一種n-取代哌啶胺-4-嘧啶類衍生物及其制備方法與應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種如通式I所示的N?取代哌啶胺?4?嘧啶類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，其制備方法以及含有一個(gè)或多個(gè)此類化合物的組合物在預(yù)防和治療人免疫缺陷病毒(HIV)感染藥物中的應(yīng)用。
【專利說(shuō)明】
一種N-取代哌啶胺-4-嘧啶類衍生物及其制備方法與應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種衍生物及其制備方法與應(yīng)用，具體涉及N-取代哌啶胺-4-嘧啶類 衍生物及其制備方法與應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 獲得性免疫缺陷綜合征(艾滋病，AIDS)是由人類免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的 危害人類生命健康的重大傳染性疾病?，F(xiàn)有抗艾滋病藥物及高效抗逆轉(zhuǎn)錄病毒療法 (HAART)的應(yīng)用雖然可以顯著延緩病情，但存在易產(chǎn)生耐藥性、服藥量大、毒副反應(yīng)嚴(yán)重以 及治療費(fèi)用昂貴等諸多問(wèn)題，因此研發(fā)新型抗艾滋病藥物仍刻不容緩。底物非競(jìng)爭(zhēng)性非核 苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors，NNRTIs)具 有高效、低毒的優(yōu)點(diǎn)，目前已成為HAART的重要組成部分。已經(jīng)有5個(gè)該類藥先后上市，即奈 韋拉平（nevirapine )、地拉韋啶（de lav irdine)、依法韋侖（efavirine)、依曲韋林 (etravirine，TMC125)和利匹韋林(rilpivirine，TMC278)。但是隨著該類藥物的臨床的普 遍應(yīng)用，耐藥病毒株也迅速產(chǎn)生并蔓延，大大降低了其臨床效價(jià)。因此，尋找結(jié)構(gòu)新穎并能 克服現(xiàn)有藥物問(wèn)題的抗艾滋病新藥是目前抗艾滋病藥物研究領(lǐng)域的重要課題。
[0003] 04?￥類化合物(0丨3巧]^1'：[1111(1;[116 8，二芳基啼啶）是一類新型、高效抗耐藥的HI V-1NNRTI。其中依曲韋林(TMC125,2008年上市)和利匹韋林(TMC278,2011年上市)作為新一代 NNRTIs已在臨床得到廣泛的應(yīng)用。它們對(duì)野生型和多種耐藥病毒株（如K103N、Y181C、 K103N/Y181C等)均具有相當(dāng)強(qiáng)的抑制活性。但是，該類化合物水溶性極差、口服生物利用度 低、過(guò)敏等副作用使其臨床應(yīng)用受到極大限制。因此，通過(guò)廣泛的結(jié)構(gòu)修飾以改善該類抑制 劑的生物利用度對(duì)發(fā)現(xiàn)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新型抗HIV藥物具有重要意義。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明提供了一種N-取代哌啶胺-4-嘧啶類衍生物或其藥 學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥;本發(fā)明還提供上述化合物的制備方法以及活性篩選結(jié)果和應(yīng) 用。
[0006] 本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0007] -、N-取代哌啶胺-4-嘧啶類衍生物
[0008]本發(fā)明的N-取代哌啶胺-4-嘧啶類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或前藥，具有 如下通式I所示的結(jié)構(gòu)：
[0010] 其中，
[0011] R為CH3、CN、鹵素或E-氰基丙烯基；
[0012] X為-NH-、-〇-或-S-;
[0013] n等于〇或 1;
[0014] Ar為苯基或吡啶基;所述的苯基可被鄰間對(duì)單取代或多取代，取代基選自鹵素、 N〇2、CN、NH 2、NHCH3、OH、C00H、CH20H、CONH2、COOCH3、COOCH2CH3、0CH 3、OCH2CH3、SO2NH2、SO2CH3、C =CCH2CH2OH或 C=C-CH=CH-CH2-OH。
[0015] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，通式I化合物為下列結(jié)構(gòu)的化合物之一：
[0017]
[0018] 二、N-取代哌啶胺-4-嘧啶類衍生物的制備方法
[0019] 本發(fā)明以5-硝基_2,4_二氯嘧啶（1)為起始原料，與1-叔丁氧羰基(Boc)-4-胺基哌 啶在三乙胺的堿性條件下縮合得到中間體化合物2;與不同取代的苯酚，苯硫酚或苯胺經(jīng)過(guò) 親核取代反應(yīng)得中間體化合物3，用三氟乙酸脫去Boc保護(hù)基得到中間體化合物4，再與取代 的苯基或芐基反應(yīng)得到中間體化合物5，將化合物5的硝基還原成氨基或與含炔取代基相連 后再還原得到終產(chǎn)物I;
[0020] 合成路線如下：
[0022]試劑和條件：（i) 1 -Boc-4-氨基哌啶，三乙胺，四氫呋喃，0 °C ; (i i)不同取代的苯 酚，苯硫酚或苯胺，碳酸鉀，N，N-二甲基甲酰胺，60°C;(iii)三氟乙酸，二氯甲烷；（iv)取代 的鹵芐或芳鹵；（v)鈀碳，氫氣，乙醇；（vi)雙三苯基磷二氯化鈀，碘化亞銅，三乙胺，2-戊烯- 4-炔-1-醇，二氯化錫二水合物。
[0023] 其中R、n、X和Ar的定義同上通式I所述。
[0024] 根據(jù)本發(fā)明優(yōu)選的，一種N-取代哌啶胺-4-嘧啶類衍生物的制備方法，包括如下步 驟：
[0025] 以5-硝基_2,4_二氯嘧啶（T)為起始原料，與1-叔丁氧羰基(Boc)-4-胺基哌啶在 三乙胺的堿性條件下縮合得到中間體化合物2'；與不同三甲基苯酚或3,5_二甲基-4-羥基 苯腈經(jīng)過(guò)親核取代反應(yīng)得中間體化合物3 '，用三氟乙酸脫去Boc保護(hù)基得到中間體化合物 4'，再與取代的苯基或芐基反應(yīng)得到中間體化合物5'，將化合物5'的硝基還原成氨基或與 含炔取代基相連后再還原得到終產(chǎn)物I;
