一種格列喹酮的藥物組合物及其醫(yī)藥用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種格列喹酮的藥物組合物及其醫(yī)藥用途，本發(fā)明提供的格列喹酮的藥物組合物中含有格列喹酮和一種結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物化合物(Ⅰ)，格列喹酮、化合物(Ⅰ)單獨(dú)作用時(shí)，對鼻充血具有治療作用；格列喹酮和化合物(Ⅰ)聯(lián)合作用時(shí)，對鼻充血的治療效果顯著提高，可開發(fā)成治療鼻充血的藥物，與現(xiàn)有技術(shù)相比具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。
【專利說明】
一種格列喹酮的藥物組合物及其醫(yī)藥用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及格列喹酮的新用途，具體涉及一種格列喹酮的藥 物組合物及其醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 格列喹酮系第二代口服磺脲類降糖藥，為高活性親胰島細(xì)胞劑，與胰島細(xì)胞膜 上的特異性受體結(jié)合，可誘導(dǎo)產(chǎn)生適量胰島素，以降低血糖濃度。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于提供一種格列喹酮的藥物組合物，該藥物組合物中含有格列喹 酮和一種結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn)物，格列喹酮和該天然產(chǎn)物可以協(xié)同治療鼻充血。
[0004] 本發(fā)明的上述目的是通過下面的技術(shù)方案得以實(shí)現(xiàn)的：
[0005] 一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物（I)，
[0007] -種格列喹酮的藥物組合物，包括格列喹酮、如權(quán)利要求1所述的化合物（I)和藥 學(xué)上可以接受的載體，制備成需要的劑型。
[0008] 進(jìn)一步地，藥學(xué)上可以接受的載體包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、 崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體或潤滑劑。
[0009] 進(jìn)一步地，所述劑型包括片劑、膠囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、 膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。
[0010] 上述化合物（I)的制備方法，包含以下操作步驟：（a)將白芍粉碎，用70~90%乙醇 熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯和水飽和的正丁醇萃取， 分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟(a)中正丁醇取物用大 孔樹脂除雜，先用20 %乙醇洗脫12個(gè)柱體積，再用80 %乙醇洗脫15個(gè)柱體積，收集80 %洗脫 液，減壓濃縮得80%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中80%乙醇洗脫濃縮物用正相硅膠分離， 依次用體積比為80:1、40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個(gè)組分；（d)步驟 (c)中組分3用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為25:1、20:1和15:1的二氯甲烷-甲醇梯 度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的反相硅膠分離，用體積百 分濃度為65 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集13~17個(gè)柱體積洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到 化合物(I)。
[0011]進(jìn)一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)用80%乙醇熱回流提取，合并提取 液。
[0012]進(jìn)一步地，化合物（I)的制備方法中，所述大孔樹脂為D101型大孔吸附樹脂。
[0013]進(jìn)一步地，化合物（I)的制備方法中，步驟(a)中用二氯甲烷代替乙酸乙酯進(jìn)行萃 取，得到二氯甲烷萃取物。
