苷競爭結合受體酪氨酸激酶的胞內區(qū)催化部分，抑制磷酸化反應，從而阻滯向下游增殖信 號傳導，抑制腫瘤細胞配體依賴或配體外依賴的ffiR-1/EG-FR的活性，達到抑制癌細胞增 殖作用。
[0003] 現(xiàn)有文獻和資料報道的厄洛替尼相關雜質主要有：厄洛替尼雜質A、雜質B、雜質 C、雜質C、雜質A，雜質Chloro,雜質DidesmethylMetabolite，雜質HydroxyMetabilite， 雜質Lactam,等等。
[0004] 對于厄洛替尼合成工藝當中產(chǎn)生的新穎結構雜質的研究，是一種動態(tài)發(fā)展和不斷推進 的過程。對該雜質的深入研究有助于厄洛替尼原料藥的雜質分析，從而進一步完善厄洛替 尼原料藥的質量標準，提高該原料藥的質量水平，為人民群眾用藥安全提供保障。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明提供了一種厄洛替尼合成相關的新雜質，S卩：3_ (3-乙炔基苯基）-6, 7-雙 (2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4 (3H)-亞胺，其具有如下所示式I化合物的化學結構：
[0006]本發(fā)明的又一個目的是提供制備如式I所示的厄洛替尼有關雜質的方法，其特征 在于，該方法是通過對式II化合物與式III化合物的合成反應條件的精密控制來合成目標 物，并經(jīng)由柱層析分離和重結晶精制，得到該雜質的高純品，具體包括如下步驟：
(a) 將N'-[2-氰基-4, 5-雙（2-甲氧基乙氧基）苯基]-N，N-二甲基-甲脒(式II化 合物）與間氨基苯乙炔(式III化合物)，以及乙酸的混合物，在溫度95~105°C攪拌加熱 20 ~40min; (b) 降溫至85~90°C，滴加體積比為4 :1的叔丁醇/水混合溶劑，或者體積比為5 :1 的異丙醇/水混合溶劑，保溫下攪拌反應25~45min; (c) 反應完畢，冷卻至室溫，減壓條件下濃縮反應液，得到含有目標物(式I)的粗品； (d) 使用柱層析方法，將粗品中的式化合物進行分離，并進一步精制。
[0007]進一步地，上述步驟（a)中，式II化合物：式III化合物：乙酸的重量比為2 :1:10 ~12。
[0008]進一步地，步驟（b)中，滴加的混合溶劑的體積是步驟（a)中乙酸體積的0. 2~0. 3 倍。
[0009]進一步地，步驟（d)中，所述柱層析方法中所使用的洗脫劑是二氯甲烷/甲醇=60:I(v/v)〇
[0010] 更進一步地，步驟（d)中，所述的"精制"可以具體包含如下步驟，S卩：將式I化合 物粗品加入異丙醇和乙酸乙酯混合溶劑中，加熱回流，趁熱過濾，濾液在-5~0°C下，靜置 析晶7~8h，干燥，得到厄洛替尼雜質（式I)的高純品，其中，異丙醇：乙酸乙酯=4~5 :1 (v/v)〇
[0011] 更進一步地，步驟（d)中，所述的"精制"可以具體包含如下步驟，S卩：將式I化合 物粗品加入乙醇和甲基叔丁基醚混合溶劑中，加熱回流，趁熱過濾，濾液在-5~0°C下，靜 置析晶7~8h，干燥，得到厄洛替尼雜質（式I)的高純品，其中，乙醇：甲基叔丁基醚=6~ 7：1 (v/v)〇
[0012] 鑒于該厄洛替尼雜質式I化合物的發(fā)現(xiàn)在厄洛替尼的質量研究中具有重要意義， 發(fā)明人還請求保護將式I化合物作為雜質對照品在厄洛替尼原料藥的含量分析和質量控 制當中的應用。