[0026] 合成路線如下：
[0028] 試劑和條件：（i) l-Boc-4-氨基哌啶，三乙胺，四氫呋喃，0°C ; (ii)2，4，6-三甲基苯 酚或4-羥基-3,5-二甲基苯甲腈，碳酸鉀，N，N-二甲基甲酰胺，60°C;(iii)三氟乙酸，二氯甲 烷；（iv)取代的鹵芐；（v)鈀碳，氫氣，乙醇；（vi)雙三苯基磷二氯化鈀，碘化亞銅，三乙胺，2-戊稀-4_塊-1-醇，二氯化錫二水合物。
[0029]其中，R為CH3或CN;Ar為苯基或吡啶基;所述的苯基對(duì)位被單取代，取代基為C0NH2、 COOCH3、SO2CH3、C=C-CH=CH-CH2-OH 〇 [0030]具體的制備方法詳見(jiàn)實(shí)施例1~8。
[0031]三、N-取代哌啶胺-4-嘧啶類衍生物類化合物的應(yīng)用
[0032]本發(fā)明通式I的N-取代哌啶胺-4-嘧啶類衍生物類化合物在抑制HIV復(fù)制的MT-4細(xì) 胞試驗(yàn)中顯示出顯著的抗病毒活性和較高的選擇性。因此，本發(fā)明還提供：
[0033]通式I的N-取代哌啶胺-4-嘧啶類衍生物在制備抗HIV的藥物中的應(yīng)用。
[0034] 一種抗HIV藥物組合物，包含本發(fā)明所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及一種 或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。
[0035]本發(fā)明化合物既可以其本身也可以其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑化物的形式使用。 通式I化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括與藥學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸或有機(jī)酸或者無(wú)機(jī)堿或有 機(jī)堿形成的常規(guī)鹽。合適的酸加成鹽的例子包括與鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸、高氯酸、 富馬酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、甲酸、乳酸、馬來(lái)酸、酒石酸、檸檬酸、撲酸、丙二酸、 羥基馬來(lái)酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、富馬酸、甲苯磺酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、苯磺 酸、羥基苯甲酸、氫碘酸、蘋(píng)果酸、鞣酸等形成的鹽。合適的堿加成鹽的例子包括與鈉、鋰、 鉀、鎂、鋁、鈣、鋅、N，N'_二芐基乙二胺、氯代普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡糖 按和普魯卡因等形成的鹽。本文中涉及到本發(fā)明化合物時(shí)，包括通式I化合物及其藥學(xué)上可 接受的鹽或溶劑化物。
[0036] 根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明式I化合物可與常規(guī)藥物載體或賦形劑組成藥物組合物。該藥 物組合物可通過(guò)口服或非腸道途徑給藥。本發(fā)明的藥物組合物可按本領(lǐng)域常規(guī)方法制備成 各種劑型，包括但不限于片劑、膠囊、溶液、懸浮液、顆粒劑或注射劑等，經(jīng)口服或非腸道途 徑給藥。
[0037] 本發(fā)明在對(duì)二芳基嘧啶類化合物構(gòu)效關(guān)系和分子模擬深入研究的基礎(chǔ)上，按照生 物電子等排藥物設(shè)計(jì)原理，將TMC125中嘧啶環(huán)1位N用C代替并引入氨基以保持與HIV-1逆轉(zhuǎn) 錄酶(RT)的氫鍵作用。在新構(gòu)建的分子左翼引入高活性取代基的同時(shí)，應(yīng)用優(yōu)勢(shì)藥效團(tuán)片 段的組合，通過(guò)在分子的右翼引入N-取代芐基哌啶結(jié)構(gòu)以增加與周圍氨基酸的潛在氫鍵作 用，進(jìn)而提高與靶標(biāo)的親和力及抗病毒活性?；钚越Y(jié)果表明，所有化合物均具有了突出的抗 野生型HIV-1活性，且大部分化合物對(duì)多種HIV-1突變株（L100I、K103N、Y181C、Y188L、 E138K)保持了納摩爾的抑制活性，顯著優(yōu)于上市藥物NVP和DLV，并與EFV處于同一水平，特 別是針對(duì)個(gè)別嚴(yán)重的單突變病毒如K103N和Y181C。此外，本發(fā)明提供的N-取代哌啶胺-4-嘧 啶類衍生物對(duì)細(xì)胞的毒性較上市藥物大大降低，特別是相對(duì)ETV，所涉及化合物的CC 5Q值提 高了5.2-53.3倍。且化合物1-1、1-3、1-6的選擇指數(shù)不論是對(duì)野生型還是多種單或雙突變 型病毒株都遠(yuǎn)好于所有陽(yáng)性對(duì)照藥物。因此，本發(fā)明提供的N-取代哌啶胺-4-嘧啶類衍生物 具有顯著的進(jìn)步性，具有較大的開(kāi)發(fā)價(jià)值，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行新的結(jié)構(gòu)修飾及深入研究有助 于開(kāi)發(fā)出新的抗HIV藥物。
【具體實(shí)施方式】
[0038] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說(shuō)明，但不限于此。
[0039] 實(shí)施例甲砜基)芐基）哌啶-4-胺基)-5_氨基嘧啶-2-基氧基)-3， 5-二甲基苯甲腈(1-1)的制備
[0040] 2,4-二氯-5-硝基嘧啶（1'）（0.5(^，2.58111111〇1)稱于圓底燒瓶中，151^干燥的四氫 呋喃溶解，冰浴攪拌下向其中滴加Boc-4-氨基哌啶（0.52g，2.58mmol)和三乙胺（0.287g， 2.838mmol，0.39mL)的四氫呋喃混合溶液（15mL)。滴畢，轉(zhuǎn)為室溫繼續(xù)反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)完 全后，過(guò)濾除掉生成的有機(jī)鹽，濾液濃縮并柱層析純化（乙酸乙酯:石油醚=1:4)，得黃色固 體2' ?產(chǎn)率:65.6%.mp:130-131°C.
