專利名稱：一種3-氟-4-氨基吡啶的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及3-氟-4-氨基吡啶，具體的是涉及3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，該 化合物是在新藥研究領域有著重要的作用。
背景技術：
目前，含氟的雜環(huán)化合物越來越多的出現(xiàn)在新型的藥物結構中。3-氟-4-氨基吡 啶是合成多種新藥的重要中間體，它是合成轉化生長因子抑制劑(I )的中間體，也是 合成凝血酶抑制劑(II )的中間體。 化合物(I)USUS20030926793公開了一種合成3-氟-4-氨基吡啶的方法(式1)，該方法是
以3-氟吡啶為原料，用雙氧水進行氧化得到吡啶氮氧化物，然后用混酸在高溫下進行硝化 反應，得到硝基化合物，再將硝基化合物還原得到3-氟-4-氨基吡啶。該方法主要缺點是， 總收率低(19. 52% )，硝化反應中生成很多副產(chǎn)物，不易進行分離純化，其次是反應危險， H202，吡啶氮氧化物易發(fā)生爆炸，硝化反應需要在高溫下(120°C )進行，反應過程中易發(fā)生 爆炸，遠遠不能滿足工業(yè)化安全生產(chǎn)的需要。式1

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種收率高，反應安全，污染小易于工業(yè)化生產(chǎn)的 3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，主要解決現(xiàn)有合成方法存在收率低、分離純化困難、易爆炸 等技術問題。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用以下的技術方案1)以3-氟吡啶(1A)為原料用強 堿去質(zhì)子后與二氧化碳反應得到3-氟-4-吡啶甲酸或者其金屬鹽(1B)，其中氏代表氫，鋰， 鉀，鈉；2)將化合物(1B)進行酯化反應得到其甲酸酯(1C)，其中R2代表甲基，乙基，丙基，異 丙基，丁基，異丁基，叔丁基；3)將3-氟-4-批啶甲酸酯(1C)進行氨解反應生成3-氟-4-批 啶甲酰胺(1D) ；4)將3-氟-4-吡啶甲酰胺(1D)進行霍夫曼降解反應，生成3-氟-4-氨基吡啶(1)本發(fā)明采用的合成路線如下式2 式2: 本發(fā)明在去質(zhì)子時用的強堿可以是正丁基鋰(n-BuLi)，二異丙胺鋰(LDA)，六甲 基硅胺鋰(HMDSLi), N, N，N，，N，-四甲基乙二胺鋰，1，4-二氮二環(huán)[2,2,2]辛烷(DABC0) / 正定基鋰，這些強堿可以是市售的，也可以是在反應時現(xiàn)場生產(chǎn)的，如二異丙基胺鋰可以通 過正丁基鋰和二異丙胺現(xiàn)場生成。本發(fā)明在去質(zhì)子化時適宜的反應溫度是_85°C -室溫， 優(yōu)選_85°C _25°C，使用的溶劑是非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選四氫呋喃，甲苯，甲基叔丁基醚，乙醚， N-甲基吡咯烷酮。堿的用量與底物的摩爾比為0. 7 1. 5比1.本發(fā)明在進行酯化反應時將化合物(1B)溶解在相應的醇，如甲醇，乙醇，丙醇，異 丙醇，丁醇，異丁醇，叔丁醇中，滴加催化劑，在0 回流溫度下反應。催化劑可以是氯化亞 砜，硫酸，對甲苯磺酸、草酰氯等。本發(fā)明在氨解反應時將化合物(1C)溶解在惰性溶劑中，適宜的壓力為1-10個大 氣壓。惰性溶劑為醇，四氫呋喃。所述的醇，如甲醇，乙醇，丙醇，異丙醇，丁醇，異丁醇，叔丁本發(fā)明在進行霍夫曼降解時是在堿性條件下加入鹵素進行反應。鹵素可以是液 溴，氯氣。鹵素與底物的摩爾比為0. 7-3. 0比1。同時本發(fā)明在制備3-氟-4-吡啶甲酰胺時，可以不需要進行酯化反應，直接 將3-氟-4-吡啶甲酸轉變成酰鹵(1C’ )，不需要進行分離純化，直接進行氨解反應得到 3-4-吡啶甲酰胺(1D)。本發(fā)明在將化合物(1B)轉變成酰鹵時可使用的試劑可以是氯化亞 砜，溴化亞砜，草酰氯。本發(fā)明的有益效果合成路線2為制備3-氟-4-氨基吡啶提供了一條新穎的合成 路線，總收率高(60.3%)，避免了吡啶氮氧化物在高溫下進行硝化反應，避免了使用雙氧 水，濃硫酸，濃硝酸等危險品，大大提高了生產(chǎn)過程的安全性，整個操作過程簡單，適合工業(yè)
