氟馬替尼的合成方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種氟馬替尼的合成方法，該方法包括縮合、還原、縮合等步驟。該合成方法原料易得、工藝簡單、反應(yīng)條件溫和、適合放大生產(chǎn)，是環(huán)境友好型的生產(chǎn)工藝。
【專利說明】
氟馬替尼的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)合成領(lǐng)域，具體為氟馬替尼的合成方法，更確切地說是4-[(4-甲 基-1-哌嗪基）甲基]-N-[6-甲基-5-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]吡啶基-3-]-3-(三氟 甲基)-苯甲酰胺的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 甲磺酸氟馬替尼是江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司自主設(shè)計、開發(fā)的創(chuàng)新化合物，其 活性高、毒性低，穩(wěn)定性良好，現(xiàn)已進入m期臨床試驗。
[0003] 近年來，Gleevec又名伊馬替尼成為治療慢性粒細(xì)胞白血病的一線藥物，但是有些 病人用后產(chǎn)生了耐藥性。研究表明，第二代Gleevec可較好解決耐藥性問題。甲磺酸氟馬替 尼即是在Gleevec基礎(chǔ)上開發(fā)的新一代白血病治療藥物，主要用于慢性粒細(xì)胞白血病的治 療。
[0004] W02006069525公開了氨基嘧啶類化合物的制備方法，并涉及通過縮合反應(yīng)來制備 產(chǎn)物的方法，同時公開了一些具體的縮合劑。但通常情況下，要確保產(chǎn)品質(zhì)量，縮合劑的使 用會導(dǎo)致較繁瑣的反應(yīng)后處理，具體就是通過硅膠柱層析來除去由于縮合劑的使用而產(chǎn)生 的大量副產(chǎn)物，最終會增加生產(chǎn)成本，且影響反應(yīng)收率，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0005] CN201110146396.7公開了以羧基化合物與氨基化合物在縮合劑和溶劑存在下形 成酰胺鍵，反應(yīng)液加入堿直接析晶得到氟馬替尼游離堿，具體如下：
[0006]
[0007] 文獻Synthetic Communications ,40: 2564-2570報道了甲橫酸氣馬替尼的合成路 線，具體如下：
[0009] 上述用縮合劑縮合制備氟馬替尼的合成路線，由于縮合劑的使用導(dǎo)致較繁瑣的反 應(yīng)后處理，并且產(chǎn)物質(zhì)量不穩(wěn)定。而采用酰氯和氨基化合物縮合形成最后一步共價鍵的合 成路線，由于酰氯在潮濕環(huán)境中降解，對中間體和反應(yīng)條件的要求非常嚴(yán)格，不利于工業(yè)化 生產(chǎn)，也無法保證合成工藝的穩(wěn)定性和產(chǎn)品收率，制備的氟馬替尼產(chǎn)品質(zhì)量較差。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 本發(fā)明的目的在于解決上述技術(shù)問題，提供一條新的氟馬替尼合成路線，即以式
[11] 化合物和式(III)化合物為原料經(jīng)過縮合、還原，得到式(V)化合物，再與式(VI)化合物 縮合得到氟馬替尼（I)。
[0011] 本發(fā)明合成工藝路線如下：
[0012] a、式（Π )化合物與式(m)化合物反應(yīng)得到式(IV)化合物，
[0014] b、式(IV)化合物還原得到式（V)化合物，
[0016] c、式（V)化合物與式(VI)化合物反應(yīng)得到式(I)所示氟馬替尼，
[0017]
[0018] 優(yōu)選的，步驟a的具體操作步驟包括：
[0019] 1、將式（II)和式（III)化合物溶于反應(yīng)溶劑N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、二氯甲 烷、三氯甲烷、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)、乙腈或吡啶中。
[0020] 2、控制反應(yīng)體系溫度-20~40°C加入堿，TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束，加水，用有機溶劑萃 取、分液，有機層濃縮至干，得式(IV)化合物;所述堿選自氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、氨水、 吡啶、DIEA、三乙胺、叔丁醇鉀或叔丁醇鋰，優(yōu)選吡啶、DIEA、三乙胺或叔丁醇鉀。