[0041] 上步制得中間體2'（0? 10g，0.28mmol) ,4-氰基-2,6-二甲基苯酚（0.045g, 0.308mmo 1)，碳酸鉀(0.0425g, 0.308mmo 1)共置于圓底燒瓶中，加入N, N-二甲基甲酰胺5mL， 室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)停止后減壓蒸除大部分溶劑，向其中加水50mL，乙酸乙酯萃取（3 X 10mL)，有機(jī)相合并飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾濃縮并快速柱層析純化（乙酸乙 酯:石油醚= 1:8)，得黃色固體3'。產(chǎn)率:60.7%.mp:129-130°C.
[0042] 中間體3'（2. Og，4.2mmo 1)置于圓底燒瓶中，2mL干燥的二氯甲烷將其溶解，室溫下 緩慢滴加三氟乙酸2mL，滴畢反應(yīng)液繼續(xù)室溫反應(yīng)6小時(shí)。減壓蒸除大部分溶劑和三氟乙酸， 50mL二氯甲烷復(fù)溶，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌(3 X 30mL)，有機(jī)相無(wú)水硫酸鎂干燥，加壓過(guò)濾 濃縮，得油狀中間體4' ?產(chǎn)率85 ? 0% ? ESI-MS:m/z 369 ? 3(M+l)，Ci8H2qN6〇3[368 ? 16] ?
[0043] 中間體4'（0.4g, 1.09mmol)和碳酸鉀(0.226g, 1.57mmol)共置于圓底燒瓶中，加入 N，N-二甲基甲酰胺1 OmL，室溫?cái)嚢柘录尤?-甲基磺?；S溴(0.299g，1.20mmol)，反應(yīng)6小 時(shí)后蒸除大部分溶劑，加入水50mL，二氯甲烷萃取(3X10mL)。有機(jī)相合并，飽和食鹽水洗滌 后無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾濃縮，柱層析純化（乙酸乙酯:石油醚= 1:1)。所得黃色固體乙酸乙 酯/異丙醚重結(jié)晶得5'。產(chǎn)率46.5% .mp:153-154°C，ESI-MS:m/z 537.5(M+1)，559.5(M+ 23).C26H28N6〇5S[536.18].
[0044]中間體5'（0.10258)，20%的鈀碳(0.0218，質(zhì)量分?jǐn)?shù)的20%)共置于圓底燒瓶中， 加入甲醇10mL，抽真空氫氣置換3次，保持反應(yīng)體系氫氣過(guò)量，室溫下攪拌24小時(shí)。反應(yīng)停止 后，硅藻土過(guò)濾掉鈀碳，濾液濃縮。乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得終產(chǎn)物1-1.產(chǎn)率76.5% .mp: 153-154〇0.^ NMR(400MHz,DMS0-d6,ppm)8：7.90(d,2H,J = 8.00Hz,PhH),7.58-7.56(m,4H, benzonitrile-H,PhH),7.25(s,lH,pyrimidine-H),6.48(d,lH,J=8.00Hz,NH),4.45(s, 2H,NH2),3.57(s,2H,benzyl-H),3.21(s,3H,CH3),2.78(d,2H,J=12.00Hz,piperidine-H), '2.04(s ,6H,2XCH3) , 1.96-1.94(m, 3H,piperidine-H) , 1.80 (d , 2H, J = 12.00Hz , piperidine-H)，1.47(dd，2H，Ji = 12.00Hz，j2 = 8.00Hz，piperidine-H) .13C NMR(100MHz, DMS0_d6，ppm)5:156?61(C2-pyrimidine)，155.27(Ci_benzonitrile)，154.31,139.91， 136.89,133.26(2 X C,benzonitrile),132.52(2 X C,benzonitrile),129.84(2 XC,Ph), 127.42(2 XC,Ph) ,124.00,119.38,107.45,65.38,61.82,52.57,48.35,44.07(2 XC, piperidine),31.17(2XC,piperidine),16.30(2XC,CH3).ESI-MS:m/z 507.5(M+1) .C26H3〇N6〇3S[506.21].
[0045] 實(shí)施例2:甲基4-((4-(5-氨基-2-(4-氰基-2,6-二甲基苯酚)嘧啶-4-基胺)哌啶-1-基）甲基)苯甲酸（1-2)的制備
[0046] 1-2的制備方法同1-1，所不同的是使用甲基4-(溴甲基)苯甲酸（1.20mm〇l)代替4- 甲基磺?；S溴。產(chǎn)率70 ? 2% ? mp: 196-197°C ? NMR(400MHz，DMS〇-d6，ppm)S: 7 ? 95(d，2H，J = 8.00Hz,PhH) ,7.58(s,2H,benzonitrile-H) ,7.47(d,2H,J = 8.00Hz,PhH) ,7.26(s,lH, pyrimidine-H),6.48(d,lH ,J = 8.00Hz,NH),4.45(s,2H,NH2),3.85(s,3H,CH3),3.53(s,2H, benzyl-H) ,2.77(d,2H,J=12.00Hz,piperidine-H) ,2.04(s,6H,2XCH3) ,1.99(s,1H, piperidine-H) , 1.94(t,2H,J=12.00Hz,piperidine-H) , 1.79(d,2H,J = 8.00Hz, piperidine-H),1.46(dd,2H ,Ji = 12.00Hz j2 = 8.00Hz,piperidine-H) ,13C NMR(100MHz, DMS0_d6，卯m) 5 :166.63(C = 0)，156.61 (C2-pyrimidine)，155 ? 27 (Ci-benzonitri le)， 154.31,144.93,136.89,133.26 (2XC, benzonitri le) ,132.52(2XC, benzonitri le), 129.35(2 XC,Ph), 129.60(2 XC,Ph), 128.76,123.99,119.36,107.46,62.12,52.57,52.49 (2XC,piperidine) ,48.41,31.17( 2 X C, piperidine), 16.30 (2 X C, CH3). ESI-MS :m/z 487.6(M+1),509.5(M+23).C27H3〇N6〇3[486.24].
