本發(fā)明屬于藥物化學(xué)的合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種具有藥物活性的哌啶磺酰胺-鈣配合物的制備方法。

背景技術(shù)：

含氮雜環(huán)化合物因其具有良好的生物活性而在醫(yī)藥和農(nóng)藥等人類健康和農(nóng)業(yè)生產(chǎn)中發(fā)揮著重要的作用。近年來，這類物質(zhì)在醫(yī)藥和農(nóng)藥發(fā)展中的作用日益明顯，大多數(shù)雜環(huán)類的新農(nóng)藥對溫血動物毒性很小，對鳥類、魚類的毒性也很低，這為新型農(nóng)藥醫(yī)藥的研發(fā)提供了極其廣闊的應(yīng)用前景。哌啶衍生物是重要的農(nóng)藥和醫(yī)藥中間體，比如在農(nóng)藥行業(yè)中可以合成一種名為哌草丹的稻田除草劑，它是一種選擇性的非激素型硫代氨基甲酸類除草劑，具有很大的發(fā)展空間；在醫(yī)藥行業(yè)可以用于合成鹽酸乙酰羅沙替丁(是一種消化系統(tǒng)藥物)，雙密達莫心(是一種血管疾病藥物)等?；酋０奉惢衔镆簿哂袕V泛的生物活性，因為磺?；哂休^強的吸電子效應(yīng)使得磺酰胺酸性較強，爭強了其氫鍵供體的性質(zhì)，并且磺?；梢蕴峁┛膳湮坏墓聦﹄娮樱哂袣滏I受體的性質(zhì)，有利于提高不對稱反應(yīng)中的對映選擇性，能夠與特定的靶點蛋白進行作用，表現(xiàn)出良好的生物活性；然而，針對同時具有這兩種基團的化合物的研究并不是很多，因此，探索同時具有這兩種基團的新型化合物對于合成新的農(nóng)藥及醫(yī)藥等先導(dǎo)化合物具有重要的現(xiàn)實意義。本課題組設(shè)計并合成了一系列新型藥物活性的哌啶磺酰胺-鈣配合物，并對其進行了相關(guān)活性測試。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供了一種合成方法簡單，分子結(jié)構(gòu)新穎的具有藥物活性的哌啶磺酰胺-鈣配合物制備方法。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案，一種新型的具有藥物活性的哌啶磺酰胺-鈣配合物制備方法，其特征在于具體步驟為：

a、n-boc-4-哌啶酮與碳酸二甲酯在叔丁醇鉀的作用下反應(yīng)得到n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

b、n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮在乙酸銨作用下，酮羰基氧化還原成氨基，得到化合物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶

c、n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶與氯甲酰乙酸乙酯在tea作用下發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶

d、n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶在叔丁醇鉀的作用下發(fā)生分子內(nèi)成環(huán)得到化合物然后在酸性條件下該化合物進行分子內(nèi)氫轉(zhuǎn)移和羰基還原得到化合物

e、在弱酸條件下，加熱選擇性的脫去酯基，得到化合物

f、在催化劑和氧化劑作用下，亞氨基醇被氧化后經(jīng)雙鍵重排成酰胺得到化合物

g、在三氯氧磷作用下使羥基變?yōu)槁鹊玫交衔?imgfile="bda0001312454930000028.gif"wi="394"he="255"img-content="drawing"img-format="gif"orientation="portrait"inline="no"/>

h、在碳酸銫作用下與碘甲烷反應(yīng)得到化合物

i、在磷酸鉀作用下與鄰氟苯硼酸反應(yīng)生成

j、脫去boc基團得到化合物

k、與對氨基苯磺酸在堿性條件，同時發(fā)生磺?；兔摷谆磻?yīng)得到

l、化合物與氯化鈣進行配位反應(yīng)得到、

進一步限定，步驟a的具體過程為：在反應(yīng)瓶中，把1eq的n-boc-4-哌啶酮加入到10v體積的甲苯中，再加入2eq的碳酸二甲酯和2eq的叔丁醇鉀，加熱至70℃反應(yīng)1h，冷卻至室溫，加水淬滅，用1mol/l的hcl調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph為7，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥后，旋干得到黃色油狀物n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮

進一步限定，步驟b的具體過程為：將1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮加入到10倍體積的甲醇中，再加入3eq的乙酸銨，反應(yīng)過夜，旋干甲醇，加入3倍體積的水，二氯甲烷萃取反應(yīng)液后用無水硫酸鈉干燥，旋干后得到紅的油狀液體n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶

