氨基甲基哌啶類衍生物及其制備方法和藥物用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及具有通式（I)的氨基甲基哌啶衍生物或其鹽類及其制 備方法和所述化合物在制備治療阿片受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 據(jù)資料顯示，疼痛是多種疾病進(jìn)程中所出現(xiàn)的常見癥狀。研究顯示了阿片類鎮(zhèn)痛 藥物在疼痛治療中有著不可替代的作用；阿片類鎮(zhèn)痛藥可作用于體內(nèi)μ、s和K三種阿片 亞型受體，其中，強效型鎮(zhèn)痛藥，如嗎啡、芬太尼等多為μ受體激動劑，但存在嚴(yán)重的呼吸 抑制和成癮性副作用，使其臨床應(yīng)用受到很多限制。近年有研究發(fā)現(xiàn)，雖然s受體自身的 活化不能產(chǎn)生強效鎮(zhèn)痛的生理效應(yīng)，但它對μ受體介導(dǎo)的生理效應(yīng)存在著調(diào)節(jié)作用，可減 少呼吸抑制和成癮性等副作用的產(chǎn)生。因此，發(fā)展μ和s受體雙重作用配基已成為本領(lǐng) 域?qū)ふ倚滦蛷娦У投炬?zhèn)痛藥的一個重要研究方向。
[0003] 基于現(xiàn)有技術(shù)的現(xiàn)狀，本申請的發(fā)明人擬提供新的氨基甲基哌啶衍生物或其鹽類 及其在制備治療阿片受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的是提供新的氨基甲基哌啶衍生物或其鹽類及其制備方法。
[0005] 本發(fā)明提供了式I的氨基甲基哌啶衍生物，或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0006]
[0007] 其中，
[0008] &為!1 或 CH3
[0009] 私為H、C i 6烷基、環(huán)烷基、鏈烯基、芳基C i 6烷基、雜環(huán)基C i 6烷基或雜芳基C i 6烷 基；R3為H,鹵素及C i 6烷氧基。
[0010] 本發(fā)明所涉及的化合物其藥學(xué)上可接受的鹽類，可以是與無機酸或有機酸形成的 鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽或硫酸氫鹽、磷酸鹽或磷酸氫鹽、乙酸鹽、苯甲酸 鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、葡糖酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺 酸鹽或?qū)妆交撬猁}，優(yōu)選鹽酸鹽。
[0011] 本發(fā)明中，除非另有說明，在本說明書中和權(quán)利要求書中使用的以下術(shù)語具有以 下的指定含義：
[0012] 各種含烴部分的碳原子數(shù)含量由前綴表示，標(biāo)示出該部分中碳原子的最小數(shù)和最 大數(shù)，即前綴Cu表示整數(shù)"i"至整數(shù)"j"個碳原子的部分，包括端點。因此，例如，c16烷 基指1至6個碳原子的羰基，包括1個和6個碳原子。
[0013] "獨立"選擇的取代基指其中所述取代基可以是不同的取代基。因此，指定數(shù)目的 碳原子（例如C 17)應(yīng)獨立地指烷基或環(huán)烷基部分中的碳原子數(shù)或指其中烷基作為其前綴 詞根出現(xiàn)的較大取代基的烷基部分。
[0014] 術(shù)語"烷基"、表示具有1-8個碳原子或在此范圍內(nèi)任何數(shù)目的直鏈和支鏈的基 團(tuán)，但是對單獨基團(tuán)例如"丙基"則只包括直鏈基團(tuán)，支鏈異構(gòu)體例如"異丙基"將明確表示。 烷基可以任意被一個、兩個或三個選自下組的取代基所取代：鹵素、芳基、雜芳基。代表性的 例子包括但不限于：二氟甲基、2-氟乙基、3-氟丙基、4-氟丁基、3-氰基丁基，-CH = CH-芳 基等。
[0015] 術(shù)語"鹵素"是氟、氯、溴和碘；用多個鹵素取代的取代基以提供穩(wěn)定的化合物的方 式被取代。
[0016] 術(shù)語"鏈烯基"和"鏈炔基"指具有2-8個碳原子或在此范圍內(nèi)任何數(shù)目的直鏈和 支鏈的基團(tuán)，其中鏈烯基鏈在所述鏈上具有至少一個雙鍵和鏈炔基鏈在所述鏈上具有至少 一個三鍵。