化生產(chǎn)。
具體實施例方式實施例11). 3-氟-4-吡啶甲酸的制備在一個250ml的反應瓶中，加入60ml無水四氫呋喃，5. 7g 二異丙胺，，冷卻至_25°C，滴加22. 5ml 2. 5M的正丁基鋰，將反應液保持在_30 _25°C反應1. 5小時后，冷 卻至-70°C，加入5. 0g 3-氟吡啶，在-70°C下反應3小時，緩慢通入二氧化碳氣體，反應液 升溫至室溫。滴加30ml水進入反應瓶。濃縮蒸去四氫呋喃。反應液用2mol/l鹽酸調(diào)節(jié)pH 至3 5。這時出現(xiàn)大量固體。反應液在室溫攪拌1小時。過濾得白色固體粉末。該粉末 在45°C干燥24小時得6. 5g產(chǎn)品，產(chǎn)率90%，純度98%。1H-WR (300MHz，D20) :8. 51 (d，2H)，8. 42 (dd，1H)，7. 57 (t，1H) 2). 3-氟-4-吡啶甲酸鋰的制備在一個250ml的反應瓶中，加入60ml無水四氫呋喃，5. 7g 二異丙胺，冷卻 至_25°C，滴加22. 5ml 2. 5M的正丁基鋰，將反應液保持在_30 _25°C反應1. 5小時后，冷 卻至-70°C，加入5. 0g 3-氟吡啶，在-70°C下反應3小時，緩慢通入二氧化碳氣體，反應液 升溫至室溫。滴加300ml甲基叔丁基醚進入反應瓶。反應液在室溫攪拌1小時。過濾得白 色粘稠固體。該固體在45 V干燥24小時得6. 8g產(chǎn)品，產(chǎn)率90 %，純度98 %。3). 3-氟-4-吡啶甲酸的制備在一個250ml的反應瓶中，加入60ml無水四氫呋喃，滴加22. 5ml 2. 5M的正丁基 鋰(n-BuLi)，冷卻至-70°C。加入5. 0g 3-氟吡啶，在_70°C下反應3小時，緩慢通入二氧 化碳氣體，反應液升溫至室溫。滴加30ml水進入反應瓶。濃縮蒸去四氫呋喃。反應液用 2mol/l鹽酸調(diào)節(jié)pH至3 5。這時出現(xiàn)大量固體。反應液在室溫攪拌1小時。過濾得白 色固體粉末。該粉末在45°C干燥24小時得6. 2g產(chǎn)品，產(chǎn)率85. 8%，純度98%。4). 3-氟-4-吡啶甲酸的制備在一個250ml的反應瓶中，加入60ml無水四氫呋喃，5. 7g 二異丙胺，冷卻 至_25°C，滴加22. 5ml 2. 5M的正丁基鋰，將反應液保持在_30 _25°C反應1. 5小時后，冷 卻至-70°C，加入5. 0g 3-氟吡啶，在_85°C下反應3小時，緩慢通入二氧化碳氣體，反應液 升溫至室溫。滴加30ml水進入反應瓶。濃縮蒸去四氫呋喃。反應液用2mol/l鹽酸調(diào)節(jié)pH 至3 5。這時出現(xiàn)大量固體。反應液在室溫攪拌1小時。過濾得白色固體粉末。該粉末 在45°C干燥24小時得6. 3g產(chǎn)品，產(chǎn)率87. 2%，純度98%。5) 3-氟-4-吡啶甲酸的制備(-25°C )在一個250ml的反應瓶中，加入60ml無水四氫呋喃，5. 7g 二異丙胺，冷卻 至_25°C，滴加22. 5ml 2. 5M的正丁基鋰，將反應液保持在_30 _25°C反應1. 5小時后，冷 卻至-20°C，加入5. 0g 3-氟吡啶，在_25°C下反應3小時，緩慢通入二氧化碳氣體，反應液 升溫至室溫。滴加30ml水進入反應瓶。濃縮蒸去四氫呋喃。反應液用2mol/l鹽酸調(diào)節(jié)pH 至3 5。這時出現(xiàn)大量固體。反應液在室溫攪拌1小時。過濾得白色固體粉末。該粉末 在45°C干燥24小時得5. 0g產(chǎn)品，產(chǎn)率70%，純度90%。6). 3-氟-4-吡啶甲酸的制備在一個250ml的反應瓶中，加入60ml無水四氫呋喃，滴加51. 5ml 1M的六甲基二 硅基胺基鋰四氫呋喃溶液(HMDSLi)。冷卻至-70°C，加入5.0g 3-氟吡啶，在_70°C下反應 3小時，緩慢通入二氧化碳氣體，反應液升溫至室溫。滴加30ml水進入反應瓶。濃縮蒸去 四氫呋喃。反應液用2mol/l鹽酸調(diào)節(jié)pH至3 5。這時出現(xiàn)大量固體。反應液在室溫攪 拌1小時。過濾得白色固體粉末。該粉末在45°C干燥24小時得5. 7g產(chǎn)品，產(chǎn)率80%，純 度 98%。