進一步限定，步驟c的具體過程為：將1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶加入到8倍體積的dcm中，再加入1.05eq的tea，冷卻至10℃，滴加1.05eq的4-氯甲酰乙酸乙酯，室溫反應(yīng)過夜，再加入8倍體積的dcm稀釋反應(yīng)液，水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，旋干既得紅色油狀產(chǎn)物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶

進一步限定，步驟d的具體過程為：把1eq的n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶加入到10倍體積的thf中，再分批加入2.0eq的t-buok，反應(yīng)溫度控制在小于25℃，反應(yīng)1h后加入冰水淬滅，用2mol/l的hcl調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph為3，過濾，真空干燥得到類白色固體產(chǎn)品

進一步限定，步驟e的具體過程為：在甲醇中，加入20eq吡啶氫溴酸鹽，再分批加入1.0eq的加熱至100℃，反應(yīng)過夜，旋干反應(yīng)溶劑，再用乙醚洗滌，真空干燥得到類白色固體

進一步限定，步驟f的具體過程為：在無水四氫呋喃中，加入1eq的再加入0.1eq的[rh(cod)cl]2和0.5eq的兒萘酚硼烷，氮氣保護反應(yīng)體系，升溫至回流，反應(yīng)一段時間后，過濾反應(yīng)液，蒸除溶劑四氫呋喃，加入一定量的甲醇后再加入一定量的雙氧水，室溫攪拌一段時間后，蒸除反應(yīng)溶劑，用稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液的ph為4～5，用氯仿萃取反應(yīng)液，蒸除溶劑后得到

進一步限定，步驟g的具體過程為：向5eqpocl3中分批加入1.0eq的加熱至100℃，反應(yīng)過夜，旋干pocl3得到紅色油狀產(chǎn)物

進一步限定，步驟h的具體過程為：把1.0eq的加入到10倍體積的dmf中，再加入1.5eq的cs2co3，1.3eq的碘化鉀，室溫反應(yīng)過夜，加入冰水淬滅反應(yīng)液，乙酸乙酯萃取反應(yīng)液，氯化鈉溶液洗滌，干燥，旋干，再用乙醚打漿，過濾，真空干燥得到白色固體

進一步限定，步驟i的具體過程為：將1.0eq的加入到20倍體積的thf中，再加入3eq的1mol/l的磷酸鉀和1.2eq的鄰氟苯硼酸，加熱至100℃，反應(yīng)過夜，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干后柱層析分離得到

進一步限定，步驟j的具體過程為：1.0eq的加入到10倍體積的甲醇和10體積的12mol/l的hcl/1,4-二氧六環(huán)中，室溫反應(yīng)過夜，旋干，乙醚洗滌，得到

進一步限定，步驟k的具體過程為：在反應(yīng)瓶中，把加入到dmf中，再加入三乙胺和對氨基苯磺酸，加熱到70℃，反應(yīng)一段時間得到化合物

進一步優(yōu)選，步驟l的具體過程為：向安裝有攪拌裝置的超聲波反應(yīng)容器中通入氮氣，然后加入溶有的二氯甲烷溶液，加入氨水后，于25℃向超聲波反應(yīng)容器中滴加溶有氯化鈣的甲醇溶液，滴加過程中開啟攪拌裝置和超聲波發(fā)生裝置，超聲波發(fā)生裝置的設(shè)定頻率為80khz，滴加完后溶液為澄清狀態(tài)，停止攪拌，保持超聲波發(fā)生裝置繼續(xù)工作，降溫至0℃靜置反應(yīng)液，打開超聲波反應(yīng)容器上的排氣孔，保持通入的氮氣從排氣孔排出，使氮氣伴隨反應(yīng)溶劑排出超聲波反應(yīng)容器，有無色晶體析出，5h后析晶完全，抽濾反應(yīng)液，濾餅用甲醇洗滌多次以洗去多余的氯化亞錫，濾餅在室溫下晾干后得到

本發(fā)明所述的具有藥物活性的哌啶磺酰胺-鈣配合物的合成路線為：

本發(fā)明通過對哌啶酮分子進行了改造，合成了一種具有藥物活性的哌啶磺酰胺-鈣配合物并進行了活性測試，發(fā)現(xiàn)該配合物對抗血小板聚集具有良好效果。

具體實施方式

以下通過實施例對本發(fā)明的上述內(nèi)容做進一步詳細說明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