[0047] 實(shí)施例3:4-((4-(5-氨基一2-(4-氰基-2,6-二甲基苯酚)嘧啶-基胺）哌啶-1-基） 甲基)苯甲酸(1-3)的制備
[0048] 1-3的制備方法同1-1，所不同的是使用甲基4_(溴甲基)苯甲酰胺（1.20mmol)代替 4-甲基磺?；S溴。產(chǎn)率69 ? 8 % ? mp: 150-151°C ? NMR(400MHz，DMS〇-d6，ppm)S : 7 ? 94(s， lH，NH2)，7.85(d，2H，J = 8.00Hz，PhH)，7.58(s，2H，PhH)，7.38(d，2H，J = 8.00Hz，PhH)，7.37 (s，lH，NH2)，7.25(s，lH，pyrimidine-H)，6.51(d，lH，J=8.00Hz，NH)，4.47(s，2H，NH2)，3.49 (s,3H,benzyl-H,piperidine-H),2.77(s,2H,piperidine-H),2.04(s,6H,2 XCH3) ,1.90 (s,2H,piperidine-H),1.79(d,2H,J=8.00Hz,piperidine-H),1.44(s,2H,piperidine-H) ? 13C 匪R( 100MHz，DMS〇-d6，ppm)S : 168 ? 26(C = 0)，156 ? 60，155 ? 27，154 ? 30，136 ? 85， 133.48(2XC),133.27(2XC),132.53(2XC),128.95,127.92(2XC),124.02,123.95, 119.37,107.46,62.31,52.55(2 XC) ,48.43,31.72(2 XC) ,16.31(2 XC) ,ESI-MS:m/z 472 ? 5 (M+l), 494 ? 5 (M+23) ? C26H29N7O2 [ 471 ? 24 ]?
[0049] 實(shí)施例4:N4-(l-(4-(甲砜基)芐基）哌啶-4-基)-2-(2,4,6-三甲苯氧基）嘧啶-4， 二胺(1>4)的制備
[0050] 1-4的制備方法同1-1，所不同的是使用2,4,6_二甲基苯酚(0.308mmol)代替4-氰 基-2,6-二甲基苯酚。產(chǎn)率:40.0%.11^ :148-149°(：.111匪1?(4001抱，0150-(16，口口111)5:7.90((1， 2H,J=8.00Hz,PhH),7.59(s,2H,PhH),7.23(s,lH,pyrimidine-H),6.82(s,2H,PhH),6.34 (d,lH,NH),4.35(s,2H,NH 2) ,3.57(s,2H,benzyl-H),3.21(s,3H,CH3),2.77(d,2H,J = 8.00Hz,piperidine-H),2.21(s,3H,CH3) ,1.99(s,lH,piperidine-H),1.95(s,8H, piperidine-H,2XCH3),1.83(d,2H ,J = 8.00Hz,piperidine-H),1.47(dd,2H ,Ji = 20.00Hz, J2 = 12.00Hz,piperidine-H). 13C NMR(100MHz,DMS〇-d6 ,ppm)8：157.46(C2-pyrimidine), 154.43(Ci-benzonitrile),149.02,145.55,139.89,137.33,133.31 (2 X C, benzonitrile) ,130.46(2 XC,benzonitrile) ,129.81(2 XC,Ph) ,129.03(2 XC,Ph), 127.41,123.34,61.85,52.62(2XC,piperidine),48.16,44.08(2XC,piperidine), 31.80,20.80,16.30(2 XC,CH3) .ESI-MS:m/z 496.5 (M+l) , 498.5 (M+3). C26H33N5O3S [495.23],
[0051] 實(shí)施例5:甲基4-((4-(5-氨基一2-(2,4,6-三甲苯氧基）嘧啶-4-基胺）哌啶-1基） 甲基)苯甲酸(1-5)的制備
[0052] 1-5的制備方法同1-2,所不同的是使用2,4,6_二甲基苯酚(0.308mmol)代替4-氰 基-2，6-二甲基苯酚。產(chǎn)率：67 ? 1 % ? mp: 223-224°C，NMR(400MHz，DMS〇-d6，ppm)S: 7 ? 94(d， 2H ,J = 8.00Hz,PhH),7.46(d,2H ,J = 8.00Hz,PhH),7.24(s,lH,pyrimidine-H),6.82(s,2H, PhH)，6.34(d，lH，J = 8.00Hz，NH)，4.34(s，2H，NH2)，3.85(s，3H，CH3)，3.58(s，2H，benzyl-H),3.53(s,lH,piperidine-H),2.76(d,2H,J=12.00Hz,piperidine-H),2.12(s,3H,CH 3), 1.95(s,8H,piperidine-H, 2 XCH3),1.83(d,2H,J = 8.00Hz,piperidine-H), 1.46(dd,2H,Ji =12 ? 00Hz，J2 = 8 ? 00Hz，piperidine-H) ? 13C NMR( 100MHz，DMS〇-d6，ppm)S : 166 ? 63(C = 0), 157.47(C2-pyrimidine),154.43(Ci-benzonitrile),149.04,144.99,137.35,133.29, 130.46 (2 XC) ,129.59(2 XC) ,129.32(2 XC) ,129.02(2 XC) ,128.75,123.33,65.37, 62.13,52.61,52.49,48.22,31.83(2 XC,piperidine), 20.78,16.60(2 XC,CH3) .ESI-MS: m/z 476.4(M+l). C27H33N5O3[475.26],
[0053] 實(shí)施例6:甲基4-((4-(5-氨基一2-(2,4,6-三甲苯氧基）嘧啶-4-基胺）哌啶-1基） 甲基)苯甲酰胺(1-6)的制備
