專(zhuān)利名稱(chēng)：3-氨基-4-哌啶酮及其相應(yīng)衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種3-氨基-4-哌啶酮及其相應(yīng)衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
3氨基-4-哌啶酮及其相應(yīng)衍生物是一種較為重要的合成中間體，但是目前為 止并沒(méi)有非常有效的合成方法來(lái)制備這一產(chǎn)品，文獻(xiàn)中曾報(bào)道了兩種制備方法。一種方 法是以Boc保護(hù)的1，2，3，6_四氫吡啶為原料，再與m-CPBA反應(yīng)生成相應(yīng)環(huán)氧化合物 (Tetrahedron Lett. 2004，45，6841)，隨后與二甲基氨反應(yīng)得到開(kāi)環(huán)產(chǎn)物(Chem. Commun.； 1962，27，2907)，羥基經(jīng)磺酰吡啶氧化得到3-氨基-4-哌啶酮衍生物。另一種方法是以Cbz 保護(hù)的1，2，3，6_四氫吡啶為原料，與m-CPBA反應(yīng)生成環(huán)氧化合物，用疊氮鈉開(kāi)環(huán)，隨后 用三苯基磷還原疊氮，磺酰吡啶氧化羥基，生成3-氨基-4-哌啶酮衍生物(J. Med. Chem.； 1997，40，226)。文獻(xiàn)合成路線(xiàn)1 文獻(xiàn)合成路線(xiàn)2 在文獻(xiàn)合成路線(xiàn)l及2中，均存在著同樣的問(wèn)題，就是關(guān)鍵步驟環(huán)氧開(kāi)環(huán)的選擇性 非常差，收率極低，且分離純化極其困難，造成整個(gè)合成路線(xiàn)收率低下，難以規(guī)?；苽?。且 在文獻(xiàn)合成路線(xiàn)2中，所使用的原料疊氮鈉屬于劇毒品，易爆，不利于擴(kuò)大生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題是3_氨基-4-哌啶酮及其相應(yīng)衍生物的制備過(guò)程中 避免使用劇毒及高危險(xiǎn)性的試劑，提高收率、降低成本；提供一種制備3-氨基-4-哌啶酮及 其相應(yīng)衍生物的方法。本發(fā)明的技術(shù)方案本發(fā)明涉及的3-氨基-4-哌啶酮及其相應(yīng)衍生物的制備過(guò)程如下本發(fā)明通過(guò)以1-R1-4-哌啶酮出發(fā)，與鹽酸羥胺在堿的存在下反應(yīng)得到相應(yīng) 的1-R1-4-羥亞胺哌啶，再在堿的存在下利用對(duì)甲苯磺?；蚣谆酋；Ｗo(hù)得到
41-R1-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽或甲基磺酸鹽，隨后在醇鈉或醇鉀存在下進(jìn)行Neber重排 (尼伯爾重排)，經(jīng)酸處理后得到1-R1-3-氨基-4-哌啶酮的氫鹵酸鹽或硫酸鹽等，再通過(guò) 常規(guī)的衍生化反應(yīng)可合成相應(yīng)的衍生物。
其中R1為芐氧羰基、芐基、乙?；蚴宥⊙豸驶械囊环N。1-R1-4-羥亞胺哌啶 (2)的制備反應(yīng)我們采用鹽酸羥胺與底物反應(yīng)，鹽酸羥胺用量為底物摩爾量的2倍，用無(wú) 機(jī)堿或有機(jī)堿催化，無(wú)機(jī)堿選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉 中的一種，有機(jī)堿選自三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶中的一種，無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿用量為反應(yīng) 底物摩爾量的2倍；反應(yīng)溶劑選自乙醇、甲醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一種；反應(yīng)溫度為 40°C 60°C。 1-R1-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽或甲基磺酸鹽(3)的制備采用甲苯磺酰氯或甲 基磺酰氯在堿存在下與底物反應(yīng)，所述的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉或吡 啶中的一種，反應(yīng)溶劑選自吡啶、四氫呋喃或甲苯中的一種，底物與溶劑比例為1 5 1 10(ff/v)；反應(yīng)溫度為0°C 25°C，其中R2為對(duì)甲苯基或甲基。 1-R1-3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽(4)的制備，采用1-2倍底物摩爾量的醇鈉或醇鉀 與底物反應(yīng)，所述的醇鈉選自乙醇鈉或甲醇鈉，所述的醇鉀選自乙醇鉀、甲醇鉀或叔丁醇鉀 中的一種，并加入2倍底物重量的MgS04，后處理的酸選自氫鹵酸、硫酸、檸檬酸、草酸或醋酸 中的一種，反應(yīng)溶劑為乙醇或甲醇，反應(yīng)溫度為0°C 25°C。本發(fā)明的有益效果本發(fā)明反應(yīng)步數(shù)較少，反應(yīng)工藝選擇合理，采用了易得、工業(yè) 化生產(chǎn)的原料-1-R1-4-哌啶酮為起始原料，避免了使用危險(xiǎn)有毒的試劑，不僅大大降低了合成成本，保證了反應(yīng)的重現(xiàn)性和穩(wěn)定性，并可大規(guī)模進(jìn)行生產(chǎn)。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例11、1-芐氧,羰某-3- M某-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成m :1-+氧應(yīng)-4-羊側(cè)安霧白始成,將1-芐氧羰基-4-哌啶酮(480g，2. lmol)、鹽酸羥胺(288. 4g，4. 12mol)、碳酸鉀 (569g，4. 12mol)和乙醇(2000mL)加熱至50°C反應(yīng)0. 5h。