[0014] 上述化合物(I)在制備治療鼻充血的藥物中的應(yīng)用。
[0015] 上述格列喹酮的藥物組合物在制備治療鼻充血的藥物中的應(yīng)用。
[0016] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：
[0017] 本發(fā)明提供的格列喹酮的藥物組合物中含有格列喹酮和一種結(jié)構(gòu)新穎的天然產(chǎn) 物，格列喹酮、化合物（I)單獨(dú)作用時(shí)，對鼻充血具有治療作用;格列喹酮和化合物（I)聯(lián)合 作用時(shí)，對鼻充血的治療效果顯著提高，可開發(fā)成治療鼻充血的藥物。本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相 比具有突出的實(shí)質(zhì)性特點(diǎn)和顯著的進(jìn)步。
【具體實(shí)施方式】
[0018] 下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明保護(hù)范 圍。盡管參照較佳實(shí)施例對本發(fā)明作了詳細(xì)說明，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對 本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換，而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和范圍。
[0019] 實(shí)施例1:化合物(I)分離制備及結(jié)構(gòu)確證
[0020]分離方法：（a)將白芍（2kg)粉碎，用80 %乙醇熱回流提?。?5L X 3次），合并提取 液，濃縮至無醇味（3L)，依次用石油醚（3L X 3次）、乙酸乙酯（3L X 3次）和水飽和的正丁醇 (3LX3次）萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步驟(a)中 乙酸乙酯萃取物用D101型大孔樹脂除雜，先用20 %乙醇洗脫12個(gè)柱體積，再用80 %乙醇洗 脫15個(gè)柱體積，收集80%洗脫液，減壓濃縮得80%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中80%乙醇 洗脫濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為80:1 (10個(gè)柱體積）、40:1 (8個(gè)柱體積）、20:1 (8個(gè)柱體積)和10:1(9個(gè)柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到4個(gè)組分；（d)步驟(c)中組 分3用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為25:1(7個(gè)柱體積）、20:1(8個(gè)柱體積)和15:1(7 個(gè)柱體積)的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵 合的反相硅膠分離，用體積百分濃度為65 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集13~17個(gè)柱體積 洗脫液，洗脫液減壓濃縮得到化合物（I) (HPLC歸一化純度大于98% )。。
[0021] 結(jié)構(gòu)確證:冊431-]\^顯示[]\?^]+為111/2 449.3470，結(jié)合核磁特征可得分子式為 C29H46〇2，不飽和度為7。核磁共振氫譜數(shù)據(jù)δΗ(ρρπι，DMS〇-d6，500MHz): H-1 (1 · 55，m)，H-1 (1.46，m)，H-2(1.57，m)，H-2(1.48，m)，H-3(3.21，dd，J=11.3，3·9)，Η-5(0·76，br，d，J= 10.8)，H-6(1.52，m)，H-6(1.34，m)，H-7(1.46，m)，H-7(1.33，m)，H-9(1.56，dd，J=10.5， 7.0)，H-11(1.84，m)，H-11(1.88，m)，H-12(5.36，br，s)，H-15(2.15，d，J=13.2)，H-15 (1.22，d，J=12.5)，H-16(2.21，m)，H-18(2.29，dd，J=14.1，3.2)，H-19(2.14，m)，H-19 (l.ll，m)，H-21(1.75，m)，H-21(1.31，m)，H-22(1.79，m)，H-22(1.65，m)，H-23(1.01，s)，H- 24(0.78，s)，H-25(0.91，s)，H-26(0.89，s)，H-27(1.32，s)，H-29(0.90，s)，H-30(0.97，s); 核磁共振碳譜數(shù)據(jù)6?