[0021] 3、任選的，將式（IV)化合物用二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙 酯重結(jié)晶純化。
[0022]優(yōu)選的，步驟b的具體操作步驟包括:將式（IV)化合物溶于甲醇或乙醇中，加入金 屬催化劑，在一定溫度和壓強下，加氫氣還原，TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束，反應(yīng)液過濾，濾液濃縮至 干得式(V)化合物。
[0023] 優(yōu)選的，金屬催化劑為鈀炭或蘭尼鎳，更優(yōu)選鈀炭，特別優(yōu)選10%鈀炭。
[0024] 優(yōu)選的，催化加氫反應(yīng)的反應(yīng)溫度為10~60°C，更優(yōu)選20~40°C ;催化加氫反應(yīng)的 氫氣壓強為〇. 1~〇. 5MPa，優(yōu)選0.2~0.5MPa。
[0025] 優(yōu)選的，步驟c具體操作步驟包括：
[0026] 1、式(V)和式(VI)化合物溶于反應(yīng)溶劑N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙 酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)或丙酮中，控溫-20~40°C加入鈉氫，反應(yīng)1~ l〇h，加水淬滅，用有機溶劑萃取、分液，有機層濃縮至干，得式(I)氟馬替尼；
[0027] 2、將式（I)氟馬替尼用二氯甲烷、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯重結(jié) 晶純化，優(yōu)選用甲醇重結(jié)晶純化。
[0028] 本發(fā)明工藝路線原料易得、且價格低廉，反應(yīng)條件溫和，適合工業(yè)化放大生產(chǎn)，制 備氟馬替尼質(zhì)量高，是環(huán)境友好型的生產(chǎn)工藝。
【具體實施方式】
[0029] 為了清楚地說明本發(fā)明的技術(shù)方案及技術(shù)效果，以下結(jié)合實施例，對本發(fā)明做進 一步詳細(xì)說明。但具體實施例并非是對本發(fā)明的限制，凡是依照本發(fā)明公開內(nèi)容所作的任 何本領(lǐng)域的同等替換，均屬于本發(fā)明的保護范圍。
[0030] 實施例一:式(IV)化合物的制備
[0031 ]將式（II)(20kg，130mo 1)和式（III)(45kg，140mo 1)加入二氯甲烷（150L)，降溫至0 ~10°C，加入DIEA(25 · 8kg，200mol)，攪拌反應(yīng)8~10h，TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束，加水(200L)、二氯 甲烷（100L)，萃取、分層，水層用二氯甲烷（100LX2)萃取，合并有機層，減壓濃縮至干，將固 體加入乙醇（1OOL)中，加熱60~80 °C，攪拌0.5~lh，降溫至0~10°C析晶1~2h，過濾得濾 餅，將濾餅再加入乙醇（100L)中，加熱60~80°C，攪拌0.5~lh，降溫至0~10°C析晶1~2h， 過濾得濾餅，干燥得到式（IV) (48.5kg，收率85% )，ESI-MS(m/z):438.17[M+H] +，HPLC純度 99.1%〇
[0032]實施例二:式(IV)化合物的制備
[0033] 將式（11)(21^)和式（111)(4.51^)加入四氫呋喃（15〇，降溫至0~10°(：，加入0此八 (2.6kgl)，攪拌反應(yīng)9h，TLC監(jiān)測反應(yīng)結(jié)束，加入適量水，用二氯甲烷(20L)萃取，有機層水洗 后干燥過濾，減壓濃縮至干得式（IV)化合物5.2kg，HPLC檢測含量96.1 %。
[0034] 將上步所得式（IV)化合物5.21^用乙酸乙酯（15〇重結(jié)晶純化得4.21^，冊1^(：檢測 含量98.1%。
[0035]實施例三:式（IV)化合物的制備
[0036] 將式（II) (2kg)和式（III) (4.5kg)加入吡啶（15L)，常溫攪拌反應(yīng)9h，TLC監(jiān)測反應(yīng) 結(jié)束，加入適量水，用二氯甲烷(20L)萃取，有機層用水多次洗滌后，干燥過濾后，減壓濃縮 至干得式（IV)化合物4.6kg，HPLC檢測含量96.1 %。
[0037]實施例四：式(V)化合物的制備