減壓蒸出溶劑，向殘余物加入水 (lOOOmL)及乙酸乙酯(2000mL)，分相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濾液 減壓旋干，得到淺黃色液體，為1-芐氧羰基-4-羥亞胺哌啶(470g，1.88mol，收率92%)。咕 NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 189 (m, J = 60. 8Hz,5H), 8 5. 082 (d, J = 120Hz 2H)，8 3. 513 (m, J = 28. 0Hz，4H)，8 2. 568 (m, J = 30. 4Hz，2H) ； 8 2. 284 (m, J = 67. 4Hz，2H) H +氧應(yīng)-4-羊側(cè)安_定喊石黃酣白始成,將1-芐氧羰基-4-羥亞胺哌啶(150g，0. 6mol)加入到吡啶(1L)中，冷卻至0°C, 慢慢加入對(duì)甲苯磺酰氯(150g，0.79mol)。反應(yīng)液保持在0°C下攪拌0. 5h，然后升至室溫 (25°C )繼續(xù)攪拌2h。減壓蒸出吡啶，向殘余物加入乙酸乙酯(lOOOmL)和水(500mL)，分相， 有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到淺黃色固體，為1-芐 氧羰基-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽(200g，0. 51mol，收率83% )。NMR(400MHz，CDC13) 8 7. 771 (m, J = 60. 8Hz,2H)，8 7. 258 (m, J = 120Hz 7H)，8 5. 062 (d, J = 28. 0Hz，2H)， 8 3. 486 (m, J = 30. 4Hz，4H) ； 8 2. 566 (m, J = 67. 4Hz，2H) ； 8 2. 377 (s, J = 67. 4Hz，3H)； 8 2. 273 (m, J = 67. 4Hz，2H).第三步!-芐氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成往無(wú)水乙醇(1000mL)中慢慢加入金屬鈉(4. 3g，0. 19mol)，攪拌至溶液變澄清， 然后冷卻至0°c。往生成的乙醇鈉溶液中加入1-芐氧羰基-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽 (75g，0. 19mol)和硫酸鎂(150g)，然后升溫至30°C攪拌2h。過(guò)濾，往濾液中加入1N的鹽 酸(lOOOmL)，并攪拌0.5h。減壓蒸出乙醇和水。殘余物分散于乙醇(500mL)中，過(guò)濾。濾 液濃縮得到棕黃色固體，為1-芐氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽(17g，0. 06mol，收率 30%)。匪R(400MHz，MeOD) S 7. 219(m，J = 120Hz 5H)，8 5. 042 (d, J = 14. 8Hz,2H), 8 3. 713 (m, J = 120Hz 1H)，8 3. 499 (m, J = 14. 8Hz,2H)，8 3. 203 (m, J = 53. 6Hz, 1H)； 8 1. 887 (m, J = 53. 6Hz, 1H) ； 8 1. 613 (m, J = 52. 6Hz, 1H) 實(shí)施例21、1-芐氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成H一步!-芐氧-4-羥亞fl安哌卩定伯合成將1-芐氧羰基-4-哌啶酮(480g，2. lmol)、鹽酸羥胺(288. 4g，4. 12mol)、三乙 胺(416. lg，4. 12mol)和二氯甲烷(2000mL)加熱至回流反應(yīng)0.5h。反應(yīng)液冷卻后，用水 (lOOOmL)洗滌三次，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濾液減壓旋干，得到淺 黃色液體，為1"芐氧羰基-4-羥亞胺哌啶(450g, 1. 8mol，收率88% )0實(shí)施例31、1-芐氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成
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H :1-+氧應(yīng)-4-羊側(cè)安霧白始成,將1-芐氧羰基-4-哌啶酮(480g，2. lmol)、鹽酸羥胺(288. 4g，4. 12mol)、碳酸鈉 (436. 7g，4. 12mol)和甲醇(2000mL)加熱至50°C反應(yīng)0. 5h。減壓蒸出溶劑，向殘余物加入水 (lOOOmL)及乙酸乙酯(2000mL)，分相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濾液 減壓旋干，得到淺黃色液體，為1-芐氧羰基-4-羥亞胺哌啶(455g，1. 82mol，收率89% )。實(shí)施例41、1-芐氧,羰某-3- M某-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成H +氧應(yīng)-4-羊側(cè)安_定喊石黃酣白始成,將1-芐氧羰基-4-羥亞胺哌啶(150g, 0. 6mol)加入到四氫呋喃(1L)中，然后加 入碳酸鉀(165.6§，1.211101)，冷卻至01，慢慢加入對(duì)甲苯磺酰氯(125. 3g,066mol)o反應(yīng) 液保持在0°C下攪拌0. 5h，然后升至室溫(25°C )繼續(xù)攪拌過(guò)夜。減壓蒸出四氫呋喃，向殘 余物加入乙酸乙酯(lOOOmL)和水(500mL)，分相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干燥。 過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到淺黃色固體，為1-芐氧羰基-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽(180g， 0. 