具有快速皮膚和生物膜穿透速度的非甾體抗炎藥的前藥及其新的醫(yī)藥用圖
【專利說明】具有快速皮膚和生物膜穿透速度的非醬體抗炎藥的前藥及其 新的醫(yī)藥用途
[0001 ]本申請是第200780053229. X號中國發(fā)明專利申請的分案申請。
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及帶有正電荷和水溶性的非醬體抗炎藥(NSAIAs)前藥的設(shè)計和制備，運 些前藥可快速穿透皮膚、瘤痕、血奶屏障、和血腦屏障，本發(fā)明還設(shè)及運些前藥的新用途，用 于治療和預(yù)防糖尿?。↖型和II型）、血糖異常和血脂異常、中風、屯、肌梗塞及其它屯、臟及血 管疾病，阿爾茲海默癥、帕金森氏病及其它神經(jīng)退行性疾病，牛皮癖、盤狀紅斑狼瘡、系統(tǒng)性 紅斑狼瘡(SLE)、自身免疫性肝炎、硬皮病、蕭格侖癥候群、類風濕性關(guān)節(jié)炎、多肌炎、硬皮 病、橋本氏甲狀腺炎、青少年糖尿病、艾迪生病(Addison disease)、白癒風、惡性貧血、血管 球性腎炎，和肺纖維化、多發(fā)性硬化(MS)、克羅恩氏病(Crohn^ S disease)、及其它自身免疫 性疾病，肌萎縮側(cè)索硬化(ALS)，眼咽肌營養(yǎng)不良（OPMD)，肌強直性營養(yǎng)不良(MD),杜馨氏肌 肉失養(yǎng)癥(DMD)、多肌炎(PM)、皮肌炎(DM)、包涵體肌炎（IBM)、及其它肌肉疾病，持瘡、發(fā)炎 的持瘡、福照后(人工性)直腸炎、慢性潰瘍性結(jié)腸炎、隱窩炎、及其它肛口直腸的炎癥狀態(tài)， 和肛口痊癢、前列腺炎、前列腺膀脫炎、靜脈曲張、自身免疫性肝炎，自身免疫性腎炎，結(jié)腸 直腸炎癥、腸炎、靜脈炎、血管炎癥及其它炎癥、皮膚癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、口腔癌、肺及 其它呼吸系統(tǒng)癌癥、子宮癌、生殖癌、泌尿器官癌癥、白血病及其它血液及淋己組織癌癥及 其它癌癥，瘤痕、異常血管皮膚病變、胎記、黑捷(色素捷）、皮膚下垂、老年斑(褐黃斑）、及其 它皮膚病。運些前藥可無需任何皮膚滲透促進劑即可直接透皮給藥。 技術(shù)背景
[0003] 非醬體抗炎藥用于緩解類風濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎和強直性脊柱炎的跡象和癥 狀。非醬體抗炎藥被單獨地或作為輔助藥物用于治療膽絞痛，發(fā)燒和外陰切開術(shù)后的疼痛。 它也被用于治療痛風，急性偏頭痛和腎絞痛，并用于治療病人在白內(nèi)障摘除術(shù)后的發(fā)炎。阿 司匹林可用于預(yù)防屯、臟和血管疾病。
[0004] 然而，使用非醬體抗炎藥會產(chǎn)生許多副反應(yīng)，最主要的是胃腸消化道不適如消化 不良，胃與十二指腸出血，胃潰瘍和胃炎。Fishman (Fishman; Robed、U. S.化t. No . 7，052， 715)指出伴隨口服用藥產(chǎn)生的另一問題是，為了能有效治療遠端位置產(chǎn)生的疼痛或炎癥， 血液循環(huán)中的藥物濃度必須達到很高。運些濃度往往遠高于假設(shè)藥物能直接祀向作用于疼 痛或受傷部位的實際所需。Fishman和許多其他人(化n Engelen等，美國專利號6，416，772; Macrides等，美國專利號6，346 ' 278 ;Kirby等，美國專利號6，444，234 Jearson等，美國專利 號6，528，040、W及Botknecht等，美國專利號5，885，597)嘗試過通過制劑的方法開發(fā)一種 透皮給藥傳遞系統(tǒng)。Song等人開發(fā)了一種含有雙氯芬酸二乙錠鹽的抗炎鎮(zhèn)靜劑的透皮藥物 傳遞系統(tǒng)(Song等，美國專利號6,723,337) DDonati等人開發(fā)了一種局部使用的含有肝素和 雙氯芬酸的藥膏(Donati等，美國專利號6,592,891) DKawaji等人開發(fā)了一種含有雙氯芬酸 鋼的外用油狀貼片化awaji等，美國專利號6，262，121) DEff ing等開發(fā)了透皮傳遞雙氯酪酸 的器材化ffing等，美國專利號6,193,996)。