本發(fā)明涉及抗癌藥物的合成，具體涉及制備niraparib的合成方法。
背景技術(shù)：
：：niraparib化學(xué)名稱為2-[4-((3s)-3-哌啶基)苯基]-2h-吲唑-7-甲酰胺，是一種口服的聚adp核糖聚合酶(parp)抑制劑，能抑制細(xì)胞對(duì)dna損傷的修復(fù)。對(duì)于帶有brca基因突變的癌細(xì)胞來說，倘若parp活性進(jìn)一步受到抑制，這些細(xì)胞分裂時(shí)就會(huì)產(chǎn)生大量dna損傷，導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。而正常細(xì)胞因?yàn)檫€有brca存在，沒有parp仍然能修復(fù)dna，只是效果差一些，但能夠存活。這就是parp抑制劑作為靶向藥物，選擇性殺死brca突變癌細(xì)胞的原因。niraparib適用于brca1/2基因突變的癌癥，如卵巢癌和乳腺癌等，由美國(guó)生物技術(shù)公司tesaro研發(fā)?，F(xiàn)已完成一項(xiàng)名為nova的iii期臨床試驗(yàn)，niraparib展現(xiàn)了極為良好的療效。在生殖細(xì)胞帶有brca突變的組里，經(jīng)過niraparib治療的患者無進(jìn)展生存期的中位數(shù)長(zhǎng)達(dá)21個(gè)月，比對(duì)照組的5.5個(gè)月得到了顯著延長(zhǎng)。目前，現(xiàn)有技術(shù)中對(duì)于niraparib的合成方法有關(guān)的專利文獻(xiàn)包括preparationofpharmaceuticallyacceptablesaltsof(3s)-3-[4-[7-(aminocarbonyl)-2h-indazol-2-yl]phenyl]piperidinesasinhibitorsofpoly(adp-ribose)polymerase(parp)，preparationofpiperidinylphenylindazolylcarboxamideforuseaspoly(adp-ribose)polymeraseinhibitors等，公開了一條藥物化學(xué)合成路線并對(duì)niraparib的發(fā)現(xiàn)過程進(jìn)行了詳細(xì)的論述。該合成路線以3-甲基-2-硝基苯甲酸為起始原料，通過與甲醇在酰氯的條件下酯化得到化合物a，a在過氧苯甲酰與nbs的ccl4溶液中加熱回流12小時(shí)，溴化得化合物b。b與乙腈及n-甲基嗎啉-n-氧化物水溶液氧化得到化合物c?；衔颿與叔丁基-3-(4-氨基苯基)哌啶-1-羧酸叔丁酯在乙醇溶液中攪拌回流得到化合物d?；衔飀與疊氮化鈉與dmf混合物反應(yīng)，環(huán)合形成中間體e..化合物e在甲醇溶液中通入nh360℃加熱酰化得中間體f.化合物f在乙酸乙酯與二噁烷溶液中加入鹽酸，脫去boc基團(tuán)得到中間體g，經(jīng)chiralpakas-h正相手性色譜柱拆分得到目標(biāo)化合物s型構(gòu)象異構(gòu)體niraparib。該合成路線較長(zhǎng)，使用chiralpakas-h正相手性色譜柱拆分得niraparib不易實(shí)現(xiàn)大規(guī)模的工業(yè)生產(chǎn)，且反應(yīng)中使用了疊氮化鈉等不穩(wěn)定且難后處理的原料，限制了工業(yè)化安全生產(chǎn)。技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：為了克服上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，本發(fā)明的目的是提高一種制備parp抑制劑niraparib的合成方法,路線新穎，在合成過程中得到多個(gè)全新的中間體，且中間體的性質(zhì)穩(wěn)定，操作簡(jiǎn)便，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的實(shí)現(xiàn)過程如下：一種制備niraparib的合成方法，其特征在于，其合成路線如下所示：其中化合物(i)為niraparib；以下具體描述合成步驟：1)中間體(1)的結(jié)構(gòu)如下：合成步驟包括起始原料與甲醇在濃硫酸的催化作用下加熱，發(fā)生酯化反應(yīng)形成中間體(1)；2)中間體(2)的結(jié)構(gòu)如下：合成步驟包括：中間體(1)在65％硝酸的酸性條件下，由活性二氧化錳(amd)選擇性將苯甲基氧化為醛基；3)中間體(3)的結(jié)構(gòu)如下：合成步驟包括：中間體(2)與化合物以甲醇做溶劑，加入碳酸氫鈉反應(yīng)形成中間體(3)；4)中間體(4)的結(jié)構(gòu)如下：合成步驟包括：中間體(3)與亞磷酸三乙酯在92℃的條件下加熱回流24小時(shí)環(huán)合形成吲唑環(huán)中間體(4)；5)中間體(5)的結(jié)構(gòu)如下合成步驟包括：中間體(4)在甲醇鈉、甲酰胺的作用下，甲酯氨化形成酰胺。