；?11，015〇-(16，12510^):38.2(012，1-(：)，26.9(012,2-〇,78.5(01，3-C)，38.4(C，4-C)，54.8(CH，5-C)，18.1(CH2,6-C)，32.6(CH2,7-C)，39.1(C，8-C)，46.3(CH，9-C)，36.5(C，10-C)，23.1(CH2，11-C)，124.3(CH，12-C)，142.0(C，13-C)，40.7(C，14-C)，24.1 (CH2，15-C)，60.7(CH，16-C)，74.1(C，17-C)，47.4(CH，18-C)，47.0(CH2，19-C)，30.5(C，20-C)，36.4(CH2,21-C)，35.7(CH2,22-C)，27.8(CH 3,23-C)，15.3(CH3,24-C)，15.1(CH3,25-C)， 17 · 1 (CH3，26-C)，26 · 5(CH3，27-C)，32 · 2(CH3，29-C)，24 · 1 (CH3，30-C)。紅外光譜表明該化合 物含有羥基(3431cm-4和雙鍵（1652cm-4結(jié)構(gòu)。h-NMR譜表明七個(gè)甲基信號[δΗΙ. 01 (3H，s， H-23)，0.78(3H，s，H-24)，0.91(3H，s，H-25)，0.89(3H，s，H-26)，1.32(3H，s，H-27)，0·90 (3H，s，H-29)和0.97(3H，s，H-30)]，一個(gè)烯屬次甲基質(zhì)子信號RH5.36(lH，br，s，H-12)]，以 及兩個(gè)含氧次甲基質(zhì)子信號[SH3.21(lH，dd，J = 11.3,3.9Hz，H-3MP2.21(lH，m，H-16)]。 13C-NMR譜顯示29個(gè)碳信號，包括七個(gè)甲基，九個(gè)亞甲基，六個(gè)次甲基(兩個(gè)含氧碳，一個(gè)烯屬 碳）以及七個(gè)季碳(一個(gè)含氧碳，一個(gè)烯烴碳hHMBC譜中H-3與C-23和C-24，H 2-2與C-3以及 H-5與C-3的相關(guān)性表明C-3位連有一個(gè)羥基。烯烴質(zhì)子信號（δΗ5.36，br，s)和碳信號（δ C124.3和142.0)表明該化合物含有一個(gè)三取代雙鍵(C-12/C-13KHMBC譜中，Η-16與C-14、 C-17 和 C-18，H2-15 和 Η2-22 與 C-16，H2-15、H-18 和 Η2-22 與 C-17 的相關(guān)性表明 C-16 和 C-17 形 成環(huán)氧結(jié)構(gòu)。NOESY譜中H-3與H-5和Me-23的相關(guān)性表明3-OH為β構(gòu)型。綜合氫譜、碳譜、HMBC 譜和NOESY譜，以及文獻(xiàn)關(guān)于相關(guān)類型核磁數(shù)據(jù)，可基本確定該化合物如下所示，立體構(gòu)型 進(jìn)一步通過ECD試驗(yàn)確定，理論值與實(shí)驗(yàn)值基本一致。
[0022]該化合物化學(xué)式及碳原子編號如下：
[0024] 實(shí)施例2:藥理作用
[0025]本實(shí)施例使用鼻腔滴入0.5 %磷酸組胺制備鼻充血家兔模型，觀察藥物降低家兔 鼻腔溫度等方面的抗家兔鼻充血的作用。
[0026] 1、材料與方法
[0027] 1.1動(dòng)物
[0028] 健康家兔，體重2.0~3.0kg，雌雄兼有。
[0029] 1.2試劑與樣品
[0030] 格列喹酮購自中國藥品生物制品檢定所?；衔铮↖)自制，制備方法見實(shí)施例1。磷 酸組胺(上海生化所）。
[0031] 1.3儀器
[0032]日本產(chǎn)液晶顯示電子測溫表。
[0033] 1.4家兔分組及模型制備
[0034]在(22±1)°C條件下，健康鼻無疾患家兔于實(shí)驗(yàn)前預(yù)測鼻腔溫度3次(每隔0.5h測1 次），鼻腔溫度恒定(前后溫差不超過〇.2°C)為合格家兔。將合格家兔隨機(jī)分為5組，每組5 只，分別為正常對照組、模型對照組、格列喹酮組（l〇mg · kg^1)、化合物（I)組（10mg · kg^1)、 格列喹酮與化合物（I)組合物組【5mg · kg^1格列喹酮+5mg · kg化合物（I)】。正常對照組與模 型對照組小鼠灌胃給予純化水，其余組灌胃給藥，灌胃0.5h后，用適量0.5 %磷酸組胺滴入 家兔鼻腔，滴入組胺后每隔1小時(shí)用電子測溫表測定鼻腔溫度。
[0035] 1.5家兔鼻腔溫度測定實(shí)驗(yàn)
[0036]用電子測溫表測定鼻腔溫度，每lh測定1次，連續(xù)測定4h。
[0037] 1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
[0038]實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)用均數(shù)土標(biāo)準(zhǔn)差(X土s)表示，應(yīng)用SPSS18.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行單因素方差 分析和t檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
