具有抗腫瘤活性的哌啶酮衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及四種具有抗腫瘤活性的N-甲基-3,5-二（3-(2-?基苯亞甲基氨基）苯 亞甲基)-4-贓晚酬衍生物及其制備方法，屬于抗腫瘤藥物及其制備方法技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 姜黃素具有抗炎，抗氧化，抗腫瘤，抗動(dòng)脈粥樣硬化、抗衰老等方面的作用。但是由 于水溶性差、化學(xué)結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、生物利用度低，限制了其在臨床上的進(jìn)一步應(yīng)用。進(jìn)而，對(duì)姜 黃素的結(jié)構(gòu)改造成為現(xiàn)在研究的熱點(diǎn)。3,5-二芳亞甲基-4-贓晚酬衍生物是現(xiàn)在研究的姜 黃素衍生物中的一種。因?yàn)槠渚哂袃蓚€(gè)a，e-不飽和單元，可W對(duì)琉基(核酸中不存在)形成 兩次連續(xù)的烷基化，而對(duì)氨基和徑基(核酸中的）的親和力很小或幾乎沒(méi)有，即對(duì)腫瘤細(xì)胞 表現(xiàn)出較好的選擇性，對(duì)正常細(xì)胞幾乎無(wú)毒或毒性很小，從而可避免現(xiàn)在許多抗腫瘤藥物 的基因毒性。而當(dāng)贓晚酬的氮原子被取代后，則會(huì)形成另一輔助結(jié)合位點(diǎn)。Dimmock團(tuán)隊(duì)一 直從事該類(lèi)化合物的研究，該團(tuán)隊(duì)在贓晚酬的氮上進(jìn)行衍生化，發(fā)現(xiàn)該類(lèi)藥物不僅具有較 好的抗腫瘤活性EU,還具有抗菌性W。該類(lèi)藥物能夠激活caspase 3誘導(dǎo)核小體間DNA斷裂 從而導(dǎo)致細(xì)胞調(diào)亡或自體吞隧U，4]。本課題設(shè)計(jì)并合成了一系列的3,5-二芳亞甲基-4-贓 晚酬類(lèi)化合物，并通過(guò)MlT法對(duì)該類(lèi)化合物進(jìn)行了抗腫瘤活性和細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明旨在尋找抗腫瘤活性好、對(duì)正常細(xì)胞毒性小或者是無(wú)毒的新型抗腫瘤藥 物，為此，本發(fā)明提供了四個(gè)具有抗腫瘤活性的N-甲基-3,5-二（3-(2-?基苯亞甲基氨基） 苯亞甲基)-4-贓晚酬衍生物;本發(fā)明同時(shí)還提供上述四個(gè)衍生物的制備方法。
[0004] 本發(fā)明是通過(guò)W下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：
[0005] 具有抗腫瘤活性的N-甲基-3,5-二（3-(2-?基苯亞甲基氨基）苯亞甲基)-4-贓晚 酬衍生物，分別命名為N-甲基-3,5-二(3-(2,3-二徑基苯亞甲基氨基)苯亞甲基)-4-贓晚酬 (A)、N-甲基-3,5-二(3-(2,4-二徑基苯亞甲基氨基)苯亞甲基)-4-贓晚酬(B)、N-甲基-3,5-二(3-(2,5-二徑基苯亞甲基氨基)苯亞甲基)-4-贓晚酬(C)和N-甲基-3,5-二(3-(2,3，4-S 徑基苯亞甲基氨基)苯亞甲基)-4-贓晚酬(D);
[0006] 特殊之處在于，其結(jié)構(gòu)式為：
[0007]
[000引具有抗腫瘤活性的N-甲基-3,5-二（3-(2-?基苯亞甲基氨基）苯亞甲基)-4-贓晚 酬衍生物，其合成原理為:N-甲基-3,5-二（3-氨基苯亞甲基)-4-贓晚酬與徑基苯甲醒系列 化合物經(jīng)過(guò)ScMf f-base縮合反應(yīng)得到N-甲基-3，5-二（3-( 2-徑基苯亞甲基氨基）苯亞甲 基)-4-贓晚酬衍生物A~D。
[0009]上述具有抗腫瘤活性的N-甲基-3,5-二（3-(2-?基苯亞甲基氨基）苯亞甲基)-4-贓晚酬衍生物的制備方法，其特殊之處在于，具體制備過(guò)程如下：