然而，通過制劑的方法難W將非醬體抗炎藥傳 遞入宿主體內(nèi)并達到治療有效血漿濃度。Susan Milosovich等設(shè)計并合成了4-二甲基氨基 下酸睪酬醋鹽酸鹽(TSBH)，其具有一脂溶性的部分和一個在生理抑下W質(zhì)子化形式存在的 S級胺結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)運個前藥(TSBH)透過人體皮膚的速度是母藥(TS)的近60倍[Susan Milosovich，et al.，J.Pharm.Sci.,82,227(1993)。
[000引技術(shù)問題
[0006] 某些非醬體抗炎藥作為藥用已經(jīng)100多年。非醬體抗炎藥用于緩解類風濕性關(guān)節(jié) 炎和骨關(guān)節(jié)炎的跡象和癥狀，緩解中輕度疼痛，退燒和治療月經(jīng)疼痛。它們是世界上使用最 廣泛的藥物。
[0007] 然而，使用非醬體抗炎藥會產(chǎn)生許多副作用，最主要的是胃腸道不適如消化不良， 胃灼熱、嘔吐、胃與十二指腸出血，胃潰瘍和胃炎。非醬體抗炎藥引發(fā)的胃與十二指腸出血 往往是無痛的，但是會引起大便出血和持續(xù)的缺鐵性貧血。
[0008] 透皮給藥系統(tǒng)可幫助避免藥物直接損傷胃腸道，W及避免藥物在胃腸道及肝臟中 由于"首過"效應(yīng)引起的藥物失活。通過使用皮膚滲透促進劑的傳統(tǒng)透皮給藥劑型存在許多 局限性。首先，藥物穿透皮膚的速度很慢（Wiig/cmVh為計量單位）。其次，大量的皮膚滲透 促進劑進入宿主體內(nèi)可能會導(dǎo)致非常嚴重的副作用。
[0009] 解決方案
[0010] 透皮給藥系統(tǒng)可幫助避免藥物直接損傷胃腸道，W及避免藥物在胃腸道及肝臟中 由于"首過"效應(yīng)引起藥物失活。通過使用皮膚滲透促進劑的傳統(tǒng)透皮給藥劑型存在許多局 限性。首先，藥物穿透皮膚的速度很慢（WygAn 2A為計量單位）。其次，大量的皮膚滲透促 進劑進入宿主體內(nèi)可能會導(dǎo)致額外的副作用。第=，在通過使用皮膚滲透促進劑的傳統(tǒng)透 皮給藥劑型中，雖然制劑中高濃度的滲透促進劑可幫助藥物穿過皮膚，但當滲透促進劑和 藥物進入皮膚后，滲透促進劑的濃度會被顯著稀釋，從而不能幫助藥物分子跨過更多的生 物膜，因此藥物分子會在皮下脂肪層聚集，而聚集的藥物可能會導(dǎo)致非常嚴重甚至是致命 的副作用。
[0011] 藥物的生物利用度可衡量給藥后的藥物進入系統(tǒng)循環(huán)的相對量。但是大多數(shù)藥物 的"作用位點"并不在系統(tǒng)循環(huán)。即使藥物分子到達了系統(tǒng)循環(huán)，它們也必須穿過更多的生 物膜，運些生物膜比胃腸道黏膜更難W穿過，而且藥物在到達所謂"作用位點"的難W達到 的區(qū)域之前會與細胞間和細胞內(nèi)的液體相互作用；因此大多數(shù)藥物在到達"作用位點'前就 會被腸粘膜，肝臟，血液、腎臟和肺代謝。運一情況不僅造成了較低的藥理效應(yīng)，而且也會對 腸粘膜，血液、肝臟，腎臟和肺產(chǎn)生毒性負擔。如果我們能提高藥物穿過各種生物膜的速度， 藥物的藥理效應(yīng)和臨床效果可W大大提高，因此所需的藥物劑量更少，產(chǎn)生的副作用更少。 由于前藥具有很快的皮膚穿透和生物膜穿透的速率，因此運些前藥的透皮給藥系統(tǒng)不僅可 W用于治療局部的疾病而且可W治療系統(tǒng)性的疾病。因為前藥的療效比母藥提高了幾十倍 或幾百倍，所W只需要常規(guī)用藥劑量的幾十分之一或幾百分之一，而且產(chǎn)生的副作用更少。 運些不僅對透皮給藥大有益處，而且也有利于其它藥物傳遞系統(tǒng)（如口服、皮下給藥、靜脈 給藥、吸入給藥和鼻腔給藥)。