46mol，收率75% ) 實(shí)施例51、1-芐氧,羰某-3- M某-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成第三步!-芐氧,羰某-3- M某-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成往無(wú)水乙醇(1200mL)中慢慢加入金屬鉀(14. 8g，0. 38mol)，攪拌至溶液變澄清， 然后冷卻至0°C。往生成的乙醇鉀溶液中加入1-芐氧羰基-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽 (75g，0. 19mol)和硫酸鎂(150g)，然后升溫至30°C攪拌3h。過(guò)濾，往濾液中加入1N的鹽酸 (lOOOmL)，并攪拌0.5h。減壓蒸出乙醇和水。殘余物分散于乙醇(500mL)中，過(guò)濾。濾液 濃縮得到棕黃色固體，為1-芐氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽(15. 9g，0. 056mol，收率: 28% )。實(shí)施例6
_4] 1、1-芐氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成 _5] II二步！-^Mg -4-M亞fl安哌卩定甲基Hit鹽的合成 將1-芐氧羰基-4-羥亞胺哌啶(150g，0. 6mol)加入到吡啶(1L)中，冷卻至0°C, 慢慢加入對(duì)甲基磺酰氯(90.8g，0.79mol)。反應(yīng)液保持在0°C下攪拌0. 5h，然后升至室溫 (25°C )繼續(xù)攪拌4h。減壓蒸出吡啶，向殘余物加入乙酸乙酯(lOOOmL)和水(500mL)，分相， 有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到黃色固體，為1-芐氧羰 基-4-羥亞胺哌啶甲基磺酸鹽(157g，0. 48mol，收率80% )0 _7] 第三步!-芐氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成往無(wú)水乙醇(1000mL)中慢慢加入金屬鈉(3. 5g，0. 15mol)，攪拌至溶液變澄清， 然后冷卻至0°c。往生成的乙醇鈉溶液中加入1-芐氧羰基-4-羥亞胺哌啶甲基磺酸鹽 (50g，0. 15mol)和硫酸鎂(100g)，然后升溫至30°C攪拌2h。過(guò)濾，往濾液中加入1N的鹽酸 (lOOOmL)，并攪拌0.5h。減壓蒸出乙醇和水。殘余物分散于乙醇(500mL)中，過(guò)濾。濾液 濃縮得到棕黃色固體，為1-芐氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽(11. 4g，0. 04mol,收率 25% )。實(shí)施例7
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1、1-芐氧,羰某-3- M某-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成第三步!-芐氧,羰某-3- M某-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成往無(wú)水乙醇(1200mL)中慢慢加入金屬鉀(14. 8g，0. 38mol)，攪拌至溶液變澄清， 然后冷卻至0°C。往生成的乙醇鉀溶液中加入1-芐氧羰基-4-羥亞胺哌啶甲基磺酸鹽 (50g，0. 15mol)和硫酸鎂(100g)，然后升溫至30°C攪拌3h。過(guò)濾，往濾液中加入1N的鹽酸 (lOOOmL)，并攪拌0.5h。減壓蒸出乙醇和水。殘余物分散于乙醇(500mL)中，過(guò)濾。濾液 濃縮得到棕黃色固體，為1-芐氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽(10. 2g，0. 036mol，收率 24% )。實(shí)施例82、1-芐氧,羰某-3- M某-4-哌啶酮硫酸鹽的合成第三步!-芐氧,羰某-3- M某-4-哌啶酮硫酸鹽的合成往無(wú)水乙醇(1000mL)中慢慢加入金屬鈉(4. 3g，0. 19mol)，攪拌至溶液變澄清， 然后冷卻至0°c。往生成的乙醇鈉溶液中加入1-芐氧羰基-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽 (75g，0. 19mol)和硫酸鎂(150g)，然后升溫至30°C攪拌2h。過(guò)濾，往濾液中加入10%的硫 酸(lOOOmL)，并攪拌0.5h。減壓蒸出乙醇和水。殘余物分散于乙醇(500mL)中，過(guò)濾。濾 液濃縮得到棕色固體，為1-芐氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸鹽(16. 4g，0.048mol，收率 25% )。實(shí)施例92、1-芐氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸鹽的合成第三步!-芐氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸鹽的合成往無(wú)水乙醇(1200mL)中慢慢加入金屬鉀(14. 8g，0. 38mol)，攪拌至溶液變澄清， 然后冷卻至0°C。往生成的乙醇鉀溶液中加入1-芐氧羰基-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽 (75g，0. 19mol)和硫酸鎂(150g)，然后升溫至30°C攪拌3h。過(guò)濾，往濾液中加入10%的硫 酸(lOOOmL)，并攪拌0.5h。減壓蒸出乙醇和水。殘余物分散于乙醇(500mL)中，過(guò)濾。濾 液濃縮得到棕色固體，為1-芐氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸鹽(17. lg，0. 049mol，收率 26% )。實(shí)施例103、1-芐基-3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成第一步1-芐基-4-羥亞胺哌啶的合成將1-芐基-4-哌啶酮(400g，2. lmol)、鹽酸羥胺(288. 