，將粗品中的式 I化合物進行柱層析，得到分離物約4.lg。HPLC純度為96. 2%。
[0020] 將上述分離物約4.lg，加入異丙醇和乙酸乙酯混合溶劑中，異丙醇：乙酸乙酯=4: I(v/V)，加熱回流，全部溶解后趁熱過濾，濾液在-5~0°C下，靜置析晶7~8h，干燥，得到 厄洛替尼雜質式I的高純品約3. 7g，HPLC純度為99. 30%。
[0021] 實施例3 雜質(式I)的制備 將N'-[2-氰基-4, 5-雙（2-甲氧基乙氧基）苯基]-N，N-二甲基-甲脒(式II化合物） 4〇g，與間氨基苯乙炔(式III化合物)20g，以及乙酸240mL的混合物，在溫度95~105°C攪 拌加熱20~40min;降溫至85~90°C，滴加體積比為5:1的異丙醇/水混合溶劑72mL，保 溫下攪拌反應45min;反應完畢，冷卻至室溫，減壓條件下濃縮反應液，得到含有目標物(式 I)的粗品約62g;使用柱層析方法，洗脫劑是二氯甲烷/甲醇=60 :1 (v/v)，將粗品中的式 I化合物進行柱層析，得到分離物約3. 2g。HPLC純度為95. 8%。
[0022] 將上述分離物約3. 2g，加入乙醇和甲基叔丁基醚混合溶劑中，乙醇：甲基叔丁基 醚=6 :1(v/v)，加熱回流，全部溶解后趁熱過濾，濾液在-5~0°C下，靜置析晶7~8h，干 燥，得到厄洛替尼雜質(式I)的高純品約2. 5g，HPLC純度為99. 26%。
[0023] 實施例4結構確證 紅外光譜IR(島津SHIMADZUIRAfTinity-I紅外分光光度計，KCl壓片法） 數(shù)據(jù)如下（cm3 :3288. 63, 3068. 75, 2929. 87, 2889. 37,1631. 78,1610. 56,1500. 00。
[0024] 3288. 63cm1為炔烴C-H伸縮振動，說明樣品有炔烴結構存在；2929. 87cm1， 2889. 37cm1說明樣品存在苯環(huán)；2929. 87cm\ 2889. 37cm1說明樣品中有飽和烷烴，與結 構中有甲基，亞甲基相符；1631. 78cm1說明樣品中有亞胺結構，與結構相符。
[0025] 核磁氫譜（BRUKERAV-300型核磁共振儀，DMSO-必） 1H-NMRS(ppm) :3. 3377 (s，6H，-OCH3 *2,H-13, 16)，3. 6918-3. 7318 (m，4H，-0CH2*2，H-12,15)，4. 1902-4. 2521(m，4H，-0CH2-*2，H-ll，14)，4. 3310(s，1H，-CECH，H-24)，7. 0688 (s，lH，ArH，H-7)，7. 5630-7. 5836 (m，2H，ArH，H-20, 22)，7. 6037-7. 6138 (m，lH，ArH，H-21)， 7. 6516-7. 6557 (d，lH，ArH，H-18)，7. 7546 (s，lH，ArH，H-10)，7. 8952 (s，lH，-N=CH-，H-2)。
[0026] 核磁碳譜（BRUKERAV-300型核磁共振儀，DMS0-d6) 13〇匪1?8(??111):58.29(伯碳，(：-13，16)，68.09,68.28(仲碳，(：-11，14)，70.11，70.13 (仲碳，C-12,15)，82.00 (叔碳，C-24)，82.45 (季碳，C-23)，107. 28 (叔碳，C-10)，109. 73 (叔碳，C-7)，113.20 (季碳，C-5)，123.03 (季碳，C-19)，128.97 (叔碳，C-20)，130.05 (叔 碳，C-22)，131.37 (叔碳，C-18)，132.04 (叔碳，C-21)，138.91 (季碳，C-17)，140.30 (季碳， C-6)，145.09 (叔碳，C-2)，147.96 (季碳，C-8)，152.65 (季碳，C-9)，153.83 (季碳，C-4)。