[0054] 1-6的制備方法同1-3,所不同的是使用2,4,6_二甲基苯酚(0.308mmol)代替4-氰 基-2，6-二甲基苯酚。產(chǎn)率：70 ? 1 % ? mp: 170-171°C ? 4 NMR(400MHz，DMS〇-d6，ppm)S: 7 ? 94(s， 1H，NH2)，7.85(d，2H，J = 8.00Hz，PhH)，7.38(d，2H，J = 8.00Hz，PhH)，7.32(s，lH，NH2)，7.23 (s,lH,pyrimidine-H),6.82(s,2H,PhH),6.37(d,lH,J = 8.00Hz,NH),4.36(s,2H,NH2), 3.58-3.50(b,3H,benzyl-H,piperidine-H),2.76(s,2H,piperidine-H),2.21(s,3H,CH3), 1.95(s,8H,2XCH 3,piperidine-H) ,1.82(d,2H,J = 8.00Hz,piperidine-H),1.44(d,2H,J = 12.00Hz，piperidine-H).13CMffi(100MHz，DMS0-d6，ppm)S :168.25(C = 0)，157.45(C2-pyrimidine) ,154.42,149.04,137.30,133.51,133.30,130.46(2 XC) ,129.02(2 XC), 128.93(2 XC), 127.91 (2 XC) ,123.36,62.14(CH2) ,52.57(2 XC, piperidine) ,48.23(CH, piperidine),31.17(2XC,piperidine),20.80(CH3), 16.76(2XC,CH3).ESI-MS:m/z 461.5 (M+l).C26H32N6〇2[460.26L
[0055] 實(shí)施例7:2-(2,4,6-三甲苯氧基)-N4-(l-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基）嘧啶-4,5-二胺(1-7)的制備
[0056] 1-7的制備方法同1-4，所不同的是使用3-(溴甲基)P比啶鹽酸鹽（1.20mmo 1)代替4- 甲基磺酰基芐溴。產(chǎn)率：70.1% .mpdSg-ieCTCH NMR(400MHz，DMS0-d6，ppm)S:8.52(d，2H， J = 4 ? 00Hz，pyridine_H)，7.32(d，2H，J = 4.00Hz，pyridine_H)，7 ? 24(s，1H，pyrimidine-H)，6.82(s，2H，Ph-H),6.35(d，lH，J=8.00Hz，NH),4.45(s，2H，NH 2)，3.60(s，lH， piperidine-H),3.49(s,2H,benzyl-H),2.76(d,2H,J=12.00Hz,piperidine-H),2.51(s, 3H,CH3),1.98-1.95(b,8H,2XCH3)piperidine-H),1.83(d,2H,J = 12.00Hz,piperidine-H), 1.48 (dd, 2H ,Ji = 24.00Hz ,J2 = 12.00Hz, piper idine-H). 13C NMR( 100MHz , DMSO-de, ppm) 8：157.46(C2-pyrimidine),154.43,149.99(2XC),149.03,148.21,137.34,133.30, 130.46(2 X C)，129.03(3 X C) ,124.12(2 XC), 123 ? 34,61.26,52.63(2 XC，piperidine-C), 48.16,31,80(piperidine-C),20.79(CH3),16.30(2XC,CH 3) .ESI-MS:m/z 419.5(M+1) .C24H3〇N6〇[418.25].
[0057] 實(shí)施例8:(E)-4-(4-(l-(4-(5-羥苯基-3-戊烯基-1-炔基)芐基)哌啶-4-基胺)-5-氨基嘧啶-2-基氧基)-3,5_二甲基苯甲腈(1-8)的制備
[0058]中間體5'的制備方法如上所述，所不同的是使用3_(溴甲基）碘苯。中間體5' (0.18,0.171111111〇1)，雙（三苯基膦）二氯化鈀（0.00728,0.0102111111〇1)，碘化亞銅（0.0039 8， 0.020mmol)，共稱于圓底燒瓶中，加入乙腈10mL后依次加入2-戊烯-4-炔-1-醇（0.0168g， 0.205_〇1，17.6此)和三乙胺（24此，0.171111111〇1)，氮?dú)庵脫Q三次，65°(：反應(yīng)10小時(shí)。反應(yīng)結(jié) 束后，冷卻至室溫，減壓蒸除溶劑，乙酸乙酯萃取(3X10mL)，有機(jī)相合并無(wú)水硫酸鎂干燥， 過(guò)濾濃縮。得到的粗品置于圓底燒瓶中，加入四氫呋喃3mL和乙醇6mL，攪拌下加入二氯化錫 二水化物，氮?dú)庵脫Q三次，70°C反應(yīng)6小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，甲醇復(fù)溶后加入碳 酸氫鈉，過(guò)濾，濾液柱層析純化，乙酸乙酯/石油醚重結(jié)晶得終產(chǎn)物1-8 .產(chǎn)率:23.1 % .mp: 152-154°C . XH NMR(400MHz,DMSO-de,ppm)8 ： 11.20(s,1H,NH),8.35-8.24(br,lH,0H),7.69-7.63(m,4H,J=4.00Hz,benzyl-H),7.56(s,lH,pyrimidine-H),7.52-7.48(m,2H,Ph-H), 6.40(d,lH ,J = 16.00Hz,-CH=CH-), 5.98(d,lH,J = 16.00Hz,-CH=CH-), 4.31 (d,2H,J = 16.00Hz,NH2),4.08(s,2H,CH2-0),3.59(s,2H,CH2-N),3.27(s,2H,piperidine-H),3.07(s, lH,piperidine-H),2.76(s,2H,piperidine-H),2.09(s,6H,2XCH 3),1.95-1.80(m,2H, piperidine-H).13CMlR(100MHz，DMS0-d6，ppm)S :160.48(C2-pyrimidine)，155.89， 153.66,146.29,133.04(2XC),133.00(2XC),132.92,132.36(2XC),132.06(2XC), 131.84,130.28,124.28,119.04,108.69,107.89,89.88,88.98,61.32(CH 2),58.50(CH2), 50.32(piperidine-C),47.61(piperidine-C),46.92(piperidine-C),27.90(2XC, piperidine-C) ,16.13(2XC，CH3) .ESI-MS:m/z 509.4(M+1) .C3()H32N6〇2[508.26] ?
[0059]實(shí)施例9:抗HIV活性實(shí)驗(yàn)(MT-4細(xì)胞模型）
[0060]具體實(shí)驗(yàn)方法參見(jiàn)① Pauwels R，et al.J.Virol.Methods.1988,20,309?② Pannecouque C,et al.Nat Protocols 2008,3,427.