4g，4. 12mol)、碳酸鉀 (569g，4. 12mol)和乙醇(2000mL)加熱至50°C反應(yīng)0. 5h。減壓蒸出溶劑，向殘余物加入水 (lOOOmL)及乙酸乙酯(2000mL)，分相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濾液 減壓旋干，得到淺黃色液體，為1-芐基-4-羥亞胺哌啶(385. 6g，1. 89mol，收率90% )。第二步1_芐基-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽的合成將1-芐基-4-羥亞胺哌啶(122g，0. 6mol)加入到吡啶(1L)中，冷卻至0°C，慢慢 加入對(duì)甲苯磺酰氯(150g，0. 79mol)。反應(yīng)液保持在0°C下攪拌0. 5h，然后升至室溫(25°C ) 繼續(xù)攪拌2h。減壓蒸出吡啶，向殘余物加入乙酸乙酯(lOOOmL)和水(500mL)，分相，有機(jī)相 用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到淺黃色固體，為1-芐基-4-羥 亞胺哌啶甲苯磺酸鹽(171.8g，0. 48mol，收率80% )0
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II三步!-芐某-3- t[某-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成往無(wú)水乙醇(1000mL)中慢慢加入金屬鈉(3. 2g，0. 14mol)，攪拌至溶液變澄清， 然后冷卻至0°C。往生成的乙醇鈉溶液中加入1-芐基-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽(50g， 0. 14mol)和硫酸鎂(100g)，然后升溫至30°C攪拌2h。過(guò)濾，往濾液中加入IN的鹽酸 (lOOOmL)，并攪拌0.5h。減壓蒸出乙醇和水。殘余物分散于乙醇(500mL)中，過(guò)濾。濾液濃 縮得到棕黃色固體，為1-芐基-3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽(9. 4g，0. 039mol，收率28% )。實(shí)施例113、1-芐某-3- t[某-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成第一步!-芐某-4-羥亞胺哌啶的合成將1-芐基-4-哌啶酮(400g, 2. lmol)、鹽酸羥胺(288. 4g，4. 12mol)、三乙胺 (416. lg,4. 12mol)和二氯甲烷(2000mL)加熱至回流反應(yīng)0. 5h。反應(yīng)液冷卻后，用水 (lOOOmL)洗滌三次，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濾液減壓旋干，得到淺 黃色液體，為1-芐基-4-羥亞胺哌啶(364. lg，1. 79mol，收率85% )0實(shí)施例123、1-芐某-3- t[某-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成第一步!-芐某-4-羥亞胺哌啶的合成將1-芐基-4-哌啶酮(400g, 2. lmol)、鹽酸羥胺(288. 4g，4. 12mol)、碳酸鈉 (436. 7g，4. 12mol)和甲醇(2000mL)加熱至50°C反應(yīng)0. 5h。減壓蒸出溶劑，向殘余物加入 水(1000mL)及乙酸乙酯(2000mL)，分相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濾 液減壓旋干，得到淺黃色液體，為1-芐基-4-羥亞胺哌啶(368. 4g，1. 81mol，收率86% )。實(shí)施例133、1-芐基-3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成第二步1_芐基-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽的合成將1-芐基-4-羥亞胺哌啶(122g，0. 6mol)加入到四氫呋喃(1L)中，然后加入碳 酸鉀(165. 6g，1. 2mol)，冷卻至0°C，慢慢加入對(duì)甲苯磺酰氯(125. 3g,066mol)。反應(yīng)液保持 在0°C下攪拌0.5h，然后升至室溫(25°C)繼續(xù)攪拌過(guò)夜。減壓蒸出四氫呋喃，向殘余物加 入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL)，分相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干燥。過(guò)濾， 濾液減壓濃縮，得到淺黃色固體，為1-芐基-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽(157. 5g，0. 44mol, 收率73% )。實(shí)施例143、1-芐基-3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成第三步!-芐基-3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成往無(wú)水乙醇(1200mL)中慢慢加入金屬鉀(10. 9g，0. 28mol)，攪拌至溶液變澄清， 然后冷卻至0°C。往生成的乙醇鉀溶液中加入1-芐基-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽(50g， 0. 14mol)和硫酸鎂(100g)，然后升溫至30°C攪拌3h。過(guò)濾，往濾液中加入IN的鹽酸 (lOOOmL)，并攪拌0. 5h。減壓蒸出乙醇和水。殘余物分散于乙醇(500mL)中，過(guò)濾。濾液濃 縮得到棕黃色固體，為1-芐基-3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽(8. 4g，0. 035mol，收率25% )。實(shí)施例153、1-芐基-3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成