[0017] 術(shù)語"環(huán)烷基"表示3-14個碳原子的飽和或部分飽和的、單環(huán)或多環(huán)烴環(huán)；這樣的 環(huán)包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基等。環(huán)烷基可任選被選自下組的一個、兩個或三個 取代基取代：鹵素、芳基或雜芳基?；蛘撸霏h(huán)烷基可稠合于苯環(huán)（苯并稠合的環(huán)烷基）5 或6元雜芳基環(huán)形成雜芳基環(huán)稠和的環(huán)烷基。
[0018] 術(shù)語"雜環(huán)基"指5-7元的其中1-2元為N的非芳族環(huán)或5-7元的其中0、1或2 元為氮和至多2元為氧或硫的非芳族環(huán)，其中任選地，所述環(huán)包含0-1個不飽和鍵，并且任 選地當(dāng)所述環(huán)具有6或7個成員時，它包含至多2個不飽和鍵；雜環(huán)基的實例包括但不限于 吡咯啉基（包括2H-吡咯、2-吡咯啉基或3-吡咯啉基）、吡咯烷基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、 2-吡唑啉基、吡唑烷基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基和哌嗪基。
[0019] 術(shù)語"芳基"指不飽和的6個碳原子的芳族單環(huán)或指不飽和的10-14個碳原子的 芳族多環(huán)；這樣芳基環(huán)的實例包括但不限于苯基、萘基、或蒽基。
[0020] 術(shù)語"雜芳基"指其中所述環(huán)由碳原子組成并具有至少一個雜原子成員的5或6元 的芳族環(huán)。合適的雜原子包括氮、硫或氧。雜芳基的實例包括但不限于呋喃基、噻吩基、批 咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、 吡啶基、噠嗪基、嘧啶基或吡嗪基；稠合的雜芳基包括吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、苯并 呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻 二唑基、苯并三唑基、喹嗪基、喹啉基、異喹啉基或喹唑啉基。
[0021] 術(shù)語"芳基烷基"指用芳基取代的烷基（例如芐基、苯乙基）。類似地，術(shù)語"芳烷 氧基"指用芳基取代的烷氧基（例如芐氧基）。
[0022] 本發(fā)明中，式I化合物可通過如下述的通用合成路線制備：
[0023] 通用合成路線I
[0024]
[0025] Reagent and conditions: (a) (Boc) 20, NaOH，THF，H20 ; (b)
[0026] N-methyl-N-methylenemethanaminium, MeCNrt ； (c) 3-Bromoanisole, Mg, THF,
[0027] reflux ; (d) Ethyl ethtate，HC1，rt (e) DMF K2C0380°C (f) BBr3, DCM，-40°C。
[0028] 其中，包括：
[0029] 步驟（1):
[0030]
[0031] 制備N-Boc-4-哌啶酮2
[0032] 于反應(yīng)瓶中加入4-哌啶酮鹽酸鹽，溶于水和THF中，加入氫氧化鈉，室溫攪拌過 夜，反應(yīng)完全后，加入乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，濃縮干后得白色粘稠固體（產(chǎn)率 91% )；
[0033] 步驟（2):
[0034]
[0035] 制備2-((甲基（苯甲基）氨基）甲基）-N-Boc-4-哌啶酮3
[0036] 在裝有磁力攪拌子的單口燒瓶中加入l-Boc-4-哌啶酮和乙腈，冰浴下攪拌至反 應(yīng)體系溫度低于〇°C，向體系中加入N，N-二甲基氯烯亞胺，低溫攪拌過夜，反應(yīng)結(jié)束后直接 將反應(yīng)中的溶劑旋干得到油狀物，通過乙酸乙酯一水體系萃取油狀物，乙酸乙酯層用水洗3 次，飽和食鹽水洗1次，無水硫酸鈉干燥，旋干得棕黃色油狀物；
[0037] 步驟（3):
[0038]