[0061 ] 術(shù)語(yǔ)解釋：
[0062] MT-4細(xì)胞:人急性淋巴母細(xì)胞白血病細(xì)胞；
[0063] MTT分析法:MTT即為3- (4，5-二甲基噻唑-2) -2，5-二苯基四氮唑溴鹽，商品名：噻 唑藍(lán)。
[0064] DMS0:二甲基亞砜。
[0065] Nevirapine:抗艾滋病上市藥物奈韋拉平。
[0066] Efavirenz :抗艾滋病上市藥物依法韋侖。
[0067] Delavirdine:抗艾滋病上市藥物地拉韋啶。
[0068] Etravirine:抗艾滋病上市藥物依曲偉林。
[0069] 測(cè)試原理
[0070] 由于HIV感染的MT-4細(xì)胞在一定時(shí)間內(nèi)（5-7天)會(huì)發(fā)生病變，因此向HIV感染的MT-4細(xì)胞懸濁液中加入適當(dāng)濃度的待檢測(cè)化合物溶液，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間（5-7天)的培養(yǎng)后，用MTT 分析法測(cè)定MT-4細(xì)胞活力，得到保護(hù)50%細(xì)胞免于細(xì)胞病變的藥物濃度(EC 5Q)即可得出目 標(biāo)化合物的抗HIV的活性。同時(shí)得到目標(biāo)化合物使50 %未感染HIV的細(xì)胞發(fā)生病變的濃度 (CC50)，計(jì)算出選擇系數(shù)(selectivity index，SI = CC5〇/EC5〇) 〇
[0071] MIT分析法原理:MIT即溴化-3-( 4，5-二甲基-2-噻唑基)-2，5-二苯基四唑氮，可與 活的細(xì)胞內(nèi)琥珀酸脫氫酶相結(jié)合，而不與死亡細(xì)胞發(fā)生反應(yīng)。目前MTT法是一種快捷反映細(xì) 胞活力的酶分析方法。
[0072]測(cè)試材料和方法
[0073] (1)HIV-1(IIIB)、HIV-2(R0D)毒株、HIV-1 雙突變(K103N/Y181C)耐藥株RES056:由 比利時(shí)Leuven大學(xué)Rega研究院微生物與免疫學(xué)研究所提供。
[0074] (2)MT_4細(xì)胞：由比利時(shí)Leuven大學(xué)Rega研究院微生物與免疫學(xué)研究所提供。
[0075] (3)MTT:購(gòu)自美國(guó) Sigma 公司。
[0076] (4)樣品處理:樣品臨用前溶于DMS0配成適當(dāng)濃度，并用雙蒸水作5倍稀釋，各5個(gè) 稀釋度。
[0077] (5)陽(yáng)性對(duì)照藥：Nevirapine(NVP)、ETV、Efavirenz(EFV)、Delavirdine(DLV) 〇
[0078] (6)測(cè)試方法:樣品稀釋后加入到HIV感染MT-4細(xì)胞懸濁液中，經(jīng)過(guò)一段時(shí)間后用 MTT比色法測(cè)定細(xì)胞活力，于酶標(biāo)儀中，在590nm下記錄吸光度(A)值，計(jì)算出EC5〇、CC5q以及 SI〇
[0079] (7 )MTT染色法:加入樣品培養(yǎng)一段時(shí)間后，再向每孔加入MTT溶液(5mg/mL) 20yL， 繼續(xù)培養(yǎng)若干小時(shí)，棄染色液，并向每孔加入150yLDMS0，充分混合，于酶標(biāo)儀中，在590nm下 記錄吸光度。
[0080] 具體操作如下：將化合物用DMS0或水溶解后用磷酸鹽緩沖液稀釋，將3 X 105MT-4 細(xì)胞與1 〇〇yL不同濃度的化合物溶液在37 °C共同預(yù)孵育lh。然后向該混合物中加入1 OOyL適 當(dāng)濃度的病毒稀釋液，將細(xì)胞于37°C孵育lh。洗滌三次后，將細(xì)胞再次分別懸浮于含有或不 含化合物的培養(yǎng)基質(zhì)中。接著將細(xì)胞在5%C0 2環(huán)境中，于37°C下再孵育7天，并于感染后的 第三天用含有或不含化合物的培養(yǎng)基質(zhì)補(bǔ)充原培養(yǎng)液。每種培養(yǎng)條件都重復(fù)操作兩次。對(duì) 病毒的細(xì)胞病變作用每天都用反向光學(xué)顯微鏡監(jiān)控。一般來(lái)講，本實(shí)驗(yàn)中所用的病毒稀釋 液常常會(huì)在病毒感染后第五天發(fā)生細(xì)胞病變。藥物抑制濃度以藥物對(duì)病毒致細(xì)胞病變作用 產(chǎn)生50%抑制作用而同時(shí)對(duì)細(xì)胞無(wú)直接毒性的濃度(EC 5Q)表示。值得強(qiáng)調(diào)的是，當(dāng)化合物水 溶性較差，需要用DMS0才能溶解時(shí)，DMS0體積比濃度相對(duì)于水來(lái)講，一般會(huì)低于10 % (DMS0 在MT-4細(xì)胞培養(yǎng)介質(zhì)中最終濃度小于2 % )。因?yàn)镈MS0能影響測(cè)試化合物抗病毒活性，對(duì)含 有相同濃度DMS0溶液的抗病毒活性對(duì)比空白實(shí)驗(yàn)也應(yīng)該平行操作進(jìn)行。另外，DMS0最終濃 度（1/1000)遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于影響HIV-1在MT-4細(xì)胞中復(fù)制所需濃度。
[0081 ]目標(biāo)化合物的體外抗HIV-l(IIIB)及HIV-1臨床常見(jiàn)雙、單突變耐藥株活性篩選數(shù) 據(jù)由比利時(shí)Leuven大學(xué)Rega研究院微生物與免疫學(xué)研究所提供，所有的活性數(shù)據(jù)都經(jīng)過(guò)至 少兩次獨(dú)立、平行的實(shí)驗(yàn)測(cè)得，結(jié)果見(jiàn)表1，2，3。
[0082] 表1化合物抗野生型HIV-l(IIIB)及雙突變株(F227L/V106A，RES056)的細(xì)胞活性 和毒性
[0084] a:半數(shù)有效濃度;b:野生型HIV-1毒株;°:雙突變HIV-1毒株; d:半數(shù)致死濃度。
[0085] 表2化合物抗多種單突變HIV-1病毒株(L100I，K103N，Y181C，Y188L，E138K)活性
[0086]
[0088] a:同表l;e:化合物對(duì)野生型和突變型HIV-1抑制活性的降低倍數(shù);^單突變型HIV-1毒株。
[0089]表 3 化合物抗野生型 HIV-l(IIIB)及多種單（L100I，K103N，Y181C，Y188L，E138K)或 雙(F227L/V106A，RES056)突變株的選擇指數(shù)(SI)
[0091] 。心:同表l;g:治療指數(shù)。
[0092] 實(shí)施例10:抗逆轉(zhuǎn)錄酶活性測(cè)試實(shí)驗(yàn)
[0093] 本實(shí)驗(yàn)采用色度法逆轉(zhuǎn)錄酶活性測(cè)定實(shí)驗(yàn)，所使用試劑盒Re verse Transcriptase Assay,colorimetric Version 13.0購(gòu)自羅氏公司，陽(yáng)性對(duì)照藥物選用 卩，￡!7。（參見(jiàn)@11〇伽&11，厶.0.&8&的？〇證，8.&1^￥7，了.厶.（1985)￥化〇1(^7 147,326-335.@ Ukkonen,P.et al.(1988)Eur.J.Cl in.Microbiol.&Infect.Dis.7,518-523.)