實施例1

在反應(yīng)瓶中，把n-boc-4-哌啶酮20g(0.1mol)加入到甲苯200ml中，再加入碳酸二甲酯18g(0.2mol)和叔丁醇鉀22g(0.2mol)，加熱至70℃反應(yīng)1h，冷卻至室溫，加水100ml淬滅，用1mol/l的hcl調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph為7，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥后，旋干得到黃色油狀物n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮25g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:4.07(d,j＝4.0hz,3h),3.81(s,1h),3.71-3.70(m,2h),3.26-3.23(m,2h),2.26(d,j＝12.0hz,2h),1.410(s,9h)。

實施例2

在反應(yīng)瓶中，將n-boc-3-甲酸甲酯-4-哌啶酮25g(0.1mol)加入到甲醇300ml中，再加入乙酸銨22g(0.3mol)，反應(yīng)過夜，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，旋干甲醇，加入水900ml，用二氯甲烷300ml萃取反應(yīng)液三次，合并有機相后用無水硫酸鈉干燥，旋干后得到紅的油狀液體n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶25g；¹hnmr(400mhz,cd3cl)δ:8.56(s,2h),3.93(s,2h),3.77(s,3h),3.57-3.55(m,2h),2.16-2.13(m,2h),1.37(s,9h).ms-esi(m/z):257.3[m+h⁺]。

實施例3

在反應(yīng)瓶中，將n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基-3-烯-哌啶26g(0.1mol)加入到二氯甲烷200ml中，再加入tea11g(0.11mol)，冷卻至10℃，緩慢滴加4-氯甲酰乙酸乙酯16g(0.105mol)，室溫反應(yīng)過夜，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，再加入二氯甲烷200ml稀釋反應(yīng)液，水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，旋干既得紅色油狀產(chǎn)物n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶25g；¹hnmr(400mhz,cd3cl)δ:4.71(s,2h),3.93(s,2h),3.79(s,3h),3.57-3.55(m,2h),3.53(s,2h),2.16-2.13(m,2h),1.37(s,9h),1.29(s,3h).ms-esi(m/z):371.4[m+h⁺]。

實施例4

在反應(yīng)瓶中，把n-boc-3-甲酸甲酯-4-氨基甲酰乙酸乙酯-3-烯-哌啶37g(0.1mol)加入到thf400ml中，再分批加入t-buok23g(0.2mol)，反應(yīng)溫度控制在小于25℃，反應(yīng)1h后加入冰水300ml淬滅，用2mol/l的hcl調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph為3，過濾，真空干燥得到類白色固體產(chǎn)品32g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.51(s,1h),5.35(s,1h),4.71(s,2h),4.33(d,j＝4.0hz,2h),3.66-3.62(m,2h),3.25(d,j＝12.0hz,2h),1.41-1.39(m,9h),1.33-1.32(m,3h)。

實施例5

在反應(yīng)瓶中，把吡啶氫溴酸鹽13g加入甲醇200ml，再分批加入34g(0.1mol)，加熱至回流，反應(yīng)過夜，旋干反應(yīng)溶劑，再用乙醚洗滌，真空干燥得到類白色固體17g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:11.55(s,1h),6.01(s,1h),5.37(s,1h),4.29(s,2h),3.54(s,2h),3.27-3.25(m,2h),1.39(s,9h)。

實施例6

在反應(yīng)瓶中，先加入無水四氫呋喃200ml，再加入27g(0.1mol)，再加入[rh(cod)cl]25g(0.01mol)和兒萘酚硼烷6g(0.05mol)，氮氣保護反應(yīng)體系，升溫至回流，反應(yīng)一段時間后，過濾反應(yīng)液，蒸除溶劑四氫呋喃，加入一定量的甲醇后再加入一定量的雙氧水，室溫攪拌一段時間后，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，蒸除反應(yīng)溶劑，用稀鹽酸調(diào)節(jié)反應(yīng)液ph為4～5，用氯仿200ml萃取反應(yīng)液三次，合并有機相后蒸除溶劑后得到

實施例6

在密閉的反應(yīng)瓶中，向三氯氧磷50g(0.5mol)中分批加入26g(0.1mol)，緩慢加熱至100℃，反應(yīng)過夜，真空旋干三氯氧磷得到紅色油狀產(chǎn)物26g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.07(s,1h),6.61(s,1h),3.93(s,2h),3.54(s,2h),2.07-2.05(m,2h),1.39(s,9h)。