6)中間體(6)的結(jié)構(gòu)如下合成步驟包括：中間體(5)在二氯甲烷(dcm)中，與三氟乙酸反應(yīng)脫boc基；7)拆分niraparib消旋中間體6得到化合物(i)niraparib的方法，化合物(i)niraparib結(jié)構(gòu)為：拆分步驟包括：將niraparib消旋中間體6溶于有機(jī)溶劑中回流溶解，加入n-乙?；?l-亮氨酸，降溫析晶，分離固體結(jié)晶，得到niraparib.n-乙?；?l-亮氨酸鹽,將其溶解于水中，加氫氧化鈉溶液堿化，然后再加入乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥即得化合物(i)niraparib。更進(jìn)一步詳細(xì)敘述：1)中間體(1)(3-甲基-2-硝基苯甲酸甲酯的制備)的制備：可以用濃硫酸催化下加熱回流反應(yīng)，或?qū)Ⅳ人嵘甚Ｂ仍倥c醇反應(yīng)，還可以在氯化亞砜的作用下酯化，這里優(yōu)選用濃硫酸催化加熱回流酯化，所述酯化反應(yīng)的溫度為58℃左右；2)在40℃的條件下，將65％的硝酸加入到中間體(1)中，由amd(活性二氧化錳)催化氧化中間體(1)形成中間體(2)，amd氧化性能溫和，可以選擇性的氧化苯甲基為醛基，而對(duì)其他官能團(tuán)不產(chǎn)生影響，實(shí)現(xiàn)了一步將甲基氧化為醛基；3)中間體(2)與含boc基的化合物以甲醇做溶劑，加入nahco3反應(yīng)2小時(shí)，即可形成niraparib中間體(3)，還可以用四乙?；?，或四異丙基鈦酸酯做溶劑，考慮到溶劑成本和脫去的難易程度，優(yōu)選甲醇做溶劑；4)將亞磷酸三乙酯加入到中間體(3)中，92℃下加熱回流24h即可環(huán)合成中間體(4)吲唑環(huán)；5)中間體(4)在甲醇鈉、甲酰胺的作用下氨解后形成niraparib中間體(5)中的酰胺結(jié)構(gòu)；6)中間體(5)脫boc保護(hù)基得到中間體(6)；以dcm(二氯甲烷)作溶劑，物質(zhì)的摩爾比為中間體：dcm：三氟醋酸＝1:5:1，室溫?cái)嚢杓s3小時(shí)反應(yīng)完全，蒸干即得niraparib消旋中間體(6)；7)niraparib消旋中間體(6)經(jīng)化學(xué)拆分得化合物(i)niraparib：將消旋中間體(6)溶于有機(jī)溶劑中回流溶解，加入n-乙?；?l-亮氨酸，降溫析晶，分離固體結(jié)晶，得到niraparib.n-乙?；?l-亮氨酸鹽，將其溶解于水中，加氫氧化鈉溶液堿化，然后再加入乙酸乙酯萃取，洗滌，干燥即得化合物(i)niraparib。所述的消旋中間體(6)拆分步驟所述的有機(jī)溶劑是甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或其混合物，有機(jī)溶劑與中間體(6)的質(zhì)量比為8～18:1。所述的消旋中間體(6)拆分步驟所述的n-乙?；?l-亮氨酸與中間體(6)的質(zhì)量比為0.6～6:1。本發(fā)明的有益效果是：1)本發(fā)明采用的起始原料3-甲基-2硝基苯甲酸為有機(jī)藥物合成領(lǐng)域普遍采用的原料，價(jià)格便宜而且容易得到；2)本發(fā)明合成步驟簡(jiǎn)單，操作條件易控制；3)本發(fā)明在各個(gè)中間環(huán)節(jié)中只采用比如：萃取、干燥、過濾、結(jié)晶和重結(jié)晶等操作方法，后處理簡(jiǎn)單方便，比較容易實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)；4)本發(fā)明路線新穎，在合成過程中所使用的溶劑和催化劑的性質(zhì)穩(wěn)定，易于與產(chǎn)物分離，操作簡(jiǎn)便，效率高，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)。附圖說明圖1為niraparibhplc色譜圖。具體實(shí)施方式以下結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步敘述，但本發(fā)明不局限于以下實(shí)施例。實(shí)施例1niraparib中間體1的合成niraparib中間體1的合成分兩步進(jìn)行，第一步(酯化反應(yīng))：將3-甲基-2-硝基苯甲酸與甲醇按n(3-甲基-2-硝基苯甲酸):n(甲醇)＝1：5的比例，即取182g3-甲基-2-硝基苯甲酸，160.2g的甲醇置于具有回流裝置的三角瓶中，緩慢加熱，待3-甲基-2-硝基苯甲酸完全溶于甲醇后，加入6ml的濃硫酸，升高溫度至58℃進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)物為3-甲基-2-硝基本甲酸甲酯(niraparib中間體1)和水。