[0094]測(cè)試原理
[0095]色度法逆轉(zhuǎn)錄酶活性測(cè)定使用模板/引物聚合物poly (A) Xoligo(dT)作為起始原 料，并用地高辛和生物素標(biāo)記的核苷酸代替用放射性同位素[3H]_或[32P]_標(biāo)記的核苷酸， 這些是此方法的優(yōu)勢(shì)之處。所合成出的DNA是測(cè)定逆轉(zhuǎn)錄酶活性的重要參數(shù)，檢測(cè)和定量 DNA使用了以下三明治式的ELISA測(cè)定方法:生物素標(biāo)記的DNA能夠與包被了抗生物素鏈霉 菌素的微版模塊(MP)的表面進(jìn)行結(jié)合。在接下來(lái)的一步中，聚合了過(guò)氧化物酶的地高辛抗 體需要結(jié)合到地高辛標(biāo)記的DNA上。最終，加入過(guò)氧化物酶的底物2，2-聯(lián)氮-二(3-乙基-苯 并噻唑-6-磺酸)二銨鹽(ABTS )，使它們?cè)诿傅拇呋饔孟路纸?，產(chǎn)生帶有明顯顏色的產(chǎn)物。 通過(guò)酶標(biāo)儀測(cè)定載有樣品的微板吸光度，此吸光度值與逆轉(zhuǎn)錄酶的活性呈現(xiàn)直接的關(guān)聯(lián)， 通過(guò)公式計(jì)算可得到化合物對(duì)逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制濃度。
[0096]測(cè)試方法
[0097] (1)首先配置各種工作溶液，并將樣品用適量DMS0溶解，并用裂解緩沖液稀釋成5 個(gè)濃度梯度。在各個(gè)不同的反應(yīng)管中，將4_6ng重組HIV-1-RT用裂解緩沖液(20yL/well)稀 釋。同時(shí)，準(zhǔn)備只有裂解緩沖液而沒(méi)有RT的陰性對(duì)照組。然后每個(gè)反應(yīng)罐加入20yl含有不同 濃度所測(cè)試樣品的緩沖溶液以及20yL反應(yīng)物混合液，在37攝氏度下孵育一個(gè)小時(shí)。
[0098] (2)準(zhǔn)備足夠的微版模塊，按照方向牢固地安裝在框架內(nèi)。將孵育好的樣品(60此） 轉(zhuǎn)移到微板的孔中，用薄膜覆蓋好后第二次37攝氏度孵育一小時(shí)。
[0099] 將溶液移除，每孔用洗液仔細(xì)地沖洗5遍，每遍用250此，保留30秒。每孔加入200yL 抗地高辛-過(guò)氧化物酶聚合物，將微板用薄膜覆蓋好后第三次在37攝氏度下孵育一小時(shí)。
[0100] (3)將溶液移除，每孔用洗液仔細(xì)地沖洗5遍，每遍用250yL，保留30秒。每孔加入 200yLABTS溶液，在15-25攝氏度下孵育，直到綠顏色出現(xiàn)并足夠通過(guò)光度檢測(cè)（一般為10-30分鐘）。
[0101] (4)用酶標(biāo)儀測(cè)定載有樣品在波長(zhǎng)405nm處的吸光度值，通過(guò)以下公式計(jì)算可得化 合物對(duì)逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制濃度。
[0102] 抑制率％ =(陽(yáng)性對(duì)照熒光強(qiáng)度-樣品熒光強(qiáng)度)/(陽(yáng)性對(duì)照熒光強(qiáng)度-背景熒光 強(qiáng)度）X 100%進(jìn)行線性回歸，將抑制率帶入線性方程，求得的濃度C既是IC5Q，單位是(yg/ mL)，再根據(jù)化合物分子量轉(zhuǎn)化為yM，此實(shí)驗(yàn)選取了細(xì)胞活性突出的一個(gè)代表性化合物，以 及陽(yáng)性對(duì)照藥奈韋拉平(NVP)和依曲韋林(ETV)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表4。
[0103] 表4代表化合物對(duì)HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶抑制活性
[0105]本發(fā)明對(duì)合成的N-取代哌啶胺-4-嘧啶類衍生物進(jìn)行了體外抗HIV病毒活性試驗(yàn)。 結(jié)果表明幾乎所有化合物均具有了突出的抗野生型HIV-1活性，且大部分化合物對(duì)多種 HIV-1突變株(L100I、K103N、Y181C、Y188L、E138K)保持了納摩爾的抑制活性，顯著優(yōu)于上市 藥物NVP和DLV，并與EFV處于同一水平，特別是針對(duì)個(gè)別嚴(yán)重的單突變病毒如K103N和Y181C 本發(fā)明提供的N-取代哌啶胺-4-嘧啶類衍生物較以上上市藥物具有顯著進(jìn)步性，如化合物 1-1、1-4、1-6、對(duì)Y181C突變株的抑制活性較野生株下降在2-3倍之間，好于第二代NNRTI ETV，其下降倍數(shù)為5.3。再如對(duì)于突變病毒株￡1381(抑制作用，化合物1-4、1-6、1-7也具有顯 著的優(yōu)勢(shì)，特別是1-4和1-6的抑制活性較野生株僅分別下降了 1.7和1.8倍，相較之下ETV抑 制活性則下降了 4.4倍。而對(duì)于臨床上最嚴(yán)重的雙突變病毒株?227八1064和1(103~八181(：， N-取代哌啶胺-4-嘧啶類衍生物也具有明顯的抑制作用，活性在亞微摩爾到納摩爾之間，普 遍優(yōu)于上市藥物NVP、DLV和EFV。此外，本發(fā)明提供的N-取代哌啶胺-4-嘧啶類衍生物對(duì)細(xì)胞 的毒性較上市藥物大大降低，特別是相對(duì)ETV，所涉及化合物的CC 5Q值提高了5.2-53.3倍。且 化合物1-1、1-3、1-6的選擇指數(shù)不論是對(duì)野生型還是多種單或雙突變型病毒株都遠(yuǎn)好于所 有陽(yáng)性對(duì)照藥物，具有顯著的進(jìn)步性。