7) .3-氟-4-吡啶甲酸的制備(市售的LDA)在一個250ml的反應瓶中，加入60ml無水四氫呋喃，滴加22. 5ml 2. 5M的市售二 異丙基胺鋰溶液(LDA)。冷卻至-70°C，加入5. 0g 3-氟吡啶，在_70°C下反應3小時，緩慢 通入二氧化碳氣體，反應液升溫至室溫。滴加30ml水進入反應瓶。濃縮蒸去四氫呋喃。反 應液用2mol/l鹽酸調(diào)節(jié)pH至3 5。這時出現(xiàn)大量固體。反應液在室溫攪拌1小時。過 濾得白色固體粉末。該粉末在45°C干燥24小時得6. 2g產(chǎn)品，產(chǎn)率86%，純度98%。8). 3-氟-4-吡啶甲酸的制備在一個250ml的反應瓶中，加入60ml無水甲苯，5. 7g 二異丙胺，冷卻至_25°C，滴 加22. 5ml 2. 5M的正丁基鋰，將反應液保持在_30 _25°C反應1. 5小時后，冷卻至_70°C， 加入5. 0g 3-氟吡啶，在-70°C下反應3小時，緩慢通入二氧化碳氣體，反應液升溫至室溫。 滴加30ml水進入反應瓶。濃縮蒸去四氫呋喃。反應液用2mol/l鹽酸調(diào)節(jié)pH至3 5。這 時出現(xiàn)大量固體。反應液在室溫攪拌1小時。過濾得白色固體粉末。該粉末在45度干燥 24小時得6. lg產(chǎn)品，產(chǎn)率85%，純度98%。9). 3-氟-4-吡啶甲酸的制備在一個250ml的反應瓶中，加入60ml無水甲基叔丁基醚，5. 7g 二異丙胺，冷卻 至_25°C，滴加22. 5ml 2. 5M的正丁基鋰，將反應液保持在_30 _25°C反應1. 5小時后，冷 卻至-70°C，加入5. 0g 3-氟吡啶，在-70°C下反應3小時，緩慢通入二氧化碳氣體，反應液 升溫至室溫。滴加30ml水進入反應瓶。濃縮蒸去四氫呋喃。反應液用2mol/l鹽酸調(diào)節(jié)pH 至3 5。這時出現(xiàn)大量固體。反應液在室溫攪拌1小時。過濾得白色固體粉末。該粉末 在45度干燥24小時得5. 9g產(chǎn)品，產(chǎn)率83 %，純度98 %。10). 3-氟-4-吡啶甲酸的制備(乙醚為溶劑)在一個250ml的反應瓶中，加入60ml無水乙醚，5. 7g 二異丙胺，冷卻至_25°C，滴 加22. 5ml 2. 5M的正丁基鋰，將反應液保持在_30 _25°C反應1. 5小時后，冷卻至_70°C， 加入5. 0g 3-氟吡啶，在-70°C下反應3小時，緩慢通入二氧化碳氣體，反應液升溫至室溫。 滴加30ml水進入反應瓶。濃縮蒸去四氫呋喃。反應液用2mol/l鹽酸調(diào)節(jié)pH至3 5。這 時出現(xiàn)大量固體。反應液在室溫攪拌1小時。過濾得白色固體粉末。該粉末在45度干燥 24小時得5. 7g產(chǎn)品，產(chǎn)率80 %，純度98 %。11). 3-氟-4-吡啶甲酸的制備(0. 7當量LDA)在一個250ml的反應瓶中，加入60ml無水四氫呋喃，3. 6g 二異丙胺，冷卻 至_25°C，滴加14. 4ml 2. 5M的正丁基鋰，將反應液保持在_30 _25°C反應1. 5小時后，冷 卻至-70°C，加入5. 0g 3-氟吡啶，在-70°C下反應3小時，緩慢通入二氧化碳氣體，反應液 升溫至室溫。滴加30ml水進入反應瓶。濃縮蒸去四氫呋喃。反應液用2mol/l鹽酸調(diào)節(jié)pH 至3 5。這時出現(xiàn)大量固體。反應液在室溫攪拌1小時。過濾得白色固體粉末。該粉末 在45°C干燥24小時得4. 3g產(chǎn)品，產(chǎn)率60%，純度90%。12). 3-氟-4-吡啶甲酸的制備(1. 5當量LDA)在一個250ml的反應瓶中，加入60ml無水四氫呋喃，7. 8g 二異丙胺，冷卻 至_25°C，滴加30. 9ml 2. 5M的正丁基鋰，將反應液保持在_30 _25°C反應1. 5小時后，冷 卻至-70°C，加入5. 0g 3-氟吡啶，在-70°C下反應3小時，緩慢通入二氧化碳氣體，反應液 升溫至室溫。