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H !-雜-4-羊側(cè)安霧■石黃酣白始成,將1-芐基-4-羥亞胺哌啶(122g，0. 6mol)加入到吡啶(1L)中，冷卻至0°C，慢慢加 入對(duì)甲基磺酰氯(90. 8g,0. 79mol)。反應(yīng)液保持在0°C下攪拌0. 5h，然后升至室溫(25°C ) 繼續(xù)攪拌4h。減壓蒸出吡啶，向殘余物加入乙酸乙酯(lOOOmL)和水(500mL)，分相，有機(jī)相 用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到黃色固體，為1-芐基-4-羥亞 胺哌啶甲基磺酸鹽(132g，0. 47mol，收率78% )0II三步!-芐某-3- t[某-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成往無(wú)水乙醇(lOOOmL)中慢慢加入金屬鈉(4. lg，0. 18mol)，攪拌至溶液變澄清， 然后冷卻至0°C。往生成的乙醇鈉溶液中加入1-芐基-4-羥亞胺哌啶甲基磺酸鹽(50g， 0. 18mol)和硫酸鎂(100g)，然后升溫至30°C攪拌2h。過(guò)濾，往濾液中加入IN的鹽酸 (lOOOmL)，并攪拌0.5h。減壓蒸出乙醇和水。殘余物分散于乙醇(500mL)中，過(guò)濾。濾液濃 縮得到棕黃色固體，為1-芐基-3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽(11.3g，0. 047mol，收率26%)0實(shí)施例163、1-芐某-3- t[某-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成II三步!-芐某-3- t[某-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成往無(wú)水乙醇(1200mL)中慢慢加入金屬鉀(14. lg，0. 36mol)，攪拌至溶液變澄清， 然后冷卻至0°C。往生成的乙醇鉀溶液中加入1-芐基-4-羥亞胺哌啶甲基磺酸鹽(50g， 0. 18mol)和硫酸鎂(100g)，然后升溫至30°C攪拌3h。過(guò)濾，往濾液中加入IN的鹽酸 (lOOOmL)，并攪拌0. 5h。減壓蒸出乙醇和水。殘余物分散于乙醇(500mL)中，過(guò)濾。濾液濃 縮得到棕黃色固體，為1-芐基-3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽(11.7g，0. 049mol，收率27%)。實(shí)施例174、1-芐基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸鹽的合成第三步!-芐基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸鹽的合成往無(wú)水乙醇(1000mL)中慢慢加入金屬鈉(4. lg，0. 18mol)，攪拌至溶液變澄清， 然后冷卻至0°C。往生成的乙醇鈉溶液中加入1-芐基-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽(50g， 0. 18mol)和硫酸鎂(100g)，然后升溫至30°C攪拌2h。過(guò)濾，往濾液中加入10%的硫酸 (lOOOmL)，并攪拌0. 5h。減壓蒸出乙醇和水。殘余物分散于乙醇(500mL)中，過(guò)濾。濾液濃 縮得到棕色固體，為1-芐基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸鹽(12. 5g，0. 041mol，收率23% )。實(shí)施例184、1-芐基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸鹽的合成第三步!-芐基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸鹽的合成往無(wú)水乙醇(1200mL)中慢慢加入金屬鉀(14. lg，0. 36mol)，攪拌至溶液變澄清， 然后冷卻至0°C。往生成的乙醇鉀溶液中加入1-芐基-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽(50g， 0. 18mol)和硫酸鎂(150g)，然后升溫至30°C攪拌3h。過(guò)濾，往濾液中加入10%的硫酸 (lOOOmL)，并攪拌0.5h。減壓蒸出乙醇和水。殘余物分散于乙醇(500mL)中，過(guò)濾。濾液濃 縮得到棕色固體，為1-芐基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸鹽(14. 7g，0. 049mol，收率27% )。實(shí)施例195.1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成第一步1_乙?；?4-羥亞胺哌啶的合成
10
將1-乙?；?4-哌啶酮(266.5g，l.9mol)、鹽酸羥胺(266g，3.8mol)、碳酸鉀 (524. 4g，3. 8mol)和乙醇(2000mL)加熱至50°C反應(yīng)0. 5h。減壓蒸出溶劑，向殘余物加入水 (lOOOmL)及乙酸乙酯(2000mL)，分相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濾液 減壓旋干，得到黃色液體，為1-乙?；?4-羥亞胺哌啶(266. 7g，1. 71mol，收率90% )0H !-乙酉媒-4-羊側(cè)安_定喊石黃酣白始成,將1-乙酰基-4-羥亞胺哌啶(100g，0. 64mol)加入到吡啶(1L)中，冷卻至0°C， 慢慢加入對(duì)甲苯磺酰氯(134g，0.71mol)。反應(yīng)液保持在0°C下攪拌0.5h，然后升至室溫 (25°C )繼續(xù)攪拌2h。減壓蒸出吡啶，向殘余物加入乙酸乙酯(lOOOmL)和水(500mL)，分 相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到黃色固體，為1-乙 ?