[0039] 2、實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0040] 2.1對鼻充血模型家兔鼻腔溫度的影響
[0041] 與正常對照組比較，模型對照組家兔鼻腔溫度明顯升高(P<0.01);與模型對照組 比較，格列喹酮與化合物（I)組合物組鼻腔溫度明顯降低(p<0.01);與模型對照組比較，格 列喹酮組、化合物（I)組鼻腔溫度降低(P<〇.05)。結(jié)果見表1。
[0042] 表1對鼻充血模型家兔鼻腔溫度的影響
[0043]
[0044] 結(jié)果表明，格列喹酮、化合物（I)單獨(dú)作用時(shí)，對鼻充血具有治療作用;格列喹酮和 化合物(I)聯(lián)合作用時(shí)，對鼻充血的治療效果顯著提高，可開發(fā)成治療鼻充血的藥物。
[0045] 上述實(shí)施例的作用在于說明本發(fā)明的實(shí)質(zhì)性內(nèi)容，但并不以此限定本發(fā)明的保護(hù) 范圍。本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，可以對本發(fā)明的技術(shù)方案進(jìn)行修改或者等同替換， 而不脫離本發(fā)明技術(shù)方案的實(shí)質(zhì)和保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有下述結(jié)構(gòu)式的化合物α)，2. -種格列喹酮的藥物組合物，其特征在于:包括格列喹酮、如權(quán)利要求1所述的化合 物(I)和藥學(xué)上可以接受的載體，制備成需要的劑型。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的格列喹酮的藥物組合物，其特征在于:藥學(xué)上可以接受的載體 包括稀釋劑、賦形劑、填充劑、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、吸收促進(jìn)劑、表面活性劑、吸附載體 或潤滑劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的格列喹酮的藥物組合物，其特征在于:所述劑型包括片劑、膠 囊劑、口服液、口含劑、顆粒劑、沖劑、丸劑、散劑、膏劑、丹劑、混懸劑、粉劑、溶液劑、注射劑、 栓劑、噴霧劑、滴劑或貼劑。5. 權(quán)利要求1所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于，包含以下操作步驟：（a)將白 芍粉碎，用70~90%乙醇熱回流提取，合并提取液，濃縮至無醇味，依次用石油醚、乙酸乙酯 和水飽和的正丁醇萃取，分別得到石油醚萃取物、乙酸乙酯萃取物和正丁醇萃取物；（b)步 驟(a)中正丁醇取物用大孔樹脂除雜，先用20%乙醇洗脫12個(gè)柱體積，再用80%乙醇洗脫15 個(gè)柱體積，收集80%洗脫液，減壓濃縮得80%乙醇洗脫濃縮物；（c)步驟(b)中80%乙醇洗脫 濃縮物用正相硅膠分離，依次用體積比為80:1、40:1、20:1和10:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗 脫得到4個(gè)組分；（d)步驟(c)中組分3用正相硅膠進(jìn)一步分離，依次用體積比為25:1、20:1和 15:1的二氯甲烷-甲醇梯度洗脫得到3個(gè)組分；（e)步驟(d)中組分2用十八烷基硅烷鍵合的 反相硅膠分離，用體積百分濃度為65 %的甲醇水溶液等度洗脫，收集13~17個(gè)柱體積洗脫 液，洗脫液減壓濃縮得到化合物(I)。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:步驟(a)用80%乙醇熱回 流提取，合并提取液。7. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:所述大孔樹脂為D101型 大孔吸附樹脂。8. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物（I)的制備方法，其特征在于:步驟(a)中用二氯甲烷代 替乙酸乙酯進(jìn)行萃取，得到二氯甲烷萃取物。9. 權(quán)利要求1所述的化合物（I)在制備治療鼻充血的藥物中的應(yīng)用。10. 權(quán)利要求2~4任一所述的格列喹酮的藥物組合物在制備治療鼻充血的藥物中的應(yīng) 用。
【文檔編號】A61K31/58GK105949267SQ201610416818
【公開日】2016年9月21日
【申請日】2016年6月7日
【發(fā)明人】劉慎權(quán)
【申請人】劉慎權(quán)