實施例9

在反應(yīng)液中，把26g(0.1mol)加入到dmf300ml中，再加入碳酸銫50g(0.15mol)，碘化鉀20g(0.13mol)，室溫反應(yīng)過夜，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，加入冰水100ml淬滅反應(yīng)液，乙酸乙酯200ml萃取反應(yīng)液三次，飽和氯化鈉溶液200ml洗滌反應(yīng)液，干燥，旋干，再用乙醚打漿，過濾，真空干燥得到白色固體27g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:6.61(s,1h),3.93(s,2h),3.54(s,3h),3.57(d,j＝12.0hz,2h),2.07-2.05(m,2h),1.39(s,9h)。

實施例10

在反應(yīng)液中，將30g(0.1mol)加入到thf500ml中，再加入3eq的1mol/l的磷酸鉀和1.2eq的領(lǐng)氟苯硼酸，加熱至100℃，反應(yīng)過夜，乙酸乙酯萃取，干燥，旋干后柱層析分離得到39g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:7.47-7.41(m,4h),5.71(s,1h),3.96(s,2h),3.57(s,3h),3.51(d,j＝12.0hz,2h),2.11-2.10(m,2h),1.39(s,9h)。

實施例11

在反應(yīng)瓶中，將36g(0.1mol)加入到甲醇400ml和12mol/l的hcl/1,4-二氧六環(huán)400ml中，室溫反應(yīng)過夜，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，旋干，乙醚洗滌濃縮物，得到22g

實施例12

在反應(yīng)瓶中，把26g(0.1mol)加入到dmf中，再加入三乙胺20g(0.2mol)和對氨基苯磺酸21g(0.1mol)，加熱到70℃，反應(yīng)3h后經(jīng)tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，把反應(yīng)液倒入水中，用氯仿200ml萃取反應(yīng)液三次，合并有機相后旋干得到化合物31g；¹hnmr(400mhz,dmso-d6)δ:8.03(s,1h),7.79-7.75(m,2h),7.64-7.62(m,2h),7.41(s,2h),7.19-7.15(m,2h),6.29(s,2h),5.36(s,1h),3.95(s,2h),3.61(d,j＝8.0hz,2h),2.02-2.01(m,2h)。

實施例9

向安裝有攪拌裝置的超聲波反應(yīng)容器中通入氮氣，然后加入溶有化合物51g的二氯甲烷溶液500ml，加入氨水100ml后，于25℃向超聲波反應(yīng)容器中緩慢滴加溶有氯化鈣50g的甲醇溶液500ml，滴加過程中開啟攪拌裝置和超聲波發(fā)生裝置，超聲波發(fā)生裝置的設(shè)定頻率為80khz，滴加完后溶液為澄清狀態(tài)，停止攪拌，保持超聲波發(fā)生裝置繼續(xù)工作，緩慢降溫至0℃靜置反應(yīng)液，打開超聲波反應(yīng)容器上的排氣孔，保持通入的氮氣從排氣孔排出，使氮氣伴隨一定量的反應(yīng)溶劑排出超聲波反應(yīng)容器，逐漸有無色晶體析出，5h后析晶完全，抽濾反應(yīng)液，濾餅用甲醇洗滌多次以洗去多余的亞錫鹽，濾餅在室溫下晾干后得到48g。

實施例10

抗血小板聚集活性測試

選用健康雄性兔子，隨機分組。設(shè)正常及噻氯匹定對照組，灌胃給藥，劑量30mg/kg^-1。正常對照組給予等量質(zhì)量濃度為0.5％的cmc-na。給藥后2h，腹腔注射40mg/kg^-1戊巴比妥鈉(1ml/kg^-1)麻醉，采集兔子心臟部位血液，用質(zhì)量濃度為3.8％的枸櫞酸鈉抗凝，分別制備富血小板血漿(prp)和貧血小板血漿(ppp)，將二磷酸腺苷(終濃度：1.5μmol/l^-1)加入以誘導(dǎo)血小板聚集，在37℃下檢測相對透光率5分鐘，觀測期間的最大影響被用于計算誘導(dǎo)的血小板最大聚集率和抑制率。抑制率(％)＝(對照組的聚集最大值-測試組的聚集最大值)/對照組的聚集最大值*100％。

由上表可見，我們合成的化合物抗血小板聚集效果與噻氯匹定相當(dāng)。

以上實施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點，本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實施例的限制，上述實施例和說明書中描述的只是說明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會有各種變化和改進，這些變化和改進均落入本發(fā)明保護的范圍內(nèi)。