；?4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽(158. 7g，0. 51mol，收率80% )。第三步!-乙酰某-3- t[某-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成往無(wú)水乙醇(1000mL)中慢慢加入金屬鈉(3. 7g，0. 16mol)，攪拌至溶液變澄清，然 后冷卻至0°C。往生成的乙醇鈉溶液中加入1-乙?；?4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽(50g， 0. 16mol)和硫酸鎂(100g)，然后升溫至30°C攪拌2h。過(guò)濾，往濾液中加入IN的鹽酸 (lOOOmL)，并攪拌0.5h。減壓蒸出乙醇和水。殘余物分散于乙醇(500mL)中，過(guò)濾。濾液濃 縮得到棕色固體，為1-乙?；?3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽(7. 7g，0. 04mol，收率25% )0實(shí)施例205.1-乙?；?3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成第一步1_乙?；?4-羥亞胺哌啶的合成將1-乙酰基-4-哌啶酮(266. 5g，1. 9mol)、鹽酸羥胺(266g，3. 8mol)、三乙 胺(524.4g，3.8mol)和二氯甲烷(2000mL)加熱至回流反應(yīng)0.5h。反應(yīng)液冷卻后，用水 (lOOOmL)洗滌三次，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濾液減壓旋干，得到黃 色液體，為1-乙?；?4-羥亞胺哌啶(251. 8g，1. 6mol，收率85% )。實(shí)施例215.1-乙?；?3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成第二步1_乙酰基-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽的合成將1-乙?；?4-羥亞胺哌啶(100g，0.64mol)加入到四氫呋喃(1L)中，然后加 入碳酸鉀(176.6§，1.2811101)，冷卻至01，慢慢加入對(duì)甲苯磺酰氯(133.7g，0.70mol)。反 應(yīng)液保持在0°C下攪拌0. 5h，然后升至室溫(25°C )繼續(xù)攪拌過(guò)夜。減壓蒸出四氫呋喃，向 殘余物加入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL)，分相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干 燥。過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到黃色固體，為1-乙?；?4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽(152. 8g， 0. 49mol，收率77% ) 實(shí)施例225.1-乙?；?3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成第三步1_乙?；?3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成往無(wú)水乙醇(1200mL)中慢慢加入金屬鉀(12. 5g，0. 32mol)，攪拌至溶液變澄 清，然后冷卻至0°c。往生成的乙醇鉀溶液中加入1-乙?；?4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽 (50g，0. 16mol)和硫酸鎂(100g)，然后升溫至30°C攪拌3h。過(guò)濾，往濾液中加入1N的鹽酸 (lOOOmL)，并攪拌0.5h。減壓蒸出乙醇和水。殘余物分散于乙醇(500mL)中，過(guò)濾。濾液濃
11縮得到黃色固體，為1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽(5. 8g，0. 03mol，收率20% )。實(shí)施例235.1-乙酰某-3-氡某-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成H !-乙酉媒+羊側(cè)安霧■石黃酣白始成,將1-乙?；?4-羥亞胺哌啶(94g，0. 6mol)加入到吡啶(1L)中，冷卻至0°C，慢慢 加入對(duì)甲基磺酰氯(90. 8g,0. 79mol)。反應(yīng)液保持在0°C下攪拌0. 5h，然后升至室溫(25°C ) 繼續(xù)攪拌4h。減壓蒸出吡啶，向殘余物加入乙酸乙酯(lOOOmL)和水(500mL)，分相，有機(jī)相 用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到黃色固體，為1-乙?；?4-羥 亞胺哌啶甲基磺酸鹽(105. 3g，0. 45mol，收率75% )0第三步!-乙酰某-3- t[某-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成往無(wú)水乙醇(lOOOmL)中慢慢加入金屬鈉(4. 9g，0. 21mol)，攪拌至溶液變澄清，然 后冷卻至0°C。往生成的乙醇鈉溶液中加入1-乙?；?4-羥亞胺哌啶甲基磺酸鹽(50g， 0. 21mol)和硫酸鎂(100g)，然后升溫至30°C攪拌2h。過(guò)濾，往濾液中加入IN的鹽酸 (lOOOmL)，并攪拌0.5h。減壓蒸出乙醇和水。殘余物分散于乙醇(500mL)中，過(guò)濾。濾液 濃縮得到棕黃色固體，為1-乙?；?3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽(10. lg，0. 053mol，收率 25% )。實(shí)施例246、1-乙?；?3-氨基-4-哌啶酮硫酸鹽的合成第三步1_乙?；?3-氨基-4-哌啶酮鹽酸鹽的合成往無(wú)水乙醇(1000mL)中慢慢加入金屬鈉(4. 