滴加30ml水進入反應瓶。濃縮蒸去四氫呋喃。反應液用2mol/l鹽酸調(diào)節(jié)pH至3 5。這時出現(xiàn)大量固體。反應液在室溫攪拌1小時。過濾得白色固體粉末。該粉末 在45度干燥24小時得5. 7g產(chǎn)品，產(chǎn)率80 %，純度90 %。將上述反應結果總結在表1中表 1 實施例21). 3-氟-4-吡啶甲酸甲酯的制備在一個250ml的反應瓶中，加入480ml無水甲醇，71g 3-氟-4-吡啶甲酸。向反應 瓶中滴加89. 2g氯化亞砜。滴加完畢后，加熱反應液至回流。反應液回流24小時。將反應 冷卻至室溫。蒸除溶劑和過量的氯化亞砜得粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品用200ml石油醚洗滌得71 克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯，收率91%，純度96%。1H-WR(300MHz，CD30D) 9. 08 (d, 1H) ,8. 85 (d, 1H) ,8. 34 (t, 1H), 4. 02(s,3H).2) 3-氟-4-吡啶甲酸乙酯的制備在一個250ml的反應瓶中，加入480ml無水乙醇，71g 3_氟-4-吡啶甲酸。向反應 瓶中滴加89. 2g氯化亞砜。滴加完畢后，加熱反應液至回流。反應液回流24小時。將反應冷卻至室溫。蒸除溶劑和過量的氯化亞砜得粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品用200ml石油醚洗滌得79 克3-氟-4-吡啶甲酸乙酯，收率91 %，純度96%。3) 3-氟-4-吡啶甲酸丙酯的制備在一個250ml的反應瓶中，加入480ml無水正丙醇，71g 3_氟_4_吡啶甲酸。向 反應瓶中滴加89. 2g氯化亞砜。滴加完畢后，加熱反應液至回流。反應液回流24小時。將 反應冷卻至室溫。蒸除溶劑和過量的氯化亞砜得粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品用200ml石油醚洗滌得 85克3-氟-4-吡啶甲酸丙酯，收率90 %，純度96 %。4) 3-氟-4-吡啶甲酸丁酯的制備在一個250ml的反應瓶中，加入480ml無水丁醇，71g 3_氟_4_吡啶甲酸。向反應 瓶中滴加89. 2g氯化亞砜。滴加完畢后，加熱反應液至回流。反應液回流24小時。將反應 冷卻至室溫。蒸除溶劑和過量的氯化亞砜得粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品用200ml石油醚洗滌得92. 8 克3-氟-4-吡啶甲酸丁酯，收率91 %，純度96%。5)3-氟-4-吡啶甲酸異丙酯的制備在一個250ml的反應瓶中，加入480ml無水異丙醇，71g 3_氟_4_吡啶甲酸。向 反應瓶中滴加89. 2g氯化亞砜。滴加完畢后，加熱反應液至回流。反應液回流24小時。將 反應冷卻至室溫。蒸除溶劑和過量的氯化亞砜得粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品用200ml石油醚洗滌得 85g 3-氟-4-吡啶甲酸異丙酯，收率90%，純度96%。6)3-氟-4-吡啶甲酸甲酯的制備(0°C )在一個250ml的反應瓶中，加入480ml無水甲醇，71g 3_氟_4_吡啶甲酸。向反 應瓶中滴加89. 2g氯化亞砜。滴加完畢后，反應液在室溫攪拌24小時。蒸除溶劑和過量的 氯化亞砜得粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品用200ml石油醚洗滌得60克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯，收率 75%，純度 96%。7)3-氟-4-吡啶甲酸甲酯的制備(對甲苯磺酸)在一個250ml的反應瓶中，加入480ml無水甲醇，71g 3_氟_4_吡啶甲酸。向反應 瓶中加7g對甲苯磺酸。加完畢后，加熱反應液至回流。反應液回流24小時。將反應冷卻 至室溫。