[0012] 我們發(fā)現(xiàn)具有一個親脂部分和一個在生理pH值時可W質(zhì)子化形式存在的一級胺、 二級胺，或立級胺基團（優(yōu)選立級胺基團）（親水部分）的藥物能W極快的速度rnmg/cmVh 為計量單位）穿透皮膚，瘤痕，血-腦屏障和血-奶屏障。設(shè)計運些非醬體抗炎藥的前藥的原 則有：
[0013] 1.前藥必須有一個親脂部分和一個在生理pH值時可W質(zhì)子化形式存在的一級胺、 二級胺，或=級胺基團（優(yōu)選=級胺基團）（親水部分）。
[0014] 2.每個非醬體抗炎藥的前藥中應(yīng)當只有一個或二個(優(yōu)選一個)在生理抑時可W 質(zhì)子化形式存在的一級、二級或=級胺基團（親水部分）。
[0015] 3.-級胺、二級胺或=級胺基團的主要作用是幫助藥物分子透過皮膚、瘤痕、生物 膜、血腦屏障、血奶屏障和其他屏障。一級胺、二級胺或=級胺基團可W是無毒的且不影響 母藥的生物活性的任何結(jié)構(gòu)。
[0016] 我們已經(jīng)在多個專利（國際專利【申請?zhí)枴縋CT/IB2006/052732、PCT/IB2006/ 052318、PCT/IB2006/052815、PCT/IB2006/052563、PCT/IB2006/052575、PCT/IB2006/ 053741、PCT/IB2006/053091、PCT/IB2006/053090、PCT/IB2006/052549)中公開了具有通式 (1)"結(jié)構(gòu)式r的全部非醬體抗炎藥的某些前藥。
[0017] 「訊 emll
[001 引
12 其中，R 代表支鏈或直鏈-(C 此)。-，0 = 0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、...，在-(C此)n-中，任何C此可W被0，S，NRs，CH=CH，C = C，CHRs，CRsRs，芳基或雜芳基，或其它任何藥 學上可接受的基團；扣或1?2代表H，任何1-12個碳原子的烷基、烷氧基、締基、全氣烷基、面代 烷基或烘基，芳基或雜芳基，其中，任何C此可W被0，S，CH=CH，C = C，CHRs，CR8R9，芳基或雜 芳基，或其它任何藥學上可接受的基團取代;X代表0，NH或NRs, S或沒有原子;1?8代表H，0H， Cl，F(xiàn)，Br，I，任一1-12個碳原子的烷基、烷氧基、締基、全氣烷基、面代烷基或烘基，芳基或雜 芳基;R9代表H，OH，Cl，F(xiàn)，化，I，任一 1-12個碳原子的烷基、烷氧基、締基、全氣烷基、面代燒 基或烘基，芳基或雜芳基;HA代表沒有原子，肥1，皿r，HF，HI，冊Ac，巧樣酸，或任何藥學上可 接受的酸。所有的3瓜瓜，38瓜或-(師)。-基團可^是支鏈或直鏈，可^含有(：邊、0、(：1、8'、 F、I、P、S、N或任何藥學上可接受的其他原子，可W有單鍵，雙鍵，或/和 = 鍵;所有的R，化，R2， Rs,R9或-(C此)n-基團可W有手性或沒有手性，如果有手性基團，則其可含有一個或多個手 性中屯、，可W是單一的（R)或（S)對映體或者(R)和（S)對映體的混合物。Ary-代表，但不限 于： 2
[Chem. 2]
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[0082] [Chem.33]
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[0087
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[0089
[0090] [Chem.37]
[0091
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[0094]其中，Rx代表H、CH3、OfeO、OH、OfeC也、CF3、CHF2、CHsF、Cl、F、Br、F; Ry 代表H、任一 I -12個碳原子的烷基、烷氧基、締基、全氣烷基、面代烷基或