生成的niraparib中間體1進(jìn)行第二步(精制提取)：酯化反應(yīng)完畢后，待反應(yīng)液的溫度降至室溫后，用碳酸氫鈉調(diào)溶液的ph至中性，在萃取瓶中分離油相層，用0.1kg/l的碳酸氫鈉溶液反復(fù)洗滌至中性，用無水硫酸鈉干燥得niraparib中間體1為160.04g,產(chǎn)率為82.2％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):7.86(1h,d,j＝7.5hz),7.53-7.42(2h,m),3.89(3h,s),2.36(3h,s)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):164.2,150.6,137.1,134.8,132.1,124.6,117.9,51.3,18.7；ms(esi)for(m+h)+:196.1.niraparib中間體2的合成取niraparib中間體1(0.88mol)160g于具有回流和攪拌裝置的三角瓶中，加入230g(2.64mol)amd(活性二氧化錳)，攪拌下加入55ml65％的硝酸(0.6mol)緩慢加熱至40℃，回流5-7h.趁熱過濾，靜置后分離油相層，用0.1kg/l的碳酸氫鈉溶液反復(fù)洗滌至中性，用無水硫酸鈉干燥備用，得niraparib中間體2為130.98g，產(chǎn)率為66.4％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):9.96(1h,s),8.26(1h,d,j＝7.9hz),8.18(1h,d,j＝7.9hz),7.77(1h,t,j＝7.9hz),3.93(3h,s)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):188.3,164.7,150.9,135.0,133.3,131.5,118.6,51.3；ms(esi)for(m+h)+:210.0.niraparib中間體3的合成取niraparib中間體2(0.4mol)89.6g,加入100ml甲醇溶液中，充分混合，然后加入116.5g(0.4mol)叔丁基-3-(4-氨基)苯基哌啶-1-甲酸叔丁酯,半滴醋酸做催化劑，18g(0.2mol)碳酸氫鈉，加熱至40℃回流2h，冷卻至室溫待晶體析出后抽濾，用乙醇洗滌兩次后用無水硫酸鎂干燥得169g(0.34mol)niraparib中間體3，產(chǎn)率為85％。1hnmr(300mhz,dmso-d6)δ(ppm):8.67(1h,s),8.27(1h,d,j＝7.9hz),8.17(1h,d,j＝7.9hz),7.78(1h,t,j＝7.9hz),7.32-7.23(4h,m),3.93(3h,s),3.73-3.45(2h,m),3.33-3.30(2h,m),2.79(1h,m),1.93-1.66(2h,m),1.52-1.41(2h,m),1.48(9,s)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):164.5,160.1,153.5,150.4,149.5,137.8,134.6,129.6,128.6,122.3,118.0,80.0,57.2,51.3,49.1,40.3,30.7,28.2,22.5；ms(esi)for(m+h)+:468.2.niraparib中間體4的合成。取niraparib中間體3(0.2mol)100g于圓底燒瓶中，將0.04(mol)6.65g亞磷酸三乙酯加入niraparib中間體3中，加熱至92℃回流24h，趁熱過濾，冷卻析晶，40℃真空干燥4h,得到86.7gniraparib中間體4，產(chǎn)率為90％。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)(ppm)δ:8.51(1h,s),8.13(1h,d,j＝7.1hz),7.95(1h,d,j＝8.3hz),7.91(2h,d,j＝8.4hz),7.39(2h,d,j＝8.4hz),7.18(1h,t,j＝7.2hz),4.30-4.10(2h,m),4.00(3h,s),2.85-2.70(3h,m),2.11-2.03(1h,m),1.83-1.75(1h,m),1.73-1.53(2h,m),1.48(9h,s).13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):167.3,153.4,145.3,136.8,128.4,126.7,125.1,124.1,120.8,112.0,80.0,57.0,51.3,49.0,40.3,30.5,28.1,22.8；ms(esi)for(m+h)+:436.2.niraparib中間體5的合成。在0℃將17.2g(41mmol)niraparib中間體4溶于100ml無水dmf中，向此溶液中加入13ml(328mmol)甲酰胺、3.3g(62mmol)甲醇鈉，升溫至40℃反應(yīng)3.5h。