一種厄洛替尼鹽酸鹽的精制方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及醫(yī)藥化合物的制備領(lǐng)域，特別涉及厄洛替尼的精制方法。
【背景技術(shù)】
[0002]鹽酸厄洛替尼，即N-(3-乙炔苯基)-6，7-雙(2-甲氧乙氧基)_4_喹啉胺鹽酸鹽，臨床上用于于兩個或兩個以上化療方案失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細胞肺癌的三線治療。其對于中國人非小細胞肺癌二線治療的療效尚待進一步臨床研究證實。
[0003]厄洛替尼的作用途徑與化療不同，是一種靶向治療藥物，可特異性地針對腫瘤細胞作用，抑制腫瘤的形成和生長。它是一種小分子化合物，可抑制人表皮生長因子受體(EGFR)的信號傳導(dǎo)途徑，是表皮生長因子(又可稱HERl)信號傳導(dǎo)通路的關(guān)鍵組分，在多種腫瘤細胞的形成及生長中都扮演了重要的角色。厄洛替尼通過抑制酪氨酸激酶的活性的方式來抑制腫瘤生長，而酪氨酸激酶是EGFR細胞內(nèi)的重要組成部分之一。
[0004]中國專利00817848.8中公開了厄洛替尼鹽酸鹽的精制方法，在該專利實施例5中，公開了用乙醇-水作為溶劑系統(tǒng)對鹽酸厄洛替尼進行重結(jié)晶的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的在于提供一種新的厄洛替尼鹽酸鹽的精制方法，該方法操作簡單，收率高，成品純度高，雜質(zhì)少。
[0006]本發(fā)明的技術(shù)方案如下:
[0007]—種厄洛替尼鹽酸鹽的精制方法，包括以下步驟:
[0008]I)在氮氣或惰性氣體的保護下，將鹽酸厄洛替尼粗品在DMF (二甲基甲酰胺)和水的混合溶劑中加熱回流至溶解，溶液澄清；
[0009]2)將溶液溫度將至沸點以下，加入活性炭，攪拌l_3h，然后趁熱過濾；
[0010]3)濾液減壓蒸餾，脫除部分DMF和水混合溶劑；
[0011]4 )攪拌3?5小時，使溶液緩慢冷卻到20-25 °C析出固體；
[0012]5)過濾，固體干燥得到厄洛替尼鹽酸鹽。
[0013]上述步驟I)優(yōu)選在氮氣或氬氣的保護下進行，回流溫度控制在78_85°C (溶液內(nèi)部溫度)；鹽酸厄洛替尼粗品與DMF、水的重量比為0.17?0.19: 2?3: 0.6?0.9。
[0014]上述步驟2)溶液降溫后加入活性炭進行脫色，活性炭的用量通常是鹽酸厄洛替尼粗品的4%?7% (重量百分比)。
[0015]上述步驟3)減壓蒸餾一般是脫除30-40%重量的DMF和水混合溶劑。相對于現(xiàn)有的用乙醇-水作為溶劑系統(tǒng)對鹽酸厄洛替尼進行重結(jié)晶的純化方法，本發(fā)明使用DMF和水對鹽酸厄洛替尼進行精制，操作簡單，條件溫和，而且產(chǎn)品收率高、純度高、雜質(zhì)少，適于工業(yè)化生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0016]以下通過實施例對本發(fā)明作進一步說明，但這并非是對本發(fā)明的限制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進，但是只要不脫離本發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0017]實施例1
[0018]利用DMF和水混合溶劑純化鹽酸厄洛替尼粗品，具體步驟如下:
[0019]I)氬氣保護下，向3L反應(yīng)瓶中加入鹽酸厄洛替尼粗品186g、DMF2.45kg、去離子水784g，加熱到回流，內(nèi)部溫度為80°C ；
[0020]2)待鹽酸厄洛替尼粗品溶清后，降溫至沸點以下，加入9.Sg活性炭，繼續(xù)攪拌2h，然后趁熱過濾；
[0021]3)濾液減壓蒸餾，脫去約30-40%重量的DMF和水的混合溶劑；
[0022]4)在攪拌下緩慢冷卻到20-25°C，攪拌時間3_5小時，析出固體；
[0023]5)過濾，固體干燥得到172g產(chǎn)品。
[0024]產(chǎn)品收率92.2%(結(jié)晶收率88-95%)，HPLC檢測產(chǎn)品中雜質(zhì)〈0.1% (重量百分比)。
[0025]對比例I
[0026]利用乙醇和水混合溶劑純化鹽酸厄洛替尼粗品，具體步驟如下:
[0027]I)氬氣保護下，向3L反應(yīng)瓶中加入鹽酸厄洛替尼粗品186g、無水乙醇2.45kg、去離子水784g，加熱到回流，內(nèi)部溫度為80°C ；
[0028]2)待鹽酸厄洛替尼粗品溶清后，降溫至沸點以下，加入9.Sg活性炭，繼續(xù)攪拌2h，然后趁熱過濾；
[0029]3)濾液減壓蒸餾，脫去約30-40%重量的乙醇和水的混合溶劑；
[0030]4)在攪拌下緩慢冷卻到20-25°C，攪拌時間3_5小時，析出固體；
[0031]5)過濾，固體干燥得到135g產(chǎn)品。
[0032]產(chǎn)品收率72.5%，HPLC檢測產(chǎn)品中雜質(zhì)〈0.2% (重量百分比)。
【主權(quán)項】
1.一種厄洛替尼鹽酸鹽的精制方法，包括以下步驟: 1)在氮氣或惰性氣體的保護下，將鹽酸厄洛替尼粗品在DMF和水的混合溶劑中加熱回流至溶解，溶液澄清； 2)將溶液溫度將至沸點以下，加入活性炭，攪拌l_3h，然后趁熱過濾； 3)濾液減壓蒸餾，脫除部分DMF和水混合溶劑； 4)攪拌3?5小時，使溶液緩慢冷卻到20-25°C，析出固體； 5)過濾，固體干燥得到厄洛替尼鹽酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄洛替尼鹽酸鹽的精制方法，其特征在于，步驟I)在氮氣或氬氣的保護下進行，回流溫度控制在78-85°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄洛替尼鹽酸鹽的精制方法，其特征在于，步驟I)中鹽酸厄洛替尼粗品與DMF、水的重量比為0.17?0.19: 2?3: 0.6?0.9。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄洛替尼鹽酸鹽的精制方法，其特征在于，步驟2)活性炭的加入量是鹽酸厄洛替尼粗品重量的4%?7%。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的厄洛替尼鹽酸鹽的精制方法，其特征在于，步驟3)減壓蒸餾脫除30-40%重量的DMF和水混合溶劑。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種厄洛替尼鹽酸鹽的精制方法。在氮氣或惰性氣體的保護下，將鹽酸厄洛替尼粗品在DMF和水的混合溶劑中加熱回流至溶液澄清，然后降溫加入活性炭脫色，過濾，濾液通過減壓蒸餾脫除部分DMF和水混合溶劑，再在攪拌下使溶液緩慢冷卻到20-25℃，析出固體，過濾，固體干燥得到厄洛替尼鹽酸鹽。該方法操作簡單，收率高，成品純度高，雜質(zhì)少。
【IPC分類】C07D239-94
【公開號】CN104672151
【申請?zhí)枴緾N201310611087
【發(fā)明人】易崇勤, 鄒明琛, 郭欲曉, 謝小飛, 鄭少輝, 馬德君
【申請人】北大方正集團有限公司, 方正醫(yī)藥研究院有限公司, 北大醫(yī)療產(chǎn)業(yè)集團有限公司
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2013年11月26日