蒸除溶劑得粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品用200ml石油醚洗滌得71克3-氟-4-吡啶甲酸甲 酯，收率91%，純度96%。8)3-氟-4-吡啶甲酸甲酯的制備在一個250ml的反應瓶中，加入480ml無水甲醇，71g 3_氟_4_吡啶甲酸。向反應 瓶中加5g硫酸。加完畢后，加熱反應液至回流。反應液回流24小時。將反應冷卻至室溫。 蒸除溶劑得粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品用200ml石油醚洗滌得71克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯，收率 91%，純度 96%。9)3-氟-4-吡啶甲酸甲酯的制備在一個250ml的反應瓶中，加入480ml無水甲醇，71g 3_氟_4_吡啶甲酸。向反應 瓶中加64g草酰氯。加完畢后，加熱反應液至回流。反應液回流24小時。將反應冷卻至室 溫。蒸除溶劑得粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品用200ml石油醚洗滌得71克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯， 收率91%，純度96%。將上述結果總結在表2中表2
10) 3-氟-4-吡啶甲酯的制備在一個250ml的反應瓶中，加入480ml無水甲醇，71g 3_氟_4_吡啶甲酸鋰。向 反應瓶中滴加89. 2g氯化亞砜。滴加完畢后，加熱反應液至回流。反應液回流24小時。將 反應冷卻至室溫。蒸除溶劑和過量的氯化亞砜得粗產(chǎn)品。該粗產(chǎn)品用200ml石油醚洗滌得 71克3-氟-4-吡啶甲酸甲酯，收率91%，純度96%。實施例3 1) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制備(最佳條件)在一個250ml的反應瓶中，加入50ml無水甲醇，5. 0g 3_氟_4_吡啶甲酸甲酯。反 應液冷卻到-20 0°C。在-20 0度向反應瓶中緩慢通入15g氨氣。待氨氣加完，反應 液升溫至室溫，并在室溫攪拌6小時。減壓蒸除氨氣和溶劑得4. lg淡黃色固體產(chǎn)品，收率 91%，純度 96%。1H-NMR(300MHz, CDC13) 8. 60 (m, 2H), 7. 94 (t, 1H), 6. 67 (br s, 1H) ,6. 41 (br s, 1H).2) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制備(四氫呋喃)在一個250ml的反應瓶中，加入50ml四氫呋喃，5. 0g 3_氟-4-吡啶甲酸甲酯。反 應液冷卻到-20 0°C。在-20 0度向反應瓶中緩慢通入15g氨氣。待氨氣加完，反應 液升溫至室溫，并在室溫攪拌6小時。減壓蒸除氨氣和溶劑得3. 9g淡黃色固體產(chǎn)品，收率 87%，純度 96%。3) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制備(室溫)
在一個250ml的反應瓶中，加入50ml無水甲醇，5. 0g 3_氟_4_吡啶甲酸甲酯。在 室溫向反應瓶中緩慢通入15g氨氣。待氨氣加完，并在室溫攪拌6小時。減壓蒸除氨氣和 溶劑得3. 8g淡黃色固體產(chǎn)品，收率85 %，純度96 %。4) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制備(回流)在一個250ml的反應瓶中，加入50ml無水甲醇，5. 0g 3_氟_4_吡啶甲酸甲酯。反 應液冷卻到-20 0°C。在-20 0度向反應瓶中緩慢通入15g氨氣。待氨氣加完，反應液 升溫至回流，并在回流攪拌6小時。反應冷卻至室溫，減壓蒸除氨氣和溶劑得3. 0g淡黃色 固體產(chǎn)品，收率67 %，純度96 %。5) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制備(用乙酯制備)在一個250ml的反應瓶中，加入50ml無水甲醇，5. 4g 3_氟_4_吡啶甲酸乙酯。反 應液冷卻到-20 0°C。在-20 0度向反應瓶中緩慢通入15g氨氣。