[0038]將式（1乂）（511^，116111〇1)加入甲醇（5001^、10%鈀炭（51^)，在20~40。(：、0.2~ 0.5MPa下，加氫反應(yīng)6~8h，反應(yīng)結(jié)束，過濾，濾液濃縮至干，得到式(V) (46kg，收率97 % )， (ESI-MS(m/z) :408.19[M+H] +，HPLC純度99.1 %。
[0039]實施例五:式(V)化合物的制備
[0040] 將式（1乂）（511^，116111〇1)加入甲醇（5001^、蘭尼鎳（0.51^)，在20~40°(：、0.2~ 0.5MPa下，加氫反應(yīng)6~8h，反應(yīng)結(jié)束，過濾，濾液濃縮至干，得到式(V) (46kg，收率97 % )， (ESI-MS(m/z) :408.19[M+H] +，HPLC純度98.7%。
[0041] 實施例六:式(I)化合物的制備
[0042] 將中間體式以）（461^，113111〇1)和式（￥1)(171^，75111〇1)溶于11二甲基甲酰胺 (1701^)，將溶液控溫0~5°(：加入鈉氫（60%、0.91^、225111〇1)、反應(yīng)3~711，加水淬滅，用三氯 甲烷（170LX3)萃取水層，合并有機溶劑，有機層濃縮至干，得式（I)化合物，HPLC檢測含量 95.1%〇
[0043]實施例七:式（I)化合物的重結(jié)晶，
[0044]將實施例六所得式（I)化合物加入甲醇（100L)，加熱至40~60°C溶解，攪拌0.5~ lh，降溫至10~30°C析晶1~2h，過濾得濾餅，濾餅干燥得到式（1)化合物(36kg，收率85%)。
[0045] ESI-MS(m/z):563· 24[M+H]+，HPLC純度99·8%。
【主權(quán)項】
1. 式(I)所示氟馬替尼的合成方法，包括以下步驟： a、式（Π )化合物與式(ΙΠ )化合物反應(yīng)得到式(IV)化合物，2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟a的反應(yīng)溶劑選自N，N-二甲基甲 酰胺、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)、乙腈或吡啶。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，還包括將步驟a制備的式(IV)化合物 先在有機溶劑中重結(jié)晶純化后再進行下一步反應(yīng)。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的合成方法，其特征在于，所述有機溶劑選自丙酮、乙腈、甲醇、 乙醇、異丙醇或乙酸乙酯。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟b的反應(yīng)溶劑選自甲醇或乙醇。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟b的還原方法為金屬催化劑催化 加氫還原。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述的金屬催化劑選自鈀炭或蘭尼 鎳，優(yōu)選鈀炭，更優(yōu)選IO %鈀炭。8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的合成方法，其特征在于，所述的催化加氫的氫源為氫氣。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟c的反應(yīng)溶劑選自N，N-二甲基甲 酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙酸乙酯、乙酸異丙酯、四氫呋喃、1，4_二氧六環(huán)或丙酮。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于，可選的將式（I)所示氟馬替尼在有機 溶劑中重結(jié)晶純化。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的合成方法，其特征在于，所述有機溶劑選自二氯甲烷、丙酮、 乙腈、甲醇、乙醇、異丙醇或乙酸乙酯，優(yōu)選甲醇。12. 式（V)所示氟馬替尼中間體，13. 式(IV)所示氟馬替尼中間體，
【文檔編號】C07D213/75GK105884746SQ201610293258
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2016年5月5日
【發(fā)明人】金磊, 金愛民
【申請人】江蘇豪森藥業(yè)集團有限公司