將反應(yīng)液冷卻至室溫，傾入400ml水中，攪拌1h，抽濾，干燥，得niraparib中間體5粗品17.23g(理論產(chǎn)量為13.78g)，收率為87％。室溫下將niraparib中間體5粗品10.0g加入到80ml二氧六環(huán)-水(體積比8∶1)的混合溶劑中，升溫至101℃，固體全溶后加入0.2g(質(zhì)量分?jǐn)?shù)2％)活性炭，繼續(xù)回流0.5h，趁熱抽濾，濾液冷卻至0℃，靜置2h(析出白色針狀晶體)，抽濾，干燥，析出晶體(niraparib中間體5)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)(ppm)δ:9.04(1h,br.s),8.51(1h,s),8.31(1h,d,j＝6.8hz),7.91(1h,d,j＝8.3hz),7.84(2h,d,j＝8.2hz),7.42(2h,d,j＝8.2hz),7.31-7.22(1h,m),5.95(1h,br,s),4.40-4.05(2h,m),2.90-2.70(3h,m),2.15-2.00(1h,m),1.85-1.75(1h,m),1.75-1.50(2h,moverlappedtoh2osignal),1.48(9h,s)；13cnmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):168.2,153.4,143.6,136.8,128.9,126.5,125.1,124.3,120.8,115.1,80.0,57.0,49.3,40.5,30.7,28.4,22.5；ms(esi)for(m+h)+:421.2niraparib中間體6的合成把18gniraparib中間體5(42mmol)加入到180ml二氯甲烷中，充分混合后，逐次滴加三氟乙酸溶液45ml，攪拌20h,加入70ml氫氧化鈉水溶液，靜置分層，分離有機(jī)相，無水硫酸鈉干燥后得11.2gniraparib中間體6，摩爾收率為83.33％。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)(ppm)δ:9.28(1h,s),8.57(1h,br,s),8.06(2h,d,j＝7.2hz),8.04(2h,d,j＝8.4hz),7.88(2h,br.s),7.49(2h,d,j＝8.4hz),7.27(1h,dd,j＝8.4,7.2hz),3.08-2.94(2h,m),2.77-2.67(1h,m),2.76-2.73(2h,m),1.75-1.47(4h,m).13c-nmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):168.2,143.4,136.7,128.8,126.4,125.1,123.9,120.9,115.2,52.2,48.8,43.5,30.8,25.1,ms(esi)for(m+h)+:321.2.niraparib合成將100gniraparib中間體6加入到1000ml甲醇中，加入330gn-乙酰基-l-亮氨酸加熱至70℃回流反應(yīng)1h，然后將體系降溫至-10～0℃析晶，過濾得到固體；將固體用200ml純水精制，得到niraparib的n-乙?；?l-亮氨酸鹽62.19g，摩爾收率42.3％。將niraparib的n-乙?；?l-亮氨酸鹽4.5g加至22.5ml純水中，然后常溫水浴條件下加入氫氧化鈉溶液1.3g，然后加入乙酸乙酯45.0ml，室溫?cái)嚢柚脸吻?。分液，水相再?5.0ml乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相；依次用水15ml和飽和氯化鈉溶液15ml洗滌，用無水硫酸鈉干燥后過濾，濾液濃縮至干，將固體取出鼓風(fēng)干燥后得niraparib2.81g,該步反應(yīng)收率為91.2％，反應(yīng)總收率為11.68％。經(jīng)hplc測(cè)定niraparib純度為91.81％(色譜圖如下圖1所示)，使用大賽璐公司的ad-3150mm×2.1mm手性柱測(cè)得ee值為99.5％。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)(ppm)δ:9.28(1h,s),8.57(1h,br,s),8.06(2h,d,j＝7.2hz),8.04(2h,d,j＝8.4hz),7.88(2h,br.s),7.49(2h,d,j＝8.4hz),7.27(1h,dd,j＝8.4,7.2hz),3.08-2.94(2h,m),2.77-2.67(1h,m),2.76-2.73(2h,m),1.75-1.47(4h,m).13c-nmr(75mhz,dmso-d6)δ(ppm):168.2,143.4,136.7,128.8,126.4,125.1,123.9,120.9,115.2,52.2,48.8,43.5,30.8,25.1,ms(esi)for(m+h)+:321.2。當(dāng)前第1頁12當(dāng)前第1頁12