待氨氣加完，反應 液升溫至室溫，并在室溫攪拌6小時。減壓蒸除氨氣和溶劑得3. 9g淡黃色固體產(chǎn)品，收率 87%，純度 96%。6) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制備(用丙酯制備)在一個250ml的反應瓶中，加入50ml無水甲醇，5. 9g 3_氟_4_吡啶甲酸丙酯。反 應液冷卻到-20 0°C。在-20 0度向反應瓶中緩慢通入15g氨氣。待氨氣加完，反應 液升溫至室溫，并在室溫攪拌6小時。減壓蒸除氨氣和溶劑得3. 9g淡黃色固體產(chǎn)品，收率 87%，純度 96%。7) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制備(用異丙酯制備)在一個250ml的反應瓶中，加入50ml無水甲醇，5. 9g 3_氟_4_吡啶甲酸異丙酯。 反應液冷卻到-20 0°C。在-20 0度向反應瓶中緩慢通入15g氨氣。待氨氣加完，反應 液升溫至室溫，并在室溫攪拌6小時。減壓蒸除氨氣和溶劑得3. 5g淡黃色固體產(chǎn)品，收率 78%，純度 96%。8) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制備(用丁酯制備)在一個250ml的反應瓶中，加入50ml無水甲醇，6. 3g 3_氟_4_吡啶甲酸丁酯。反 應液冷卻到-20 0°C。在-20 0度向反應瓶中緩慢通入15g氨氣。待氨氣加完，反應 液升溫至室溫，并在室溫攪拌6小時。減壓蒸除氨氣和溶劑得3. 6g淡黃色固體產(chǎn)品，收率 80%，純度 96%。9) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制備在一個250ml的高壓釜中，加入50ml無水甲醇，6. 3g 3_氟_4_吡啶甲酸丁酯。向 反應瓶中緩慢通入氨氣至lOatm。待氨氣加完，反應液在室溫攪拌6小時。降壓并減壓蒸除 氨氣和溶劑得4. lg淡黃色固體產(chǎn)品，收率91 %，純度96%。10) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制備在一個250ml的高壓釜中，加入50ml無水甲醇，6. 3g 3_氟_4_吡啶甲酸丁酯。向 反應瓶中緩慢通入氨氣至5atm。待氨氣加完，反應液在室溫攪拌6小時。降壓并減壓蒸除 氨氣和溶劑得4. lg淡黃色固體產(chǎn)品，收率91 %，純度96%。11)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制備(在乙醇里制備)在一個250ml的反應瓶中，加入50ml無水乙醇，5. 0g 3_氟_4_吡啶甲酸甲酯。反 應液冷卻到-20 0°C。在-20 0度向反應瓶中緩慢通入15g氨氣。待氨氣加完，反應液升溫至室溫，并在室溫攪拌6小時。減壓蒸除氨氣和溶劑得3. 9g淡黃色固體產(chǎn)品，收率 87%，純度 96%。12) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制備(在丙醇里制備)在一個250ml的反應瓶中，加入50ml無水丙醇，5. 0g 3-氟-4-吡啶甲酸甲酯。反 應液冷卻到-20 0°C。在-20 0度向反應瓶中緩慢通入15g氨氣。待氨氣加完，反應 液升溫至室溫，并在室溫攪拌6小時。減壓蒸除氨氣和溶劑得3. 9g淡黃色固體產(chǎn)品，收率 87%，純度 96%。將上述例子的結果總結在表3中表3 13) 3-氟-4-吡啶甲酰胺的制備 在一個250ml的反應瓶中，加入25ml氯化亞砜和5. 0g 3-氟-4-吡啶甲酸。加熱 反應液至回流。反應回流6小時。將反應冷卻到室溫，減壓蒸除過量的氯化亞砜。在0 20°C向反應瓶中加入50ml 25%氨氣/四氫呋喃溶液。室溫攪拌2小時。蒸除過量氨氣和 溶劑的黃色固體。加入50ml石油醚，并攪拌1小時。過濾得3. 8g淡黃色固體產(chǎn)品，收率 76%，純度 97%。