9g，0. 21mol)，攪拌至溶液變澄清，然 后冷卻至0°C。往生成的乙醇鈉溶液中加入1-乙酰基-4-羥亞胺哌啶甲基磺酸鹽(50g， 0. 21mol)和硫酸鎂(100g)，然后升溫至30°C攪拌2h。過(guò)濾，往濾液中加入10 %的硫酸 (lOOOmL)，并攪拌0.5h。減壓蒸出乙醇和水。殘余物分散于乙醇(500mL)中，過(guò)濾。濾液濃 縮得到棕色固體，為1-乙酰基-3-氨基-4-哌啶酮硫酸鹽(11.7g，0. 046mol，收率22%)。實(shí)施例257、1-叔丁氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮檸檬酸鹽的合成H一步!-,叔Til羰基-4-羥亞胺哌卩定伯合成將1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(378. lg，1. 9mol)、鹽酸羥胺(266g，3. 8mol)、碳酸鉀 (524. 4g,3. 8mol)和乙醇(2000mL)加熱至50°C反應(yīng)0. 5h。減壓蒸出溶劑，向殘余物加入 水(1000mL)及乙酸乙酯(2000mL)，分相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干燥。過(guò)濾， 濾液減壓旋干，得到黃色液體，為1-叔丁氧羰基-4-羥亞胺哌啶(378. lg, 1. 77mol，收率 93% )。II二步a- Mrmm^ -4-羥亞H安哌卩定甲asuii鹽的合成將1-叔丁氧羰基-4-羥亞胺哌啶(137g，0.64mol)加入到吡啶(1L)中，冷卻至 0°C，慢慢加入對(duì)甲苯磺酰氯(134g，0.71mol)。反應(yīng)液保持在0°C下攪拌0. 5h，然后升至室 溫(25°C )繼續(xù)攪拌2h。減壓蒸出吡啶，向殘余物加入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL)，分 相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到黃色固體，為1-叔 丁氧羰基-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽(176. 6g，0. 48mol，收率75% )。第三步!-叔丁氧羰基-3-氧基-4-哌啶酮檸檬酸鹽的合成
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往無(wú)水乙醇(1000mL)中慢慢加入金屬鈉(3. lg，0. 14mol)，攪拌至溶液變澄清， 然后冷卻至0°C。往生成的乙醇鈉溶液中加入1-叔丁氧羰基-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽 (50g，0. 14mol)和硫酸鎂(100g)，然后升溫至30°C攪拌2h。過(guò)濾，往濾液中加入1N的檸檬 酸(lOOOmL)，并攪拌0.5h。減壓蒸出乙醇和水。殘余物分散于乙醇(500mL)中，過(guò)濾。濾 液濃縮得到棕色固體，為1-叔丁氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮檸檬酸鹽(11.4g，0. 028mol，收 率20% )。實(shí)施例267、1- Mirmm^ -3- M某-4-哌啶酮檸檬酸鹽的合成m :1-釘氧應(yīng)-4-羊側(cè)安霧白始成,將1-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(418g，2. lmol)、鹽酸羥胺(288. 4g，4. 12mol)、碳酸 鈉(436. 7g，4. 12mol)和甲醇(2000mL)加熱至50°C反應(yīng)0. 5h。減壓蒸出溶劑，向殘余物加 入水(1000mL)及乙酸乙酯(2000mL)，分相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干燥。過(guò)濾， 濾液減壓旋干，得到淺黃色液體，為1-叔丁氧羰基-4-羥亞胺哌啶(382g，1.79mol，收率 85% )。實(shí)施例27 7、1- Mirmm^ -3- M某-4-哌啶酮檸檬酸鹽的合成H !-釘氧應(yīng)-4-羊側(cè)安霧喊石黃酣白始成,將1-叔丁氧羰基-4-羥亞胺哌啶(128. 4g,0. 6mol)加入到四氫呋喃(1L)中，然 后加入碳酸鉀(165. 6g，1. 2mol)，冷卻至0°C，慢慢加入對(duì)甲苯磺酰氯(125. 3g，066mol)。反 應(yīng)液保持在0°C下攪拌0. 5h，然后升至室溫(25°C )繼續(xù)攪拌過(guò)夜。減壓蒸出四氫呋喃，向 殘余物加入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL)，分相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干 燥。過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到淺黃色固體，為1-叔丁氧羰基-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽 (176. 6g，0. 48mol，收率80% )。實(shí)施例287、1-叔丁氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮檸檬酸鹽的合成II二步!-,叔T氧-4-羥亞fl安哌卩定甲基Hit鹽的合成將1-叔丁氧羰基-4-羥亞胺哌啶(128. 4g,0. 6mol)加入到吡啶(1L)中，冷卻至 0°c，慢慢加入對(duì)甲基磺酰氯(90. 8g,0. 79mol)。反應(yīng)液保持在0°C下攪拌0. 5h，然后升至室 溫(25°C )繼續(xù)攪拌4h。減壓蒸出吡啶，向殘余物加入乙酸乙酯(1000mL)和水(500mL)，分 相，有機(jī)相用飽和食鹽水洗滌后硫酸鈉干燥。過(guò)濾，濾液減壓濃縮，得到黃色固體，為1-叔 丁氧羰基-4-羥亞胺哌啶甲基磺酸鹽(143. 6g，0. 49mol，收率82% )。第三步!-叔丁氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮檸檬酸鹽的合成往無(wú)水乙醇(lOOOmL)中慢慢加入金屬鈉(3. 9g，0. 17mol)，攪拌至溶液變澄清， 然后冷卻至0°C。往生成的乙醇鈉溶液中加入1-叔丁氧羰基-4-羥亞胺哌啶甲基磺酸鹽 (50g，0. 17mol)和硫酸鎂(100g)，然后升溫至30°C攪拌2h。過(guò)濾，往濾液中加入1N的檸檬 酸(lOOOmL)，并攪拌0.5h。減壓蒸出乙醇和水。殘余物分散于乙醇(500mL)中，過(guò)濾。濾 液濃縮得到棕黃色固體，為1-叔丁氧羰基-3-氨基-4-哌啶酮檸檬酸鹽(15. 8g，0. 039mol, 收率23% )0