[0013] 本發(fā)明的有益技術效果如下： 本發(fā)明報道了厄洛替尼的一種新結構雜質，即3- (3-乙炔基苯基）-6, 7-雙（2-甲氧 基乙氧基）喹唑啉-4 (3H)-亞胺，以及將其作為雜質對照品在厄洛替尼原料藥的含量分析 和質量控制當中的應用。在藥物研發(fā)和質量控制的過程當中，新雜質的發(fā)現(xiàn)和制備往往對 于該藥物品種的質量研究具有不容忽視的重要作用。針對厄洛替尼的質量控制，本發(fā)明人 通過對合成工藝的細致探究，發(fā)現(xiàn)并確證了該雜質的存在，還摸索了操作簡便的實驗方法， 能夠穩(wěn)定地制備和供應該雜質，確保其十分方便地應用于厄洛替尼生產(chǎn)中的雜質定性及定 量分析，從而可以提高厄洛替尼的質量標準，為厄洛替尼的安全用藥提供重要指導意義。
[0014] 本發(fā)明還提供了一種高效制備該雜質(式I)的方法，該方法是通過對式II化合物 與式III化合物的合成反應條件的精密控制來合成目標物(式I)，并經(jīng)由柱層析分離和重 結晶精制，得到該雜質的高純品。該方法合成路線較短，操作簡便，反應時間較短，產(chǎn)品純度 高（HPLC純度達99. 2%以上)，十分有利于作對照品研究。
【附圖說明】
[0015] 圖1厄洛替尼雜質(式I)的核磁氫譜 圖2厄洛替尼雜質(式I)的核磁碳譜 圖3厄洛替尼雜質(式I)的DEPT譜 圖4厄洛替尼雜質(式I)的質譜TOFMSES+ 圖5厄洛替尼雜質(式I)的質譜TOFMSES-圖6厄洛替尼雜質(式I)的紅外光譜 圖7厄洛替尼雜質(式I)的高效液相純度譜
【具體實施方式】
[0016] 應該理解，本領域技術人員給予此處公開的內容，可以對本發(fā)明進行各種不偏離 本發(fā)明精神和范圍內的各種修改和改進。它們都應當落在本申請的權利要求定義的專利保 護范圍內。此外，應該理解，此處提供的實施例僅用于說明本發(fā)明的目的，而不應理解為對 本發(fā)明的限制。
[0017] 下面結合具體實施例對本發(fā)明進一步詳細描述。
[0018] 實施例IN'-[2-氰基-4, 5-雙（2-甲氧基乙氧基）苯基]-N，N-二甲基-甲脒的 制備該制備方法可參考OrganicProcessResearch&Development2007,11 :813_816,具 體如下： 將2-氨基-4, 5-雙（2-甲氧基乙氧基）苯腈）70g，DMF-DMA (N，N-二甲基甲酰胺二 甲基縮酸）34. 5g，甲苯350mL，冰乙酸4mL的混合物，機械攪拌均勻，升溫至80~90°C反應 3~4h，反應完畢，減壓濃縮，將濃縮后的油狀物中加入乙酸乙酯60mL，加入甲基叔丁基醚 IOOmL,加熱溶解澄清后，降溫析晶，即：在溫度15~20°C攪拌2h，接著在溫度0~5°C攪 拌lh，抽濾得固體，在溫度20~25°C減壓干燥4~5h，得式II化合物73g，收率88%。
[0019] 實施例2雜質(式I)的制備 將N'-[2-氰基-4, 5-雙（2-甲氧基乙氧基）苯基]-N，N-二甲基-甲脒(式II化合物） 6〇g，與間氨基苯乙炔(式III化合物)30g，以及乙酸300mL的混合物，在溫度95~105°C攪 拌加熱20~40min;降溫至85~90°C，滴加體積比為4 :1的叔丁醇/水混合溶劑60mL，保 溫下攪拌反應25min;反應完畢，冷卻至室溫，減壓條件下濃縮反應液，得到含有目標物(式I)的粗品約91g;使用柱層析方法，洗脫劑是二氯甲烷/甲醇=60 :1 (v/v)