14)3-氟-4-吡啶甲酰胺的制備在一個250ml的反應瓶中，加入25ml溴化亞砜和5. 0g 3-氟-4-吡啶甲酸。加熱 反應液至回流。反應回流6小時。將反應冷卻到室溫，減壓蒸除過量的溴化亞砜。在0 20°C向反應瓶中加入50ml 25%氨氣/四氫呋喃溶液。室溫攪拌2小時。蒸除過量氨氣和 溶劑的黃色固體。加入50ml石油醚，并攪拌1小時。過濾得3. 7g淡黃色固體產(chǎn)品，收率 74%，純度 97%。實施例5:1) 3-氟-4-氨基吡啶的制備在一個250ml的反應瓶中，加入50ml水和5. 4g氫氧化鈉。冷卻反應液至0 5°C。像反應液遞加4. 7g液溴。滴加完畢在0 5度攪拌2小時。向反應瓶中加入5. 0g 3_氟-4-吡啶甲酰胺。在0 5°C攪拌2小時，至固體全部溶解。加熱反應液至85°C。反 應在85°C保溫6小時。反應液冷卻到室溫。向反應瓶中加入50ml乙酸乙酯提取產(chǎn)品。分 出有機層，水層用乙酸乙酯提取2次。合并有機層。干躁并蒸除溶劑的3. 0g淡棕紅色固體 粉末產(chǎn)品，收率81 %，純度96 %。1H-WR(300MHz，CDC13) 8. 17(d, J = 3. 0，1H) ,8. 03(d, J = 5. 4，1H) ,6. 64(m, 1H)， 4. 28 (br s, 1H).2) 3-氟-4-氨基吡啶的制備(通入氯氣)在一個250ml的反應瓶中，加入50ml水和5. 4g氫氧化鈉。冷卻反應液至0 5°C。向反應液中通入2. 7g氯氣。滴加完畢在0 5度攪拌2小時。向反應瓶中加入5. 0g 3_氟-4-吡啶甲酰胺。在0 5°C攪拌2小時，至固體全部溶解。加熱反應液至85°C。反 應在85°C保溫6小時。反應液冷卻到室溫。向反應瓶中加入50ml乙酸乙酯提取產(chǎn)品。分 出有機層，水層用乙酸乙酯提取2次。合并有機層。干躁并蒸除溶劑的2. 5g淡棕紅色固體 粉末產(chǎn)品，收率67. 5 %，純度96 %。3) 3-氟-4-氨基吡啶的制備在一個250ml的反應瓶中，加入50ml水和5. 4g氫氧化鈉。冷卻反應液至0 5°C。向反應液遞加3. 7g液溴。遞加完畢在0 5度攪拌2小時。向反應瓶中加入5. 0g 3_氟-4-吡啶甲酰胺。在0 5度攪拌2小時，至固體全部溶解。加熱反應液至85°C。反 應在85°C保溫6小時。反應液冷卻到室溫。向反應瓶中加入50ml乙酸乙酯提取產(chǎn)品。分 出有機層，水層用乙酸乙酯提取2次。合并有機層。干躁并蒸除溶劑的1.6g淡棕紅色固體 粉末產(chǎn)品，收率43 %，純度96 %。4) 3-氟-4-氨基吡啶的制備在一個250ml的反應瓶中，加入50ml水和5. 4g氫氧化鈉。冷卻反應液至0 5°C。向反應液遞加15. 8液溴。遞加完畢在0 5度攪拌2小時。向反應瓶中加入5. 0g 3_氟-4-吡啶甲酰胺。在0 5度攪拌2小時，至固體全部溶解。加熱反應液至85°C。反 應在85°C保溫6小時。反應液冷卻到室溫。向反應瓶中加入50ml乙酸乙酯提取產(chǎn)品。分 出有機層，水層用乙酸乙酯提取2次。合并有機層。干躁并蒸除溶劑的2. 0g淡棕紅色固體 粉末產(chǎn)品，收率54 %，純度96 %。
權利要求
一種3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于1)以3-氟吡啶1A為原料用強堿去質(zhì)子后與二氧化碳反應得到3-氟-4-吡啶甲酸或者其金屬鹽1B，其中R1選自氫、鋰、鉀或鈉中的一種；2)將化合物1B進行酯化反應得到其甲酸酯1C，其中R2選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基中的一種；3)將3-氟-4-吡啶甲酸酯1C進行氨解反應生成3-氟-4-吡啶甲酰胺1D；4)將3-氟-4-吡啶甲酰胺1D進行霍夫曼降解反應，生成3-氟-4-氨基吡啶1F2009100570837C0000011.tif,F2009100570837C0000012.tif,F2009100570837C0000013.tif,F2009100570837C0000014.tif
2. 一種3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于1)以3-氟吡啶1A為原料用強堿去質(zhì)子后與二氧化碳反應得到3-氟-4-吡啶甲酸或者其金屬鹽1B， 其中禮選自氫、鋰、鉀或鈉中的一種；2)將3-氟-4-吡啶甲酸或其金屬鹽1B轉變成酰鹵化合物1C’后，直接進行氨解反應 生成3-氟-4-吡啶甲酰胺1D; 3)將3-氟-4-吡啶甲酰胺1D進行霍夫曼降解反應，生成3-氟-4-氨基吡啶1