權(quán)利要求
3-氨基-4-哌啶酮及其相應(yīng)衍生物的制備方法，其特征是，制備過(guò)程包括以下步驟a、1-R1-4-哌啶酮與鹽酸羥胺在堿存在下反應(yīng)生成1-R1-4-羥亞胺哌啶，反應(yīng)式為b、1-R1-4-羥亞胺哌啶在堿存在下與對(duì)甲苯磺酰氯或甲基磺酰氯反應(yīng)生成相應(yīng)的1-R1-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽或甲基磺酸鹽，反應(yīng)式為c、1-R1-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽或甲基磺酸鹽在醇鈉或醇鉀存在下經(jīng)過(guò)尼伯爾重排，然后經(jīng)酸處理就可以得到1-R1-3-氨基-4-哌啶酮的氫鹵酸鹽、硫酸鹽或檸檬酸鹽中的一種，再通過(guò)常規(guī)的衍生化反應(yīng)合成相應(yīng)的衍生物，反應(yīng)式為其中R1為芐氧碳基、芐基、乙?；蚴宥⊙豸驶械囊环N，R2為對(duì)甲苯基或甲基。F2009100570447C0000011.tif,F2009100570447C0000012.tif,F2009100570447C0000013.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-4-哌啶酮及其相應(yīng)衍生物的制備方法，其特征是， 步驟a中堿采用無(wú)機(jī)堿及有機(jī)堿，鹽酸羥胺用量為底物摩爾量的2倍，步驟a反應(yīng)在溶劑中 進(jìn)行，溶劑選自乙醇、甲醇、二氯甲烷或乙酸乙酯中的一種，反應(yīng)溫度為40°C 60°C。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的3-氨基-4-哌啶酮及其相應(yīng)衍生物的制備方法，其特征是， 無(wú)機(jī)堿選自碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鉀或氫氧化鈉中的一種，有機(jī)堿選 自三乙胺、二異丙基乙胺或吡啶中的一種，無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿用量為反應(yīng)底物摩爾量的2倍。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-4-哌啶酮及其相應(yīng)衍生物的制備方法，其特征是， 步驟b的堿選自碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉或吡啶中的一種，堿用量為反應(yīng)底物 摩爾量的2-10倍，步驟b反應(yīng)在溶劑中進(jìn)行，溶劑選自吡啶、四氫呋喃或甲苯中的一種，底 物重量與溶劑體積比例為1 5 1 10，反應(yīng)溫度為01 251。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的3-氨基-4-哌啶酮及其相應(yīng)衍生物的制備方法，其特征是， 步驟c采用1-2倍底物摩爾量的醇鈉或醇鉀與底物反應(yīng)，并加入2倍底物重量的MgS04，酸 處理的酸選自氫鹵酸、硫酸、檸檬酸、草酸或醋酸中的一種，步驟c在溶劑中進(jìn)行，反應(yīng)溶劑為乙醇或甲醇，反應(yīng)溫度為0°c 25°C。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的3-氨基-4-哌啶酮及其相應(yīng)衍生物的制備方法，其特征是， 所述的醇鈉選自乙醇鈉或甲醇鈉，所述的醇鉀選自乙醇鉀、甲醇鉀或叔丁醇鉀中的一種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種3-氨基-4-哌啶酮及其相應(yīng)衍生物的制備方法。主要解決原制備過(guò)程中步數(shù)繁多以及收率偏低的技術(shù)問(wèn)題。本發(fā)明以1-R1-4-哌啶酮為起始原料，與鹽酸羥胺在堿存在下反應(yīng)生成1-R1-4-羥亞胺哌啶；1-R1-4-羥亞胺哌啶與對(duì)甲苯磺酰氯或甲基磺酰氯反應(yīng)生成相應(yīng)的1-R1-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽或甲基磺酸鹽；1-R1-4-羥亞胺哌啶甲苯磺酸鹽或甲基磺酸鹽在醇鈉存在下經(jīng)過(guò)Neber重排(尼伯爾重排)，然后經(jīng)酸處理后就可以得到1-R1-3-氨基-4-哌啶酮的氫鹵酸鹽或硫酸鹽等。本發(fā)明提供一種有效合成3-氨基-4-哌啶酮及其相應(yīng)衍生物中間體的方法。
文檔編號(hào)C07D211/74GK101857565SQ20091005704
公開(kāi)日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2009年4月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月7日
發(fā)明者尹云星, 施一峰, 朱晨江, 鄭寶江, 陳曙輝, 馬汝建, 龔萬(wàn)本 申請(qǐng)人:上海藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司;天津藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司