一種鹽酸帕納替尼組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種鹽酸帕納替尼藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性粒細(xì)胞白血病（CML)的治療是過(guò)去30年里取得最大成功的醫(yī)學(xué)進(jìn)展之一。 攜帶BCR和ABL融合基因的費(fèi)城染色體（Ph)序列使得人們的注意力集中到一點(diǎn)：BCR的 整合或能大大提高ABL酪氨酸激酶活性，因?yàn)锽CR-ABL癌蛋白被認(rèn)為是CML的主要的致病 原因。如果事實(shí)是這樣，那么癌蛋白的藥理學(xué)失活可能具有臨床意義，且隨之被證實(shí)。1996 年，Druker等人報(bào)告的臨床前數(shù)據(jù)顯示芬氨密陡類（2-phenylaminopyrimidine)藥物能夠 阻斷表達(dá)失調(diào)的BCR-ABL激酶并殺死K562細(xì)胞，一種廣泛應(yīng)用于許多實(shí)驗(yàn)室研究的原發(fā) CML細(xì)胞。1998年，隨后被命名為伊馬替尼的化合物首次被應(yīng)用于臨床，并表現(xiàn)出使永久性 Ph-陰性患者恢復(fù)造血功能的效應(yīng)。
[0003] 14年過(guò)去了，每日口服400mg伊馬替尼（一種新型酪氨酸激酶抑制劑藥物）已成為 慢性期CML新診患者的標(biāo)準(zhǔn)療法。大多數(shù)接受伊馬替尼治療的患者出現(xiàn)完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩 解，但如果持續(xù)進(jìn)行此種治療，療效可能出現(xiàn)不確定性。對(duì)生存曲線的外推分析顯示有上述 應(yīng)答的許多患者的生存期可能與無(wú)白血病人群相似。
[0004] 然而，有大約25%的患者對(duì)伊馬替尼治療無(wú)應(yīng)答或初始有應(yīng)答但后來(lái)疾病進(jìn)展。 第二種抵抗性的產(chǎn)生經(jīng)常是由于ABL激酶域的突變導(dǎo)致其阻止伊馬替尼進(jìn)入ATP結(jié)合結(jié)構(gòu) 域。突變包括ABL殘基315位氨基酸由野生型的蘇氨酸置換為異亮氨酸，這一突變被命名 為T315I，或看門基因突變。后續(xù)的研究對(duì)取自伊馬替尼抵抗性患者的細(xì)胞展開試驗(yàn)，若干 中心的研究發(fā)現(xiàn)了超過(guò)100種不同的編碼氨基酸轉(zhuǎn)換的突變。這些突變最常見(jiàn)于晚期疾病 患者人群中，但也有約40%發(fā)生于疾病慢性期。對(duì)于一些病例，對(duì)導(dǎo)致產(chǎn)生酪氨酸激酶抑制 劑藥物抵抗性的其它突變的精確定位解釋了抵抗性產(chǎn)生的原因。然而，對(duì)于大多數(shù)病患，其 對(duì)酪氨酸激酶抑制劑藥物產(chǎn)生抵抗性的機(jī)制尚未得到完全解析。對(duì)于一些病例，鑒定得到 的一些突變亞克?。═315I除外）可能僅僅是遺傳不穩(wěn)定性的標(biāo)志，而非抵抗性產(chǎn)生的必要 直接原因。對(duì)于治療有應(yīng)答的患者人群中也鑒定得到一些激酶域突變，這些患者可能是疾 病進(jìn)展的高危人群。
[0005] 帕納替尼（Ponatinib)是一種新型激酶抑制劑藥物，它的嘌呤支架得到了復(fù)雜精 細(xì)的化學(xué)修飾。帕納替尼的關(guān)鍵結(jié)構(gòu)特征是從嘌呤支架延續(xù)的一個(gè)碳_碳三鍵，這導(dǎo)致其 可以巧妙地避開T315I突變產(chǎn)生的空間位阻作用。碳-碳三鍵之外的亞結(jié)構(gòu)特征與伊馬替 尼十分相似。帕納替尼（曾用名AP24534)體外檢測(cè)發(fā)現(xiàn)可抑制多種激酶，包括SRC和ABL。基 于細(xì)胞的突變篩查研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)帕納替尼達(dá)到藥理學(xué)有效濃度水平時(shí)，可抑制所有BCR-ABL 突變的亞克隆的生長(zhǎng)。
[0006] 鹽酸帕納替尼由ARIAD藥物公司研發(fā)，于2012年12月14年在美國(guó)首次上市，被 批準(zhǔn)用于慢性粒細(xì)胞白血?。–ML)和費(fèi)城染色體陽(yáng)性的急性淋巴細(xì)胞白血?。ˋLL)成年患 者，商品名ICLUSIG?。
[0007] 帕納替尼的化學(xué)名為：3-(咪唑并[1，2-b]噠嗪-3-基乙炔基）-4-甲 基-N-(4-((4-甲基哌嗪-1-基）_甲基）-3-(三氟甲基）苯基）苯甲酰胺，其結(jié)構(gòu)式為：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種鹽酸帕納替尼顆粒劑，其特征在于含有鹽酸帕納替尼和藥學(xué)上可接受的輔料。
2. 如權(quán)利要求1所述的鹽酸帕納替尼顆粒劑，其特征在于鹽酸帕納替尼占制劑總重量 的 5-15%。
3. 如權(quán)利要求1所述的鹽酸帕納替尼顆粒劑，其特征在于所述的藥學(xué)上可接受的輔料 包括矯味劑。
4. 如權(quán)利要求3所述的鹽酸帕納替尼顆粒劑，其特征在于矯味劑選自阿斯帕坦、薄荷 腦、糖精、糖精鈉中的一種或幾種。
5. 如權(quán)利要求1所述的鹽酸帕納替尼顆粒劑，其特征在于通過(guò)干法造粒工藝制備得 到。
6. 如權(quán)利要求1所述的鹽酸帕納替尼顆粒劑，其特征在于通過(guò)濕法造粒工藝制備得 到。
7. -種制備如權(quán)利要求1所述的鹽酸帕納替尼顆粒劑的干法造粒工藝的方法，其特征 在于包含如下步驟： A、 將原料與輔料進(jìn)行混合； B、 通過(guò)輥壓法制備得到片狀物； C、 片狀物過(guò)篩得到顆粒； D、 選擇性的與其他輔料混合； E、 將混合后的顆粒裝袋制備為成品。
8. -種制備如權(quán)利要求1所述的鹽酸帕納替尼的濕法造粒工藝的方法，其特征在于包 含如下步驟： A、 將原料與輔料進(jìn)行混合； B、 通過(guò)濕法造粒機(jī)制備得到軟材； C、 軟材過(guò)篩得到顆粒，并干燥； D、 選擇性的與其他輔料混合； E、 將混合后的顆粒裝袋制備為成品。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種鹽酸帕納替尼顆粒劑及其制備方法，帕納替尼用于治療粒細(xì)胞白血病。該藥物目前只有片劑上市，尚無(wú)顆粒劑上市，而對(duì)于吞咽困難的患者，顆粒劑相對(duì)上述兩種劑型而言，具有明顯優(yōu)勢(shì)，能改善患者的服藥順應(yīng)性。
【IPC分類】A61K47-18, A61K31-5025, A61K9-16, A61P35-02, A61J3-00, A61K47-10, A61K47-32, A61K47-22
【公開號(hào)】CN104644561
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201310593146
【發(fā)明人】嚴(yán)潔, 李軒
【申請(qǐng)人】天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
【公開日】2015年5月27日
【申請(qǐng)日】2013年11月23日