[0010]用徑基苯甲醒系列原料與N-甲基-3，5-二（3-氨基苯亞甲基)-4-贓晚酬原料，在醇 溶液中混合，添加催化劑，常溫?cái)埌璺磻?yīng)一段時(shí)間，沉淀抽濾，得到發(fā)明產(chǎn)物N-甲基-3,5-二 (3-( 2-徑基苯亞甲基氨基)苯亞甲基)-4-贓晚酬衍生物A~D。
[0011]并通過(guò)核磁共振、紅外光譜驗(yàn)證其結(jié)構(gòu)的正確性。
[001 ^ 在發(fā)明產(chǎn)物N-甲基-3，5-二（3-( 2-徑基苯亞甲基氨基）苯亞甲基)-4-贓晚酬衍生 物A~D的制備過(guò)程中，徑基苯甲醒系列原料采用的是2,3-二徑基苯甲醒、2,4-二徑基苯甲 醒、2，5-二徑基苯甲醒或2，3，4-S徑基苯甲醒；
[001引在發(fā)明產(chǎn)物N-甲基-3，5-二（3-( 2-徑基苯亞甲基氨基）苯亞甲基)-4-贓晚酬衍生 物A~D的制備過(guò)程中，醇溶液的醇為甲醇、乙醇、異丙醇中的任意一種；
[0014] 在發(fā)明產(chǎn)物N-甲基-3，5-二（3-( 2-徑基苯亞甲基氨基）苯亞甲基)-4-贓晚酬衍生 物A~D的制備過(guò)程中，添加催化劑為甲酸、乙酸中的任意一種，質(zhì)量濃度為0.1%~2%;
[001引在發(fā)明產(chǎn)物N-甲基-3，5-二（3-( 2-徑基苯亞甲基氨基）苯亞甲基)-4-贓晚酬衍生 物A~D的制備過(guò)程中，為保證N-甲基-3,5-二(3-氨基苯亞甲基)-4-贓晚酬(B)反應(yīng)完全，本 發(fā)明中徑基苯甲醒系列原料與N-甲基-3,5-二(3-氨基苯亞甲基)-4-贓晚酬原料的摩爾比 為2:1~5:1;
[0016] 在發(fā)明產(chǎn)物N-甲基-3，5-二（3-( 2-徑基苯亞甲基氨基）苯亞甲基)-4-贓晚酬衍生 物A~D的制備過(guò)程中，一段時(shí)間是指2~18小時(shí)。
[0017]本發(fā)明具有抗腫瘤活性的N-甲基-3,5-二（3-(2-徑基苯亞甲基氨基）苯亞甲基)- 4-贓晚酬衍生物A~D，可避免現(xiàn)在使用的抗腫瘤藥的基因毒性，抗腫瘤活性好，祀向性明 確。同時(shí)，其制備方法簡(jiǎn)便，反應(yīng)條件溫和，合成產(chǎn)率高，利于其在抗腫瘤領(lǐng)域的廣泛推廣。
【具體實(shí)施方式】
[0018] W下給出本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】，用來(lái)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步說(shuō)明。
[0019]實(shí)施例1
[0020] N-甲基-3,5-二(3-氨基苯亞甲基)-4-贓晚酬的合成
[0021] 將0.0Imol的N-甲基-4-贓晚酬與0.022mol的間硝基苯甲醒混合于20mL甲醇和水 的溶液中，室溫下加入20mL 20%氨氧化鋼溶液，常溫?cái)埌璺磻?yīng)12h，通過(guò)薄層色譜法(TLC) 薄層分析確定反應(yīng)終點(diǎn)。沉淀抽濾得中間體為淺黃色粉末。將中間體和〇.〇65mol氯化亞錫 加入到25mL濃鹽酸中攬拌反應(yīng)6~8h，通過(guò)薄層色譜法(TLC)分析確定反應(yīng)終點(diǎn)，沉淀抽濾， 10%碳酸鋼溶液洗劑，15mL乙醇/水(體積比1:1)重結(jié)晶得到黃色粉末，即N-甲基-3,5-二 (3-氨基苯亞甲基)-4-贓晚酬。
[0022] 實(shí)施例2
[0023] N-甲基-3,5-二(3-(2,3-二徑基苯亞甲基氨基)苯亞甲基)-4-贓晚酬(A)
[0024] 將0.OOlmol N-甲基-3,5-二（3-氨基苯亞甲基）-4-贓晚酬和0.003mol 2,3-二徑 基苯甲醒溶于40mL甲醇中，滴加3滴甲酸，常溫?cái)埌璺磻?yīng)化，通過(guò)薄層色譜法(TLC)分析確定 反應(yīng)終點(diǎn)。沉淀抽濾，用甲醇洗涂，真空干燥得紅色粉末N-甲基-3,5-二（3-(2,3-二徑基苯 亞甲基氨基)苯亞甲基)-4-贓晚酬(A)0.3133g，產(chǎn)率56%。