[0039] 于干燥的帶回流冷凝管以及恒壓滴液漏斗的三口瓶中，加入鎂屑，單質(zhì)碘，氬氣 置換后用注射器加入干燥THF，向恒壓滴液漏斗中加入干燥THF和間溴苯甲醚，向反應(yīng)中滴 加幾滴間溴苯甲醚THF溶液后，加熱至回流，待反應(yīng)液褪色后，繼續(xù)滴加溴苯甲醚THF溶液， 滴加完全后，繼續(xù)反應(yīng)1小時后，鎂屑溶解完全，反應(yīng)液呈灰黑色；將反應(yīng)液冷卻至40°C, 慢滴加化合物3溶于無水THF的溶液，滴加完后繼續(xù)反應(yīng)3小時，反應(yīng)結(jié)束，冰浴冷卻條件 下，用飽和氯化銨水溶液淬滅反應(yīng)，再加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，飽和食鹽 水洗后用無水硫酸鈉干燥，柱層析（二氯甲烷：甲醇=20:1)，得黃色油狀物，將此化合物溶 于無水乙醚，滴加 HC1乙醚溶液制成鹽酸鹽，最后在甲醇中重結(jié)晶得鹽酸鹽1H NMR(400MHz， DMSO-d6) δ 7. 29 (t, J = 8. 1Hz, 1H), 7. 14 - 7. 04 (m, 2H), 6. 83 (dd, J = 8. 1, 2. 2Hz, 1H), 5. 54 (s, 1H), 4. 27 (d, J = 12. 6Hz, 1H), 3. 86 (d, J = 10. 7Hz, 1H), 3. 77 (s, 3H), 3. 27-2. 7 9 (m, 3H), 2. 59 (s, 3H), 2. 49 - 2. 27 (m, 5H) ,1.91 (td, J = 13. 4, 4. 8Hz, 1H), 1. 59 (d, J = 13. 9Hz, 1H), 1. 45 (s, 9H). ESI-MS m/z365. 3 [M+H]+
[0040] 步驟（4):
[0041]
[0042] 制備1- (3-甲氧基苯基）-2-((二甲基氨基）甲基）-4-哌啶酮5
[0043] 于茄形瓶中加入原料，溶于乙酸乙酯，室溫條件下攪拌過夜，反應(yīng)完全后分別用水 泵和油泵減壓蒸餾，得到黃色油狀物，此化合物極性大，硅膠上有嚴(yán)重吸附，因而直接投下 一步反應(yīng)；
[0044] 步驟（5):
[0045]
[0046] 于茄型瓶中將化合物27用油泵真空干燥除去溶劑后，加入DMF，碳酸鉀，加熱，反 應(yīng)過夜，加入水，用乙酸乙酯萃取三次，合并有機相，飽和食鹽水洗后用無水硫酸鈉干燥，柱 層析（二氯甲烷：甲醇=20:1)，得油狀物，將此化合物溶于無水乙醚，滴加 HC1乙醚溶液制 成鹽酸鹽；
[0047] 步驟（6):
[0048]
[0049] 于干燥的三口瓶，在氬氣保護(hù)下將化合物1曲馬多溶于無水DCM后，用注射器加入 反應(yīng)瓶中，用干冰-乙酸乙酯體系冷卻至_40°C，加入4N的三溴化硼DCM溶液，溫度上升到 〇°C，反應(yīng)一小時，反應(yīng)結(jié)束，再次降溫至-40°c，慢滴加水，淬滅反應(yīng)，用二氯甲烷萃取三次， 合并有機相，飽和食鹽水洗后用無水硫酸鈉干燥，柱層析（二氯甲烷：甲醇=20:1)，得油狀 物，將此化合物溶于無水乙醚，滴加 HC1乙醚溶液制成鹽酸鹽。
[0050] 本發(fā)明的進(jìn)一步目的是提供所述的氨基甲基哌啶衍生物或其鹽類在制備治療阿 片受體介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
[0051] 本發(fā)明經(jīng)實驗證實，該類化合物在體外實驗中顯示出對μ和δ阿片受體親和活 性和激動或拮抗功能活性，動物體內(nèi)實驗顯示出中等強度的鎮(zhèn)痛活性，本發(fā)明所涉及的式I 化合物可制備治療阿片受體介導(dǎo)的疾病的藥物。
[0052] 本發(fā)明所述得化合物可用于制備治療其可通過調(diào)節(jié)阿片受體改善或治療的疾病 中的藥物；其中所述疾病可選自但不限于疼痛、胃腸道疾病（如腸易激綜合征）和抑郁癥以 及瘙癢、成癮等；例如，疼痛可選自但不限于中樞介導(dǎo)的疼痛、外周介導(dǎo)的疼痛、與結(jié)構(gòu)或軟 組織損傷有關(guān)的疼痛（如手術(shù)期間的疼痛）、與炎癥有關(guān)的疼痛、與進(jìn)彳丁性疾病有關(guān)的疼痛 (如癌性疼痛）、神經(jīng)性疼痛、急性疼痛和慢性疼痛。
[0053] 上述化合物制備的藥物可用于治療有需要的患者中治療或改善與阿片受體有關(guān) 的疾病，這種方法可以通過對需要對象給予有效治療量的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽、溶劑化物或其水合物來實現(xiàn)。
[0054] 例如，式I所示的化合物可以通過口服、腸外、經(jīng)皮、局部、經(jīng)直腸或鼻內(nèi)給藥。