[0106]在對(duì)代表性化合物進(jìn)行的體外抑制HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶活性試驗(yàn)中，1-1的逆轉(zhuǎn)錄酶抑 制活性好于對(duì)照藥NVP和ETV。鑒于以上顯著的進(jìn)步性和突出的技術(shù)效果，本發(fā)明提供的N-取代哌啶胺-4-嘧啶類衍生物具有較大的開(kāi)發(fā)價(jià)值，在此基礎(chǔ)上進(jìn)行新的結(jié)構(gòu)修飾及深入 研究有助于開(kāi)發(fā)出新的抗HIV藥物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. N-取代贓晚胺-4-喀晚類衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽、醋或前藥，其特征在于，具 有如下通式I所示的結(jié)構(gòu)：其中， R為CH3、CN、面素或E-氛基丙烯基； X為-NH-、-〇-或-S-; η等于0或1; Ar為苯基或化晚基;所述的苯基可被鄰間對(duì)單取代或多取代，取代基選自面素、N02、CN、 畑2、NHC 出、OH、COOH、CH2OH、CON 出、COOCH3、COOC 出邸3、0C 出、OCH2CH3、S〇2畑2、SO2CH3、C = CCH2C 出 0H或 C=C-CH=CH-C 出-OH。2. 如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于為下列結(jié)構(gòu)的化合物之一：3.如權(quán)利要求1所述的N-取代贓晚胺-4-喀晚類衍生物的制備方法，其特征在于，包括 如下步驟：W5-硝基-2,4-二氯喀晚（1)為起始原料，與1-叔下氧幾基(Boc)-4-胺基贓晚在 Ξ乙胺的堿性條件下縮合得到中間體化合物2;與不同取代的苯酪，苯硫酪或苯胺經(jīng)過(guò)親核 取代反應(yīng)得中間體化合物3,用Ξ氣乙酸脫去Boc保護(hù)基得到中間體化合物4,再與取代的苯 基或芐基反應(yīng)得到中間體化合物5,將化合物5的硝基還原成氨基或與含烘取代基相連后再 還原得到終產(chǎn)物I; 合成路線如下：試劑和條件：（i)l-Boc-4-氨基贓晚，Ξ乙胺，四氨巧喃，0°C ; (ii)2，4，6-Ξ甲基苯酪或 4-徑基-3,5-二甲基苯甲臘，碳酸鐘，N，N-二甲基甲酯胺，60°C;(iii)S氣乙酸，二氯甲燒； (iV)取代的面節(jié)；（V)鈕碳，氨氣，乙醇；（Vi)雙Ξ苯基憐二氯化鈕，艦化亞銅，Ξ乙胺，2-戊 締-4-烘-1-醇，二氯化錫二水合物； 其中，R為CH3或CN;Ar為苯基或化晚基；所述的苯基對(duì)位被單取代，取代基為CON出、 C00CH3、SO2CH3、C 三 C-CH=CH-CH2-OH。4. 如權(quán)利要求2所述的N-取代贓晚胺-4-喀晚類衍生物的制備方法，其特征在于，包括 如下步驟： W5-硝基-2,4-二氯喀晚（Γ)為起始原料，與1-叔下氧幾基(Boc)-4-胺基贓晚在Ξ乙 胺的堿性條件下縮合得到中間體化合物2'；與不同Ξ甲基苯酪或3,5-二甲基-4-徑基苯臘 經(jīng)過(guò)親核取代反應(yīng)得中間體化合物3'，用Ξ氣乙酸脫去Boc保護(hù)基得到中間體化合物4'，再 與取代的苯基或芐基反應(yīng)得到中間體化合物5'，將化合物5 '的硝基還原成氨基或與含烘取 代基相連后再還原得到終產(chǎn)物I; 合成路線如下：試劑和條件：（i)l-Boc-4-氨基贓晚，Ξ乙胺，四氨巧喃，0°C ; (ii)2，4，6-Ξ甲基苯酪或 4-徑基-3,5-二甲基苯甲臘，碳酸鐘，N，N-二甲基甲酯胺，60°C;(iii)S氣乙酸，二氯甲燒； (iV)取代的面節(jié)；（V)鈕碳，氨氣，乙醇；（Vi)雙Ξ苯基憐二氯化鈕，艦化亞銅，Ξ乙胺，2-戊 締-4-烘-1-醇，二氯化錫二水合物； R為C出或CN; Ar為苯基或化晚基；苯基對(duì)位被單取代，取代基為CON出、C00C曲、S〇2C出、C 三 C-CH=CH-CH2-OH。5. -種抗HIV藥物組合物，其特征在于，包含權(quán)利要求1或2所述化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽W及一種或多種藥學(xué)上可接受載體或賦形劑。6. 如權(quán)利要求1或2所述化合物在制備抗HIV的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】C07D401/14GK105968096SQ201610305178
【公開(kāi)日】2016年9月28日
【申請(qǐng)日】2016年5月10日
【發(fā)明人】劉新泳, 李瀟, 展鵬
【申請(qǐng)人】山東大學(xué)