[0025] IR(CHfi):3253(br)，1614(s)，1573(s)，1460(m)，1363(m)，1273(s)，1209(s)，1183 (m)，1028(w)，939(w)，850(w)，789(m)，734(s)，684(s)，540(w) .Ih NMR(400MHz，DMS0,25 °C,TMS,ppm)：5l3.03(s,2H),9.26(s,2H),8.97(s,2H),7.69(s,2H),7.62-7.50(m,4H), 7.50-7.40(m，4H)，7.13(d，J = 細(xì)z，2H)，6.98(d，J = 細(xì)z，2H)，6.81(t，J = 細(xì)z，2H)，3.82(s， 4H)，2.42(s，3H).13C 匪R(100MHz，CDCl3): 186.27,164.75,149.25,148.42,145.63, 135.85,134.47,1:34.04,129.86,128.46,123.32,122.85,122.25,119.38,119.14,118.87， 56.17,45.15.Elemental analysis(%)caled.for C34H29N3〇5：C 72.97,H 5.22,N 7.51； Found:C 73.01,H 5.25, N 7.49.
[00%] 實(shí)施例3
[0027] N-甲基-3,5-二(3-(2,4-二徑基苯亞甲基氨基)苯亞甲基)-4-贓晚酬(B)
[002引將0.OOlmol N-甲基-3,5-二（3-氨基苯亞甲基)-4-贓晚酬和0.0035mol 2,4-二徑 基苯甲醒溶于45mL甲醇中，滴加6滴甲酸，常溫?cái)埌璺磻?yīng)化，通過(guò)薄層色譜法(TLC)分析確定 反應(yīng)終點(diǎn)。沉淀抽濾，用甲醇洗涂，真空干燥得黃色粉末N-甲基-3，5-二（3-( 2，4-二徑基苯 亞甲基氨基)苯亞甲基)-4-贓晚酬(B)0.3025g，產(chǎn)率54%。
[00 巧]IR(CHfi):3144(br)，1672(w)，1607(s)，1568(s)，1509(w)，1455(w)，1329(w),1281 (w),1208(s),1176(m),1127(m),977(m),850(m),788(s),691(s),651(w),538(w).? NMR (400MHz,DMS0,25°C,TMS,ppm)：5l3.38(s,2H),10.50(s,2H),8.84(s,2H),7.66(s,2H), 7.53(t J =細(xì)z，2H)，7.46(dJ = 細(xì)z，4H)，7.38(tJ = 細(xì)z，4H)，6.43(dJ = 細(xì)z，2H)，6.31 (s，2H)，3.78(s，4H)，2.40(s，3H).i3c 匪R(100MHz，CDCl3):Sl86.38，163.44，162.95, 162.66,148.70,135.83,134.56,1:34.46,134.12,129.78,127.77,123.03,122.09,112.06， 107.99,102.36,56.26,45.23.Elemental analysis(%)caled.for C34H29N3〇5：C 72.97,H 5.22,N 7.51；Found:C73.00,H 5.26,N 7.53.
[0030] 實(shí)施例4
[0031] N-甲基-3,5-二(3-( 2,5-二徑基苯亞甲基氨基)苯亞甲基)-4-贓晚酬(C)
[0032] 將0.OOlmol N-甲基-3,5-二（3-氨基苯亞甲基)-4-贓晚酬和0.0032mol 2,5-二徑 基苯甲醒溶于60mL乙醇中，滴加5滴甲酸，常溫?cái)埌璺磻?yīng)12h，通過(guò)薄層色譜法(TLC)分析確 定反應(yīng)終點(diǎn)。沉淀抽濾，用乙醇洗涂，真空干燥得淺黃色粉末N-甲基-3,5-二(3-(2,5-二徑 基苯亞甲基氨基)苯亞甲基)-4-贓晚酬(C)0.3216g，產(chǎn)率57%。
[0033] IR(CHfi):3173(br)，1674(w)，1615(s)，1568(s)，1485(s)，1433(w)，1373(w),1349 (w),1292(s),1217(s),1148(s),874