3.根據(jù)權利要求1或2所述的一種3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于去質(zhì)子 化使用的強堿是正丁基鋰、二異丙胺鋰、六甲基硅胺鋰、N，N，N’，N’ -四甲基乙二胺鋰或1， 4_ 二氮二環(huán)[2，2，2]辛烷/正定基鋰中的一種。
4.根據(jù)權利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于去質(zhì)子的反 應溫度是-85 °C 室溫。
5.根據(jù)權利要求4所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于反應溫 度-85°C -25 °C。
6.根據(jù)權利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于去質(zhì)子化反 應在溶劑中進行，使用的溶劑選自，四氫呋喃、甲苯、甲基叔丁基醚、乙醚或N-甲基吡咯烷 酮這些非質(zhì)子溶劑中的一種。
7.根據(jù)權利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于去質(zhì)子化時 強堿的用量與底物的摩爾比為0. 7 1. 5比1。
8.根據(jù)權利要求1所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于酯化反應時將化 合物1B溶解在醇中，滴加催化劑，在0 回流溫度下反應。
9.根據(jù)權利要求8所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于所述的醇為甲 醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、異丁醇或叔丁醇中的一種，催化劑為氯化亞砜、硫酸、對甲苯 磺酸或草酰氯中的一種。
10.根據(jù)權利要求2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于步驟 2) 3-氟-4-吡啶甲酸轉變成酰鹵1C’需添加試劑，所述的試劑為氯化亞砜、溴化亞砜或草酰 氯中的一種。
11.根據(jù)權利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于氨解反應 在醇或四氫呋喃這樣的惰性溶劑中進行。
12.根據(jù)權利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于氨解反應 的反應壓力是常壓 10個大氣壓。
13.根據(jù)權利要求1或2所述的3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，其特征在于霍夫曼降 解反應時鹵素與底物的摩爾比為0. 7 3. 0比1。
全文摘要
本發(fā)明涉及3-氟-4-氨基吡啶，具體的是涉及3-氟-4-氨基吡啶的合成方法，主要解決現(xiàn)有合成方法存在收率低、分離純化困難、易爆炸等技術問題。技術方案1)以3-氟吡啶(1A)為原料用強堿去質(zhì)子后與二氧化碳反應得到3-氟-4-吡啶甲酸或者其金屬鹽(1B)，2)將化合物(1B)進行酯化反應得到其甲酸酯(1C)，3)將3-氟-4-吡啶甲酸酯(1C)進行氨解反應生成3-氟-4-吡啶甲酰胺(1D)；4)將3-氟-4-吡啶甲酰胺(1D)進行霍夫曼降解反應，生成3-氟-4-氨基吡啶(1)，3-氟-4-氨基吡啶是合成多種新藥的重要中間體。
文檔編號C07D213/73GK101863829SQ20091005708
公開日2010年10月20日 申請日期2009年4月16日 優(yōu)先權日2009年4月16日
發(fā)明者劉小寧, 施雄偉, 朱樂榮, 郭振榮 申請人:上海聯(lián)友制藥技術有限公司;桑迪亞醫(yī)藥技術(上海)有限責任公司;嘉興桑迪亞聯(lián)友制藥有限公司