[0027]質譜（AGILENT1100LC/MS質譜儀，溶劑甲醇，ESI(±)70V) 394.1〇?+11]+，392.2[]\1-11]。從質譜結果[]\1+11] +，[]\1-11]的111/2分別為394.1，392.2，可 以推測樣品分子量為393,與結構理論分子量393相符，符合奇氮原子奇分子量的氮規(guī)則。
【主權項】
1. 一種厄洛替尼合成相關的新雜質，即；3- (3-己快基苯基)-6, 7-雙（2-甲氧基己氧 基）哇哇晰-4 (3H)-亞胺，其具有如下所示式I化合物的化學結構：〇2. -種制備如權利要求1所述雜質的方法，其特征在于，該方法是將式II化合物與式 III化合物的合成反應條件進行精密控制來制備目標物，并經由柱層析分離和重結晶精制， 得到該雜質的高純品，具體包括如下步驟：(a) 將N'-[2-氯基-4, 5-雙（2-甲氧基己氧基）苯基]-N，N-二甲基-甲脈(式II化 合物）與間氨基苯己快(式III化合物)，W及己酸的混合物，在溫度95~105°C攬拌加熱 20 ~40min; (b) 降溫至85~9(TC，滴加體積比為4 ;1的叔了醇/水混合溶劑，或者體積比為5 ;1 的異丙醇/水混合溶劑，保溫下攬拌反應25~45min; (C)反應完畢，冷卻至室溫，減壓條件下濃縮反應液，得到含有目標物(式I)的粗品； (d)使用柱層析方法，將上述粗品中的式I化合物進行分離，并進一步精制。3. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（a)中，式II化合物：式III化 合物；己酸的重量比為2 ;1 ;10~12。4. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（b)中，滴加的混合溶劑的體積 是步驟（a)中己酸體積的0. 2~0. 3倍。5. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（d)中，所述柱層析方法中所使 用的洗脫劑是：二氯甲焼/甲醇=60:1 (v/v)。6. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（d)中，所述的"精制"具體包含 如下步驟，即；將式I化合物粗品加入異丙醇和己酸己醋混合溶劑中，加熱回流，趁熱過濾， 濾液在-5~0°C下，靜置析晶7~化，干燥，得到厄洛替尼雜質(式I)的高純品，其中，異丙 醇：己酸己醋=4~5 ;1 (v/v)。7. 根據(jù)權利要求2所述的制備方法，其特征在于，步驟（d)中，所述的"精制"具體包含 如下步驟，即；將式I化合物粗品加入己醇和甲基叔了基離混合溶劑中，加熱回流，趁熱過 濾，濾液在-5~0°C下，靜置析晶7~化，干燥，得到厄洛替尼雜質(式I)的高純品，其中， 己醇；甲基叔了基離=6~7 ;1 (v/v)。8. 將權利要求1所述的式I化合物作為雜質對照品在厄洛替尼原料藥的含量分析和質 量控制當中的應用。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種厄洛替尼合成相關的新雜質，即：3-（3-乙炔基苯基）-6,7-雙（2-甲氧基乙氧基）喹唑啉-4（3H）-亞胺，以及其制備方法。該雜質是通過對Nˊ-[2-氰基-4,5-雙(2-甲氧基乙氧基)苯基]-N,N-二甲基-甲脒與間氨基苯乙炔的合成反應條件的精密控制來制備的，再經由柱層析分離和重結晶精制，可得到該新雜質的高純品。該雜質結構新穎，有助于厄洛替尼原料藥的質量控制。同時，本制備方法具有合成路線短，操作簡單，所得產品純度高，可應用于對照品研究等特點。
【IPC分類】C07D239/94
【公開號】CN105001166
【申請?zhí)枴緾N201410155967
【發(fā)明人】閔濤, 郭彥飛, 車曉明, 徐曉霞, 張峰, 薛峪泉, 朱素華
【申請人】南京優(yōu)科生物醫(yī)藥研究有限公司, 南京優(yōu)科制藥有限公司, 南京優(yōu)科生物醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年10月28日
【申請日】2014年4月17日